蘇 君，石慶平，桑 冉，許 健

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠233004）

康艾注射液是由人參、黃芪、苦參素3味中藥組方的復(fù)方中藥注射劑，具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫的功效。該藥適應(yīng)證為原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤及婦科惡性腫瘤，也可用于治療各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥和慢性乙型病毒性肝炎。近年來，我院康艾注射液使用量明顯增長，2018年11月2日起該藥已進(jìn)入醫(yī)院重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄。為促進(jìn)合理用藥、降低藥品費(fèi)用，本研究中對我院康艾注射液使用的合理性進(jìn)行了回顧性評價(jià)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）隨機(jī)等間距抽取我院2018年1月1日至12月31日使用康艾注射液的住院患者病歷306份。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，用Excel軟件錄入患者的一般信息，包括住院號、姓名、性別、年齡、住院時(shí)間、臨床診斷，康艾注射液用法用量、溶劑、療程、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等。用該軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)排序、分類匯總和統(tǒng)計(jì)分析，點(diǎn)評住院患者康艾注射液使用的合理性。以康艾注射液藥品說明書（長白山制藥股份有限公司）、《中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）》及《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)，從適應(yīng)證、用法用量、溶劑、療程、配伍、聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行合理性評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

詳見表1。306例患者中，年齡12～89歲，平均（55.71±12.79）歲；住院天數(shù)1～65 d，平均（8.62±8.25）d。

2.2 適應(yīng)證

306例患者涉及腫瘤類型主要為乳腺癌、婦科惡性腫瘤、肺癌、胃癌，其中93例（30.39%）合并白細(xì)胞低下；其他部位腫瘤包括惡性黑色素瘤、前列腺癌、左腎盂鱗癌各2例，右甲狀腺良性病變1例。詳見表2。

表1 患者一般資料（n=306）

表2 康艾注射液臨床使用適應(yīng)證（合并白細(xì)胞低下）

2.3 臨床應(yīng)用情況

用法用量：306例患者均采用靜脈滴注給藥，且每天給藥1次，其中每次40 mL 34例（11.11%），50 mL 113例（36.93%），60 mL 145例（47.39%）；但還有14例（4.57%）患者未按藥品說明書給藥，單次劑量過低，包括每次20 mL 5例（1.63%）和30 mL 9例（2.94%）。

用藥療程：306例患者中，康艾注射液的用藥療程為1～30 d，平均（5.34±4.83）d。其中不超過7 d 253例（82.68%），8～14 d 36例（11.77%），15～30 d 17例（5.55%）。所有患者用藥療程均符合藥品說明書中“30 d為1個(gè)療程或遵醫(yī)囑”要求。

溶劑選擇及中西藥配伍：由表3可見，選擇了轉(zhuǎn)化糖注射液和轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液的與藥品說明書規(guī)定的溶劑不符，還有17例在葡萄糖注射液里加入胰島素注射液。

表3 康艾注射液的溶劑選擇及配伍情況

聯(lián)合用藥：306例患者中，有44例聯(lián)合其他抗腫瘤輔助中藥，包括9例同時(shí)聯(lián)合2種輔助中藥。詳見表4。

2.4 不良反應(yīng)

調(diào)查中發(fā)現(xiàn)1例不良反應(yīng)，女，50歲，診斷為乳腺惡性腫瘤，給予康艾注射液50 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，用藥第8天滴注約20 mL時(shí)出現(xiàn)前胸部及后背部瘙癢劇烈伴蕁麻疹癥狀，立即更換輸液及輸液器，囑臥床休息，遵醫(yī)囑予地塞米松10 mg靜脈注射，異丙嗪25 mg肌肉注射，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

