王光耀，洪曉華，趙 媚，許光蘭＊＊

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南寧 530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南寧 530023）

支氣管哮喘（Bronchial asthma，BA）屬于一類異質(zhì)性病變，其存在如下特征：可逆性氣流受限的氣道慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性。BA 為臨床中發(fā)生廣泛的一類慢性呼吸道病變，其臨床癥狀大多為高復(fù)發(fā)性喘息、胸悶、氣急或咳嗽等[1]。目前，我國每年BA 新增數(shù)量達(dá)3000 萬，成人BA 達(dá)1.25%患病率，且病死率為1.6/10 萬-36.7/10 萬[2]。因此，正確評估病情的嚴(yán)重程度、同時(shí)及時(shí)和有效的給予規(guī)范治療方案是預(yù)防與降低哮喘急性發(fā)作發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵。西醫(yī)主要采用支氣管擴(kuò)張劑、激素、抗炎、抗感染藥物等方法治療。激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑治療是目前應(yīng)用最為廣泛的治療方案，但具有一定的毒副作用。使用激素可導(dǎo)致原有合并的疾病惡化[3]，而支氣管舒張劑的過量、單一且長時(shí)間應(yīng)用，可導(dǎo)致BA 病人發(fā)生相關(guān)副作用，諸如低血鉀、心律失衡與骨骼肌震顫等[4]。因此，尋找安全、有效、及時(shí)的治療方案在成人支氣管哮喘急性發(fā)作期診療中的重要性已不言而喻。現(xiàn)代研究證實(shí)，CMI 可通過抑制細(xì)菌、病毒感染和復(fù)制等途徑干預(yù)成人支氣管哮喘的急性發(fā)作期，并且達(dá)到抑制其發(fā)作的頻率和緩解其癥狀的效果[5]。而臨床上常多用中藥注射劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù)成人支氣管哮喘，以期提高臨床療效。目前市面上常見的中藥注射劑有十余種，但如何正確選擇合適的中藥注射劑給臨床醫(yī)生帶來巨大的困擾。網(wǎng)狀Meta 分析不僅可以對用于治療同一疾病的十余種治療方案進(jìn)行定量化分析，還能夠就不同結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)劣概率展開排序，從而在臨床上如何選擇出最佳治療方案中給臨床醫(yī)生提供有效的幫助[6]。因此此次研究由網(wǎng)狀Meta 分析法輔助，就臨床大量應(yīng)用且對成人BA 急性發(fā)作期具備輔助治療價(jià)值的6類CMI的可靠性、有效性展開比較分析，旨在給予臨床實(shí)踐以循證醫(yī)學(xué)支撐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由計(jì)算機(jī)輔助，進(jìn)行以下數(shù)據(jù)庫的檢索：WanFang、PubMed、VIP、CNKI、Cochrane Library、CBM，手工補(bǔ)充檢索廣西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館關(guān)于6種中藥注射液治療成人支氣管哮喘急性發(fā)作期的重要會(huì)議集和過刊資料，所有檢索的截止時(shí)間皆是2019 年3 月。中文檢索詞：喘可治注射液、喘可治注射劑、喘可治、痰熱清注射液、痰熱清注射劑、痰熱清、黃芪注射液、黃芪注射劑、復(fù)方丹參注射液、復(fù)方丹參注射劑、細(xì)辛腦、細(xì)辛腦注射液、細(xì)辛腦注射劑、參麥注射劑、參麥注射液、成人、支氣管哮喘急性發(fā)作期、哮喘急性發(fā)作期。英文 檢 索 詞 ：“Chuankezhi Injection”“Chuankezhi”；“Xixinnao”“Xixinnao Injection”；“Acute Bronchial Asthma”“Bronchial Asthma”；“Huangqi Injection”“Huangqi”；“Adult”；“Shenmai”“Shenmai Injection”；“Tanreqing Injection”“Tanreqing”；“Compound Angelicae”“Compound Angelicae Injection”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入對象：同BA 全球倡議指南所示“BA 診斷標(biāo)準(zhǔn)”相符[7]，同時(shí)納入對象皆為年齡已至18 歲的BA急性發(fā)作期病人。②干預(yù)方案：CMI+西醫(yī)常規(guī)。③對照方式：西醫(yī)常規(guī)。西醫(yī)常規(guī)治療（支氣管擴(kuò)張劑、激素、抗炎、抗感染藥物等）；用藥方式（靜脈滴注、肌肉注射、穴位注射）均可。④結(jié)局指標(biāo)：就總有效率指標(biāo)而言，將《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作為參照[8]，不良反應(yīng)。⑤研究類型：RCT，也可為半RCT。研究報(bào)道具備完備的數(shù)據(jù)信息。⑥語言：中文與英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病人與成人BA 診斷標(biāo)準(zhǔn)不符，或合并其他重大內(nèi)科疾病，如心腦肝腎損害；②干預(yù)措施為單純中藥注射液、單純西藥注射液、其他類型中成藥等，或中藥注射液聯(lián)合其他治療措施，如針灸、推拿等；③不設(shè)置對照組或僅為自身對照；④臨床療效標(biāo)準(zhǔn)不符，或不能轉(zhuǎn)換為二分類變量運(yùn)算；⑤文章類型不符，如隊(duì)列研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)等。

