(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 血液兒科；2 藥學(xué)科)

X連鎖淋巴組織增生綜合征-2型(XLP-2)即X凋亡抑制因子缺乏癥，是一種罕見的X連鎖原發(fā)性免疫缺陷，主要表現(xiàn)為EBV驅(qū)動的噬血細(xì)胞綜合征(HLH)，以發(fā)熱、脾腫大多見，NK細(xì)胞活性多正常。因病情發(fā)展迅速，若不及時(shí)診治預(yù)后較差。現(xiàn)將我院血液兒科診治的1例XLP-2患兒報(bào)告如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒，男，3歲，因“反復(fù)發(fā)熱20余天”于2018年5月17日入院?；純阂猿趶埜邿崞鸩。榭人?，就診外院，查血常規(guī)示血紅蛋白106 g/L,余項(xiàng)均正常；谷草轉(zhuǎn)氨酶149.14 U/L,三酰甘油2.63 mmol/L,纖維蛋白原1.91 g/L，血清鐵蛋白10 600 μg/L；EBV DNA 1.31×109/L,EBV IgM陽性；腹部超聲檢查示肝脾大，雙肺CT檢查示雙肺高密度斑片影。每次給予患兒美洛西林鈉舒巴坦鈉75 mg/kg，每日2次，連用10 d，每天給予甲強(qiáng)龍1 mg/kg，連用5 d，一次性給予丙種球蛋白0.5 g/kg治療，患兒咳嗽好轉(zhuǎn),因體溫不降轉(zhuǎn)入我院。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊情況。

入院查體示體溫39 ℃，心率138 min-1,呼吸31 min-1,體質(zhì)量15 kg。精神差，輕度貧血貌。全身無皮疹，頸部可觸及直徑2 cm×2 cm大小淋巴結(jié)。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。心臟查體未見異常。腹軟，肝臟肋下4 cm，脾臟肋下2.5 cm，質(zhì)韌，無壓痛。輔助檢查：①血常規(guī)檢查血紅蛋白98 g/L，余項(xiàng)均正常；②三酰甘油3.01 mmol/L，纖維蛋白原1.25 g/L；③骨髓常規(guī)檢查：骨髓增生明顯活躍，未見吞噬細(xì)胞；④外周血NK細(xì)胞在刺激前后的細(xì)胞膜CD107a分子表達(dá)之差為2.43%，T細(xì)胞在刺激前后的細(xì)胞膜CD107a分子表達(dá)之比為1.8；CD3-CD56+NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的比例為3.69%，NK細(xì)胞顆粒酶B陽性率為70.34%，NK細(xì)胞穿孔素陽性率為94.68%；⑤血清鐵蛋白740.89 μg/L；⑥可溶性CD25(sCD25)2 016.28 ng/L；⑦EBV IgM陽性；⑧外周血NK細(xì)胞和T細(xì)胞XIAP表達(dá)率與同型對照組之差分別為58%、54%；⑧細(xì)胞因子：IL-1β 12.3 ng/L，IL-6 20.6 ng/L，IL-18 8.2 ng/L；⑨家族性噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)二代基因測序結(jié)果顯示，患兒XIAP基因c.1141C>T(p.R381X)(圖1A)，患兒父親無變異(圖1B),患兒母親檢測到該處的雜合變異，未檢測到編碼區(qū)的堿基異常改變(圖1C)；⑩胸部CT檢查未見異常，腹部CT檢查示肝脾腫大。

診斷和治療：本例患兒存在XIAP基因突變，發(fā)熱超過5 d，脾腫大，高三酰甘油血癥，低纖維蛋白原血癥,血清鐵蛋白升高，診斷為XLP-2。治療經(jīng)過：按照噬血細(xì)胞綜合征-2004(HLH-2004)方案給予地塞米松治療3 d后患兒體溫降至正常，治療2周評價(jià)療效，EBV DNA陰性，三酰甘油、纖維蛋白原正常，脾臟回縮，肝臟無回縮，行B超引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢病理結(jié)果示肝小葉結(jié)構(gòu)尚清，肝細(xì)胞重度水腫，匯管區(qū)少量炎細(xì)胞浸潤，未見明確噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，EBV編碼的小RNA陰性。治療4周血清鐵蛋白降至正常，肝臟回縮至正常，遂出院。治療8周激素減停。停藥16周后復(fù)查NK細(xì)胞脫顆粒功能異常，NK細(xì)胞顆粒酶B陽性率低，建議進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(HSCT)，家屬拒絕，定期門診隨訪。目前患兒XLP-2未復(fù)發(fā)，查血常規(guī)、EBV-DNA正常。

A、B、C分別為患兒、患兒父親、患兒母親

2 討 論

XLP是最經(jīng)典的EBV驅(qū)動的HLH，包括有XLP-1和XLP-2兩種類型，分別對應(yīng)著SH2D1A及XIAP/BIRC4兩種基因突變[1-2]。XLP-2常表現(xiàn)為EBV驅(qū)動的HLH(76%)、克羅恩病(26%)以及低丙種球蛋白血癥(33%)等合并癥[3]。XLP-2中HLH嚴(yán)重程度較XLP-1低，極少合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及淋巴瘤[4]。一些XLP-2患者還表現(xiàn)為自身免疫性疾病，如關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑和腎炎等[5]。本例患兒此次發(fā)病尚無克羅恩病、低丙種球蛋白血癥等合并癥，需警惕再次復(fù)發(fā)合并上述疾病的可能。