表4 康艾注射液與其他抗腫瘤輔助中成藥聯(lián)用情況（n=306）

3 討論

3.1 適應(yīng)證

本研究結(jié)果顯示，臨床實(shí)際使用康艾注射液符合藥品說明書規(guī)定的腫瘤有原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤共136例（44.45%）。結(jié)合《化療后白細(xì)胞減少癥中醫(yī)藥防治與評估專家共識2018年》，對于既往有化學(xué)治療（簡稱化療）后白細(xì)胞減少史或開始化療前1周白細(xì)胞計(jì)數(shù)處于正常值的低線時(shí)，應(yīng)在化療前3 d開始應(yīng)用中醫(yī)藥預(yù)防白細(xì)胞減少癥；對于化療后成人外周血白細(xì)胞數(shù)低于4.0×109/L和（或）中性粒細(xì)胞低于2.0×109/L時(shí)，可使用中藥（湯劑或中成藥）或其他干預(yù)措施與化療方案同步實(shí)施，推薦藥物有康艾注射液。故其余170例患者中有56例（18.30%）化療后白細(xì)胞（含中性粒細(xì)胞）減少癥也符合適應(yīng)證。剩下114例（37.25%）患者既不符合藥品說明書相關(guān)癌癥，也無化療后白細(xì)胞（含中性粒細(xì)胞）減少癥，為超適應(yīng)證用藥，與文獻(xiàn)[1]報(bào)道基本一致。

3.2 用法用量、溶劑選擇、中西藥配伍

中藥注射劑采用靜脈給藥方式時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按藥品說明書規(guī)定用法用量使用，不能隨意更改。任何藥品說明書外的用法用量必須要有合理的治療學(xué)邏輯、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和密切的療效監(jiān)測，最好還應(yīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]?？蛋⑸湟核幤氛f明書規(guī)定的用法用量為：緩慢靜脈注射或滴注，每日1～2次，每日40～60mL，臨用前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋。本研究中306例次使用康艾注射液的醫(yī)囑均采用每日1次靜脈滴注方式給藥，用法均符合要求；但存在劑量過低問題，14例（4.57%）患者日劑量小于40 mL。日劑量過低的患者中有1例是12歲的惡性淋巴瘤患者，其他均為成人。國家中醫(yī)藥管理局《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕30號）規(guī)定，兒童使用非兒童專用中成藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)兒童年齡與體質(zhì)量調(diào)整劑量，通常10歲以上兒童同成人量。故該14例患者均為用法用量不適宜中的劑量過低。

溶劑選擇方面，本調(diào)查顯示有3例選擇轉(zhuǎn)化糖及轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液為溶劑，不符合藥品說明書和中藥注射劑相關(guān)要求，以往文獻(xiàn)未見報(bào)道[1，3-4]。轉(zhuǎn)化糖注射液由等量的葡萄糖和果糖混合制成，偏酸性（pH 3.9～4.0），不適合與只有在堿性條件下才能穩(wěn)定存在的藥物配伍，如腦蛋白水解物、注射用炎琥寧、奧美拉唑、氨茶堿等，中藥注射劑成分復(fù)雜，也不建議其作為中藥注射劑溶劑[5]。轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液為含有氯化鈉、氯化鉀、氧化鎂、果糖、葡萄糖等多種成分的高滲型輸液，而這些K+，Na+，Mg2+等多種金屬離子對化學(xué)反應(yīng)有催化作用。靜脈滴注時(shí)，由于輸注速率較慢，易催化溶液中某些成分而使其失效，產(chǎn)生肉眼不易察覺的顏色變化，或發(fā)生鹽析作用，導(dǎo)致部分藥物沉淀析出，影響用藥安全[6]。為避免藥物間的相互作用，不可作為常規(guī)溶劑與其他藥物同時(shí)輸液。

滲透壓問題經(jīng)常被醫(yī)護(hù)人員忽略。據(jù)調(diào)查，市面上大部分轉(zhuǎn)化糖注射液均為高滲溶液，不適合作其他藥品（尤其是復(fù)方中藥注射液）的溶劑[7]?？蛋⑸湟核幤氛f明書標(biāo)示的溶劑為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，均為等滲溶劑，故溶劑選擇高滲型轉(zhuǎn)化糖或轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)制劑均為不合理。此外，合理用藥的原則除了安全、有效，還要經(jīng)濟(jì)[8]。轉(zhuǎn)化糖注射液每瓶250 mL、32.6元，轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液每袋250 mL、44元，而同等規(guī)格的氯化鈉或葡萄糖注射液每瓶僅3.65元，故從經(jīng)濟(jì)性考慮也不應(yīng)選擇轉(zhuǎn)化糖注射液作為溶劑。如果是糖尿病患者，可直接使用藥品說明書推薦的0.9%氯化鈉注射液作為溶劑。