1.4 數(shù)據(jù)提取

在對文獻(xiàn)篩選和資料提取的過程中是由2位研究者配合完成，當(dāng)2位研究者出現(xiàn)意見分歧的時(shí)候，會(huì)由第3 位研究者介入到里面進(jìn)行討論，根據(jù)意見設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表文獻(xiàn)中的基本信息，包括文章名、作者、發(fā)表年份、出處、病例來源、國家、是否多中心、總例數(shù)、實(shí)驗(yàn)和對照組人數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施、對照方式、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等，同時(shí)根據(jù)干預(yù)方案的編碼來整理涉及到的研究。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

借助“Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊”相關(guān)操作，對RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)展開評估[9]。所涉及的評估指標(biāo)有“隨機(jī)方法”“結(jié)果評價(jià)盲法”“選擇性報(bào)告”“患者研究者盲法”“分配隱藏”“數(shù)據(jù)完整性”“其他偏倚”。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3 軟件做風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖，用軟件Stata 14、gemtc 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析?？傆行屎筒涣挤磻?yīng)均屬于計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)量的體現(xiàn)形式為“OR”“95%CI”。針對各干預(yù)療法，完成其對比證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖繪制工作，若三臂及三臂以上的試驗(yàn)拆分成所有可能組合的兩臂。使用節(jié)點(diǎn)分裂模型和不一致因子判斷網(wǎng)狀Meta 分析的異質(zhì)性和不一致性。繪制所有干預(yù)措施的等級圖（rankograms），判斷各治療措施的療效排序的可能性大小。完成比較-校正漏斗圖的繪制，同時(shí)以此對納入文獻(xiàn)有小樣本效應(yīng)與否展開評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

共檢索到1164篇文獻(xiàn)。向軟件Endnote內(nèi)導(dǎo)入經(jīng)各數(shù)據(jù)庫檢索所得文獻(xiàn)題錄，通過該軟件查重，得到356篇研究；將篩選所得73篇研究納入RCT（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

此項(xiàng)研究所納入的RCTs 合計(jì)18 個(gè)，半RCT 合計(jì)55個(gè)，“喘可治注射液”“痰熱清注射液”“黃芪注射液”“參麥注射液”“細(xì)辛腦注射液”“復(fù)方丹參注射液”對應(yīng)的篇數(shù)依次是20、18、13、11、7、5；所涉及成年BA 急性發(fā)作期病人總6563 名，其中對照組3218 例，治療組3109 例。在病程、年齡與病情方面，各研究組間未表現(xiàn)出明顯不同。研究涉及的干預(yù)措施共7 種，其中各對照組皆行常規(guī)西醫(yī)治療，治療組為常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合中藥注射劑治療。在本次所有的研究都進(jìn)行了報(bào)道，保證了治療措施的有效性，2 個(gè)研究[40,70]報(bào)告了治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)（表1）。

2.3 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)