XLP-2是一種罕見的X連鎖原發(fā)性免疫缺陷疾病[6-7]。該突變由RIGAUD等[8]在2006年首次被發(fā)現(xiàn),其發(fā)病率為(1～2)/1 000 000，多數(shù)為男性患者。XIAP/BIRC4基因位于X染色體長臂25區(qū)(Xq25)，與SH2D1A基因相鄰，包含6個(gè)外顯子，編碼表達(dá)XIAP蛋白質(zhì)。到目前為止，在XIAP患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過70種包括插入、缺失等造成的無義或錯(cuò)義基因突變，這些突變沿外顯子分布，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)的部分或完全喪失[9]。本例患兒的XIAP基因有1個(gè)半合子突變，且母親存在該位點(diǎn)的雜合突變，符合XLP-2的遺傳特點(diǎn)。已有文獻(xiàn)報(bào)道，該突變可引起XIAP蛋白UBA結(jié)構(gòu)域改變，使肽鏈合成過早終止，蛋白表達(dá)喪失[10]?；純篘K細(xì)胞和T細(xì)胞XIAP蛋白表達(dá)降低，為XIAP基因缺陷引起的功能性蛋白表達(dá)降低。XIAP蛋白質(zhì)是一種相對分子質(zhì)量為56 000的凋亡抑制分子(IAPs)，由含有三個(gè)桿狀病毒IAP重復(fù)結(jié)構(gòu)域[11]、進(jìn)化上相對保守的UBA結(jié)構(gòu)域和RING結(jié)構(gòu)域組成，與半胱天冬酶-3、-7和-9型結(jié)合，直接抑制其蛋白水解活性從而抑制細(xì)胞凋亡[12]。在正常個(gè)體中，淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等均可見XIAP表達(dá)[13]。XIAP蛋白一方面通過抑制活化T細(xì)胞中的半胱天冬酶，減少CD8+T細(xì)胞的凋亡[14]；另一方面，XIAP參與針對細(xì)菌和真菌感染的模式識別受體(NOD1/2和Dectin-1)的免疫調(diào)節(jié)[15]。當(dāng)NOD1/2和Dectin-1在感染期間被其配體激活時(shí)會引起炎癥反應(yīng)清除病原體[16-17]。XIAP缺乏可導(dǎo)致患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞過度活化[18]，并使Toll樣受體觸發(fā)半胱天冬酶-8型介導(dǎo)的細(xì)胞壞死增加、IL-1β和IL-18分泌增多，繼而表現(xiàn)出HLH的癥狀[19-20]。

基因測序是確診XLP-2的金標(biāo)準(zhǔn)[8,15]，NK細(xì)胞的活性檢測是目前常用的免疫學(xué)參數(shù)。不同于XLP-1，XLP-2患者NK細(xì)胞的活性是正常的[21-22]。XLP-1中的NK細(xì)胞不能殺死EBV感染的B細(xì)胞，這種NK細(xì)胞毒性缺陷涉及兩個(gè)淋巴細(xì)胞活化信號分子相關(guān)受體，即2B4和SLAMF6。這兩種受體可觸發(fā)和激活NK細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞對EBV感染B細(xì)胞的細(xì)胞毒性[23]。已知B細(xì)胞淋巴瘤和EBV感染的B細(xì)胞中2B4的配體CD48表達(dá)會增加。在XLP-1中，2B4和CD48之間的相互作用致EBV感染的靶細(xì)胞裂解受到抑制。這也解釋了XLP-1患者易合并淋巴瘤，而XLP-2患者尚未發(fā)現(xiàn)該易感性原因[5]。不同于已報(bào)道的XLP-2患者，該患者NK細(xì)胞的數(shù)量及活性降低，于疾病轉(zhuǎn)歸后復(fù)查無改善，與XLP-1表型相似。這種相似性提高了XLP-1中缺失的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白(SAP蛋白)和XIAP蛋白之間功能表達(dá)的分子聯(lián)系；或兩者分別涉及不同的獨(dú)立通路，但均可在EBV感染的控制中發(fā)揮作用，導(dǎo)致共同的表型。

XLP-2的治療分為兩個(gè)方面，一方面是誘導(dǎo)緩解以控制炎癥反應(yīng)進(jìn)展，另一方面是病因治療糾正免疫缺陷以防止復(fù)發(fā)[2]。目前廣泛應(yīng)用的誘導(dǎo)治療方案為HLH-2004，HSCT是XLP-2唯一治愈性治療方法[15]。然而，在一項(xiàng)對XLP-1和XLP-2患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有或沒有HSCT的患者存活率均較低[24]。但XLP-2患者HLH易反復(fù)，如不進(jìn)行HSCT，必須持續(xù)密切監(jiān)測患者的疾病進(jìn)展[25]。有文獻(xiàn)已報(bào)道1例XIAP基因突變者單用激素治療療效良好[26]。本例患者單用激素治療敏感，但患兒已發(fā)現(xiàn)XIAP基因突變，符合HSCT指征，但家屬拒絕行HSCT。患兒現(xiàn)隨訪時(shí)間內(nèi)病情尚穩(wěn)定，多次復(fù)查EBV-DNA陰性,需繼續(xù)動態(tài)檢測。

綜上所述，XLP-2因病情發(fā)展迅速，若不及時(shí)診治預(yù)后較差。采用針對性實(shí)驗(yàn)室檢查和基因檢測有助于進(jìn)一步明確XLP-2的臨床和免疫表型，從而指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的實(shí)施。