中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，嚴(yán)禁配伍[8]。中藥注射劑有些成分如蛋白質(zhì)等生物大分子具有抗原性或半抗原性，而胰島素注射劑也是大分子蛋白質(zhì)，兩者聯(lián)用后可能產(chǎn)生抗原性物質(zhì)，這些物質(zhì)與機(jī)體作用后可能會(huì)引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者危及生命；且靜脈滴注的容器、輸液管表面對胰島素均有吸附性，易造成胰島素含量損失[9]。且普通胰島素不能與偏酸性和偏堿性藥物配伍，不能與含有巰基或亞硫酸鹽的藥物配伍，與抗感染藥物、抗腫瘤藥物、中藥注射劑等多種藥物存在配伍禁忌[10]。康艾注射液藥品說明書也明確要求單獨(dú)使用，嚴(yán)禁混合配伍。故臨床應(yīng)重視康艾注射液與胰島素的配伍，盡可能與胰島素分開使用。

3.3 聯(lián)合用藥

本研究中，與康艾注射液聯(lián)用排名前3位的藥物分別為地榆升白片、舒肝寧注射液和十一味參芪片。康艾注射液聯(lián)合十一味參芪片，由于2種制劑均存在人參、黃芪成分，屬重復(fù)用藥。2015年版《中國藥典（一部）》規(guī)定十一味參芪片每片含人參以人參皂苷Rg1（C42H72O14）和人參皂苷Re（C48H82O18）的總量計(jì)，不得少于0.12mg[11]，其藥品說明書用法每日3次，每次4片，人參皂苷每日不得少于1.44 mg。康艾注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS-11222（ZD-1222）-2002]規(guī)定，每1 mL含人參以人參皂苷Rg1（C42H72O14）和Re（C48H82O18）的總量計(jì)，不得少于0.1 mg，此藥說明書日劑量40～60 mL，人參皂苷每日劑量不得小于4～6 mg。人參皂苷對神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，對腫瘤也有治療和輔助治療作用，但過量使用也有毒性表現(xiàn)，關(guān)于人參皂苷的毒性研究報(bào)道主要集中在人參皂苷的胚胎毒性和對新生大鼠的心臟毒性方面[12]。動(dòng)物毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，1.0 mg/kg黃芪甲苷（相當(dāng)于0.17 mg/kg人體劑量）對SD大鼠有一定毒性作用[13]，故含有重復(fù)成分的藥品不建議聯(lián)用?！吨谐伤幣R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定，功能相同或基本相同的中成藥原則上不宜疊加使用。大量同類藥品的聯(lián)合使用，不僅增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，還會(huì)造成藥物資源浪費(fèi)，醫(yī)療費(fèi)用提高，醫(yī)院藥占比增加。

3.4 不良反應(yīng)

抽查的306例住院患者中，有1例患者病程中有記錄因使用康艾注射液所致不良反應(yīng)。為更安全地使用康艾注射液，要求加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對患者用藥的觀察，特別是開始用藥的30 min內(nèi)，若發(fā)現(xiàn)患者有不適等異常情況，須立即停藥，及時(shí)救治；對于過敏體質(zhì)或肝腎功能不全的患者，用藥應(yīng)慎重，并隨時(shí)進(jìn)行觀察；并注意輸液速率，老人、兒童每分鐘20～40滴為宜，成人每分鐘40～60滴為宜。

3.5 重視合理用藥

該院康艾注射液的不合理用藥主要為超適應(yīng)證用藥、劑量不足、溶劑選擇不合理、中西藥配伍、聯(lián)合用藥不適宜等。中藥注射劑成分復(fù)雜，臨床應(yīng)用中要嚴(yán)格遵照藥品說明書和中藥注射劑相關(guān)指導(dǎo)原則使用，對于臨床需要超說明書用藥的情況，需要有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，并報(bào)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)備案。同時(shí)，藥師在醫(yī)囑審核環(huán)節(jié)要切實(shí)發(fā)揮監(jiān)督指導(dǎo)作用，對不合理用藥及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員用藥規(guī)范化培訓(xùn)，進(jìn)一步做好抗腫瘤輔助藥物的安全、合理使用。