葉吉明，辜學(xué)忠，儲(chǔ)雨妍，劉 宇，葉吉云

（1）云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部；2）血液科，云南昆明 650032；3）昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院，云南昆明 650040；4）昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南昆明 650500）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病[1]，多見(jiàn)于老年人[2]。一般認(rèn)為是一種隱匿性的白血病或類白血病，在某些病例可以轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病。MDS 的臨床表現(xiàn)變化多樣，因此對(duì)每個(gè)病例的預(yù)后評(píng)價(jià)對(duì)決定治療計(jì)劃非常重要。對(duì)于少數(shù)有適合HLA 配型同胞的年輕患者，通過(guò)同種基因異體骨髓移植可以有治愈可能；對(duì)于老年且不能采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者，采用降低強(qiáng)度的移植準(zhǔn)備治療方案進(jìn)行治療，其結(jié)果尚在觀察之中。為追求更大的臨床獲益，分子靶向治療成為其熱門領(lǐng)域，靶點(diǎn)不同，毒副作用會(huì)減小；協(xié)同、累積作用，劑量更小；對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有毒性，僅對(duì)癌細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。目前已知在MDS 病程中大量基因被高度甲基化而失活，隨著對(duì)MDS 認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)DNA 甲基化是與MDS 發(fā)病關(guān)系最為密切的表觀遺傳學(xué)修飾形式。地西他濱可促進(jìn)DNA 低甲基化，能改變基因表達(dá)，限制疾病進(jìn)展和耐藥，使緩解病情成為可能[3-5]。CNNC 指南[6]推薦，地西他濱優(yōu)先用于MDS 治療；2006 年5 月其被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療MDS；2009 年10 月我國(guó)SFDA 批準(zhǔn)其用于臨床。為進(jìn)一步明確地西他濱與沙利度胺兩種方案治療相對(duì)高危組MDS 患者向急性髓細(xì)胞性白血病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，和相對(duì)低危組MDS 患者的臨床有效性和安全性，本研究對(duì)其治療方案進(jìn)行回顧性比較和分析，旨在為這三種MDS 分型治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

對(duì)2017 年7 月至2018 年12 年云南省第一人民醫(yī)院收治的28 例MDS 患者進(jìn)行回顧性分析?；颊呦嚓P(guān)資料見(jiàn)表1。診斷應(yīng)符合2019 年MDS 中國(guó)診斷與治療指南與WHO 分型標(biāo)準(zhǔn)[7]。隨機(jī)分兩組，各組在性別、年齡、病情及入院時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。分別完成4 個(gè)周期沙利度胺與地西他濱化療方案。

表1 兩組患者的基本情況（±s）Tab.1 Demographic characteristics of the patients in the two groups（±s）

表1 兩組患者的基本情況（±s）Tab.1 Demographic characteristics of the patients in the two groups（±s）

1.2 方法

1.2.1 沙利度胺方案第1～28 天晚上睡前口服沙利度胺（Thalidomide，規(guī)格：每片25 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，批號(hào)：17052032，常州制藥廠有限公司）100 mg/d，第1～4 天口服地塞米松（dexamethasone，DXM，規(guī)格：每片0.75 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021898，批號(hào)：170915205，辰欣藥業(yè)股份有限公司）40 mg/d，28 d 為1 周期，共4 個(gè)療程。

1.2.2 西他濱方案第1～5 天靜脈滴注1 h 地西他濱20 mg/(m2·d)（decitabine/Dacogen，DAC，規(guī)格：50 mg，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170736，西安楊森制藥有限公司），28 d 為1 周期，共4 個(gè)療程。經(jīng)4 個(gè)周期治療，各方案在治療過(guò)程中根據(jù)患者血象、骨髓象和肝腎功能等情況，酌情給予對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