本研究共納入73篇文獻(xiàn)均使用隨機(jī)分配原則，其中采用具體隨機(jī)分配方法的有 18篇[10,17,25-26,29,35,44,47,50-51,55,57,64,66,68,70,75,79]，余 55 篇僅提及隨機(jī)；采用分配隱藏的有 1 篇[58]；4 篇[14,30-31,58]文獻(xiàn)采用盲法，其余未采用分配隱藏或盲法；所有研究數(shù)據(jù)完整，然皆無同“選擇性報(bào)告”“其他偏倚”相關(guān)的內(nèi)容。然后，針對已經(jīng)納入的73篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，基于Cochrane 的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”來評估質(zhì)量（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 干預(yù)措施證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中點(diǎn)間相連，提示2 類干預(yù)療法間存在直接對比的證據(jù)，若未相連，提示原始研究未進(jìn)行直接對比，可選擇網(wǎng)狀分析開展間接對比。納入73個(gè)研究，所涉及CMI為下述6類“喘可治注射液”“復(fù)方丹參注射液”“參麥注射液”“黃芪注射液”“痰熱清注射液”與“細(xì)辛腦注射液”。7 種治療措施治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)顯示，都是雙臂研究，中藥注射劑兩兩之間比較最多的是喘可治注射液，網(wǎng)絡(luò)無閉合環(huán)形成，無中藥注射劑之間的兩兩直接對比。通過對有效率，數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性模型（χ2=0.02，P= 0.33）和不一致性模型擬合（χ2= 0.06，P=2.38）的結(jié)果，可見本次納入的73 項(xiàng)研究皆具備一致性（圖3）。

2.4.2 總有效率

6種CMI療效之間各個(gè)比較結(jié)果的網(wǎng)狀Meta分析預(yù)測區(qū)間圖顯示：結(jié)果常規(guī)西醫(yī)療法+ 6 類CMI 同對照組（單一西醫(yī)療法）就總有效率指標(biāo)展開直接對比，OR 及 95%CI 分 別 為 3.99（2.90，5.47）、3.18（2.29，4.44）、2.80（1.98，3.95）、5.24（3.33，8.24）、5.54（2.18，14.05）、3.18（1.91，5.29）效果相較對照組皆表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，且具備顯著不同表現(xiàn)；6 類CMI+常規(guī)西醫(yī)療法間對比，間接對比常規(guī)西醫(yī)療法+ 參麥注射液、常規(guī)西醫(yī)療法 + 黃芪注射液，OR 值等于 1.87，95%CI 則是（1.06，3.31），可見在療效方面，相較后者，參麥注射液表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢；其余CMI 間皆未表現(xiàn)出明顯不同（圖4）。

2.4.3 CMI 輔助治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期的療效排序

用貝葉斯方法對6種CMI治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期的療效排序，等級1 最好，等級7 最差。在成年BA 急性發(fā)作期治療有效率的概率方面，由高至低的次序是：參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1概率0.63）＞復(fù)方丹參注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1 概率0.20）＞喘可治注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1 概率0.12）＞細(xì)辛腦注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1 概率0.02）＞痰熱清注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1 概率0.01，Rank2 概率0.06）＞黃芪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1概率0.01，Rank2概率0.05）＞西醫(yī)常規(guī)治療（Rank1概率0）（圖5）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚

圖3 網(wǎng)狀Meta分析干預(yù)措施

圖4 7種干預(yù)措施治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期有效率的預(yù)測區(qū)間圖

圖5 7種CMI治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期總有效率的概率排序圖

2.4.4 小樣本效應(yīng)檢測

對納入的73 個(gè)研究涉及7 種干預(yù)措施制作小樣本效應(yīng)評估繪制比較-校正漏斗圖，以識別干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中是否可能存在小樣本效應(yīng)。結(jié)果顯示在各項(xiàng)研究中有效率對稱分布在垂直線X=0 周圍，如此可證實(shí)有效率的研究中無小樣本效應(yīng)。發(fā)表無明顯偏倚（圖6）。