定期檢查血常規(guī)、電解質(zhì)，觀察患者治療前后骨髓象、肝腎功能，及頭暈乏力、惡心嘔吐、便秘、感染和發(fā)熱等情況，用以評(píng)價(jià)兩種方案的臨床療效和不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以MDS 中國(guó)診斷與治療指南（2019 年版）[8]，作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）等，對(duì)疾病穩(wěn)定狀態(tài)和血液學(xué)改善、進(jìn)展、死亡，據(jù)此判斷療效。以世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件處理，多組數(shù)據(jù)比較用方差分析，兩組比較用t檢驗(yàn)或q檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

經(jīng)4 個(gè)周期治療后，沙利度胺與地西他濱方案的有效率分別57.14%、92.85%；部分及以上緩解率分別為14.28%、64.28%，地西他濱方案的有效率、部分及以上緩解率明顯高于沙利度胺方案（P＜0.05），見(jiàn)表2。2 組比較采用t檢驗(yàn)或q檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩種方案的臨床療效結(jié)果比較（n＝28）Tab.2 Comparison of the therapeutic effects of the two therapies（n＝28）

2.2 兩組方案治療前后血象比較

地西他濱方案在治療4 個(gè)周期后各血象指標(biāo)與沙利度胺方案相比均顯著降低（P＜0.05），其中以白細(xì)胞與血小板下降尤為明顯，見(jiàn)表3。2 組患者治療前各血象指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后地西他濱方案與沙利度胺方案差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后的血象（±s）Tab.3 Hemogram of the two groups before and after the treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后的血象（±s）Tab.3 Hemogram of the two groups before and after the treatment（±s）

2.3 兩組方案其他不良反應(yīng)比較

4 個(gè)療程治療后，地西他濱方案引起的不良反應(yīng)較重，9 例出現(xiàn)明顯的骨髓抑制、10 例發(fā)熱。沙利度胺方案引起的不良反應(yīng)較輕，僅出現(xiàn)2 例骨髓抑制、3 例發(fā)熱，以惡心嘔吐、頭暈乏力、便秘最為常見(jiàn)，此外還有過(guò)敏反應(yīng)等。對(duì)于患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，給予相應(yīng)升白細(xì)胞、抗感染、止吐等對(duì)癥支持治療，癥狀均有好轉(zhuǎn)。地西他濱方案和沙利度胺方案的骨髓抑制率和發(fā)熱差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余不良反應(yīng)兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

MDS 好發(fā)于60 歲以上老年人，主要表現(xiàn)為難治性血細(xì)胞減少、無(wú)效造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化，其首發(fā)癥狀為頭昏、乏力、皮膚出現(xiàn)淤血、面色蒼白、咳嗽或發(fā)熱[2]。調(diào)查顯示[9]，約35%MDS 患者最終轉(zhuǎn)化為白血病，嚴(yán)重影響其生存和質(zhì)量。2019 年指南[7]明確提出，對(duì)于低危組治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，高危組治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈。很多患者由于年齡較大，身體狀態(tài)較差，有不良預(yù)后因素[10-11]，如：體力狀態(tài)評(píng)分較低、繼發(fā)于骨髓發(fā)育不良、或抗腫瘤治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高、多藥耐藥及不利的細(xì)胞遺傳學(xué)等，不能承受強(qiáng)制化療，低強(qiáng)度化療可應(yīng)用于這類患者，但效果有限，使得患者緩解率較低。其他治療MDS 的抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物等的療效還在觀察中，試圖誘導(dǎo)細(xì)胞分化的治療效果令人失望。已有研究[12-15]證實(shí)，DNA 異常甲基化是導(dǎo)致MDS 發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一，這一發(fā)現(xiàn)使其成為MDS 治療的新思路。在MDS 治療中一旦出現(xiàn)緩解，為阻止出現(xiàn)復(fù)發(fā)應(yīng)進(jìn)行緩解后治療，包括進(jìn)一步化療，同種基因異體造血干細(xì)胞移植等，但選擇哪種治療仍存有爭(zhēng)議。通過(guò)對(duì)不同治療方案的比較，給予臨床治療更多的思路和選擇，追求更大的臨床獲益。為此，本研究比較了地西他濱和沙利度胺兩種方案治療MDS 的臨床療效，為MDS 患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率［n（%）］Tab.4 The incidence of adverse reactions of the two groups［n（%）］