3 討論

對于BA 所屬中醫(yī)范疇，多認(rèn)為是“喘證”“哮病”“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)貫穿于其整個(gè)發(fā)病轉(zhuǎn)歸的過程，即使在發(fā)作期亦有“本虛”的存在，其中肺、脾、腎俱虛在哮病的發(fā)病機(jī)制中尤為重要[84]。臨床中常用6 種常用CMI 輔助治療支氣管哮喘取得一定的療效，但中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究的系統(tǒng)評價(jià)為臨床使用中藥注射劑提供了安全保障[85]。復(fù)方丹參注射液里面主要是通過對降香和丹參中的原兒茶酸和原兒茶醛進(jìn)行提取形成主要的成分。雙方皆具備改善肺部微循環(huán)、鎮(zhèn)痛與抗炎、快速祛痰、使細(xì)支氣管平滑肌痙攣減緩的功能，由此達(dá)成平喘止咳目的[86]。參麥注射液所含成分以原人參二醇型、多糖、原人參三醇型與麥冬皂苷等為主，這些成分皆提取自麥冬與紅參，能夠通過清除自由基、增加鈣內(nèi)流、抗脂質(zhì)過氧化及減少肺組織細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞浸潤，從而緩解呼吸系統(tǒng)疾病對肺組織的損傷[87]。喘可治注射液主要成分是從巴戟天、淫羊藿中提取出的糖類及多種無機(jī)成分，可通過提高機(jī)體的免疫功能，以減少組胺引發(fā)的哮喘次數(shù)[88]。痰熱清注射液內(nèi)主效成分是黃芩、熊膽粉、連翹、金銀花與山羊角等，作用為抗菌、化痰、止咳與抗病毒等[89]。黃芪注射液的作用為提升機(jī)體免疫力、抑菌、下調(diào)血壓、抵御應(yīng)激反應(yīng)等[90]。細(xì)辛腦注射液的有效成分以石菖蒲為主，能夠提升氣管纖毛運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，以及使T 細(xì)胞增殖性減弱，可使氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎性活動(dòng)減弱，從而實(shí)現(xiàn)對速發(fā)BA的有效抑制[91]。以上CMI 均具有解痙平喘作用，同時(shí)并無明顯的毒副作用和耐藥性，可完善臨床常規(guī)西醫(yī)治療支氣管哮喘的不足。

圖6 7種干預(yù)措施治療成年支氣管哮喘急性發(fā)作期有效率的比較—校正漏斗圖

既往多項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)已表明中成藥輔助治療支氣管哮喘可以有效提高臨床療效，但缺乏對不同CMI 之間直接比較的研究[92-95]。這可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生無法正確的對中藥注射液的治療效果做出判斷，以致難以選擇出治療支氣管哮喘的最佳治療方案，同時(shí)也不利于對中藥注射液的推廣應(yīng)用。因此，此次研究由網(wǎng)狀Meta 分析輔助，對比各類CMI 用于成人BA 輔助治療的臨床療效，為CMI 的臨床實(shí)踐與療效評估給予循證醫(yī)學(xué)支撐。

通過此次研究可知，6 類CMI 同對照組在總有效率方面皆存在顯著不同表現(xiàn)，在6類CMI間，間接對比參麥注射液、黃芪注射液的結(jié)果顯示雙方存在顯著不同表現(xiàn)，其余CMI 間皆未見明顯不同。在總有效率的概率方面，由高至低的次序是：復(fù)方參麥注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、丹參注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、喘可治注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、細(xì)辛腦注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、痰熱清注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、黃芪注射液+ 常規(guī)西醫(yī)療法、常規(guī)西醫(yī)療法。由此可見6 種CMI 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上均能在提高臨床有效體現(xiàn)出優(yōu)勢，最具CMI 治療潛力的療法為參麥注射液+常規(guī)西醫(yī)療法。成人支氣管哮喘病程多較長，中醫(yī)提出久病必虛，BA的主要病位是肺，同時(shí)受到脾腎影響，因此不斷復(fù)發(fā)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)臟器（包括腎、脾與肺等）受損。而急性發(fā)作時(shí)，多表現(xiàn)為邪實(shí)和正虛并見，虛實(shí)夾雜[96]。西醫(yī)的常規(guī)治療方式主要是通過抗感染、解痙平喘進(jìn)行治療，可有效祛其邪，配合予扶正為主的中藥注射劑，從而實(shí)現(xiàn)攻補(bǔ)兼施，扶正、祛邪兼具目的。這可能是參麥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療成人支氣管哮喘的效果最好的原因。

綜上所述，6 類CMI 皆可于常規(guī)西醫(yī)療法基礎(chǔ)上增強(qiáng)成人BA 急性發(fā)作期的治療效果，且均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)?；诟怕逝判蚰軌虬l(fā)現(xiàn)，復(fù)方參麥注射液最具顯著性，丹參注射液次之，之后是喘可治注射液，再者依次是細(xì)辛腦注射液、痰熱清注射液，黃芪注射液。本研究也存在一定不足，如納入原始研究全部是中文文獻(xiàn)，大多是半隨機(jī)對照試驗(yàn)，方法學(xué)質(zhì)量不相一致等均對研究結(jié)論存在一定的影響；因此，謹(jǐn)慎看待排序結(jié)果，尚需高質(zhì)量的RCTs 予以驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用CMI輔助治療成人BA急性發(fā)作期給予循證支撐。