本研究中經(jīng)4 個(gè)療程沙利度胺方案治療后，緩解率僅達(dá)14.28%，其中1 例使用沙利度胺的患者在治療期間死亡，疾病改善并不明顯，僅能減輕癥狀、延緩疾病進(jìn)展，未能有效防止耐藥和復(fù)發(fā)，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道沙利度胺緩解率為33.3%相比較低。部分患者接受沙利度胺治療后雖可減輕或脫離輸血依賴，但由于其神經(jīng)毒性限制了它的使用。地西他濱方案的CR 和PR 率達(dá)到64.28%，而沙利度胺方案不足20%，地西他濱方案在縮短起效時(shí)間方面具有優(yōu)勢(shì)，緩解率高，與國(guó)內(nèi)報(bào)道[18]相似，為66%，是目前中危及以上級(jí)別MDS 的推薦治療方案[19]。用地西他濱治療的患者可再行造血干細(xì)胞移植，因其治療可提升緩解率，減少輸血次數(shù)，提高患者生存質(zhì)量，使其進(jìn)行造血干細(xì)胞移植成為可能。劑量的選擇對(duì)治療獲益和毒性會(huì)有影響，對(duì)觀察點(diǎn)進(jìn)行取舍，做好臨床分析和評(píng)估，以確定適當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)。這些治療方法可能改變患者自然病程，但其亦增加治療相關(guān)的并發(fā)癥及風(fēng)險(xiǎn)。

從表3 可知，地西他濱方案WBC 治療前后降幅較大，從治療前5.23±5.39，降至治療后1.89±0.46（P＜0.05），這是其發(fā)熱、感染的主要原因，在表4 中也明確其主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和發(fā)熱，與秦劍等[1]報(bào)道的一致。GHANEM等[20]，分析了MDS 患者使用地西他濱方案治療的相關(guān)資料，治療中的血液學(xué)毒性、嚴(yán)重骨髓抑制和繼發(fā)感染，在聯(lián)合方案更易出現(xiàn)，與本研究相似。有9 例（64.28%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，有8 例（57.14%）以肺部感染為主，為安全度過(guò)骨髓抑制期，防止繼發(fā)感染的出現(xiàn)，應(yīng)積極給予相關(guān)輔助治療，如輸血、刺激造血、升白細(xì)胞等支持治療，并警惕感染相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，予以積極預(yù)防和進(jìn)行有效治療[21]。表3 顯示，地西他濱方案中HGB療前后幾乎沒(méi)有改變（P＞0.05），因此，對(duì)MDS患者來(lái)說(shuō)，地西他濱可改善和減少患者對(duì)血細(xì)胞輸注的依賴性。在沙利度胺方案中，其不良反應(yīng)發(fā)生率雖多但輕微，有便秘、過(guò)敏、頭暈乏力、惡心嘔吐等，經(jīng)對(duì)癥處理癥狀緩解。本文未觀察到腎、肝、心功能的損傷。

綜上所述，沙利度胺對(duì)患者疾病改善并不明顯，僅能減輕癥狀、延緩疾病進(jìn)展，未能有效防止耐藥。去甲基化靶向藥物地西他濱的出現(xiàn)使MDS 治療有了突破性進(jìn)展，較沙利度胺方案緩解率高、縮短起效時(shí)間、改善對(duì)血細(xì)胞輸注的依賴性，其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和誘發(fā)感染，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥預(yù)防及有效支持治療，本次研究病例數(shù)較少，今后還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。