李彬，史繼星，姜爽，2，張?zhí)煊?，李小康，周明浩，劉藝?/p>

（1天津大學(xué)化工學(xué)院，天津市應(yīng)用催化科學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300354；2天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津300072；3 天津市功能精細(xì)化學(xué)品技術(shù)工程中心，天津300354）

美羅培南于20 世紀(jì)80 年代末首次合成，是繼亞胺培南-西司他丁聯(lián)合給藥后在美國上市的第二代非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素[1]，也是碳青霉烯亞類最重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素[2-4]之一。美羅培南具有非常廣泛的抗菌性，在臨床上可用于治療敏感菌引起的各種感染，如慢性支氣管急性惡化、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染、細(xì)菌性腦膜炎及敗血癥等[5-6]。

目前合成美羅培南側(cè)鏈的方法分為兩類：一類為甲基磺酰氯（MsCl）與反式-4-羥基-L-脯氨酸（THLP）的分子結(jié)構(gòu)上活潑的羥基和氨基反應(yīng)，分別得到反應(yīng)活性不同的甲基磺酸酯和甲基磺酸酐，然后通過控制反應(yīng)條件，使二甲胺僅與活性較高的磺酸酐反應(yīng)生成酰胺，接著再用硫代乙酸鉀與活性較低的磺酸酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成乙酰硫基，最后在堿性條件下水解即可得到美羅培南側(cè)鏈。另一類為以THLP 為原料，得到M1[(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷]，將M1 羧基活化、羥基?；土蚧森h(huán)得硫醇內(nèi)酯，最后通過開環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物美羅培南側(cè)鏈。

1989年，Sunagawa和Matsumura研究小組[7-8]試驗(yàn)出首條美羅培南側(cè)鏈的合成工藝。第一步用氯甲酸對硝基芐酯（PNZCl）和對甲氧基氯芐（PMBCl）分別將THLP的氨基和羧基保護(hù)起來，然后將羥基經(jīng)磺?；⒂H核取代生成乙酰硫基，繼續(xù)脫除羧基的保護(hù)基對甲氧基芐基（PMB），用氯甲酸異丙酯將羧基活化，與二甲胺反應(yīng)生成二甲氨基甲酰基，最后將乙酰硫基在堿性條件下水解即可得到美羅培南側(cè)鏈。此工藝7步反應(yīng)得到美羅培南側(cè)鏈，反應(yīng)路線復(fù)雜，反應(yīng)成本高，收率為71.1%，難以工業(yè)化生產(chǎn)，不符合綠色化學(xué)的理念。2012年丁海洋[9]以THLP作為起始原料，與PNZCl反應(yīng)得到M1，然后經(jīng)氨基保護(hù)、羧基的酰胺化、羥基的磺?；陀H核取代、水解四步反應(yīng)合成美羅培南側(cè)鏈，收率僅為54.9%，反應(yīng)路線復(fù)雜，副反應(yīng)多，不適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。2014年張平等[10]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將M1 羧基活化、羥基酰化和硫化成環(huán)一鍋法反應(yīng)得硫醇內(nèi)酯，最后通過開環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物美羅培南側(cè)鏈。該方法硫醇內(nèi)酯的收率為64.6%，生產(chǎn)成本高，難以工業(yè)化應(yīng)用。2016年，張艷玲等[11]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以THLP 作為起始原料制備得到M1，在CH2Cl2中加入M1，經(jīng)羧基活化、羥基?；土蚧森h(huán)得目標(biāo)產(chǎn)物硫醇內(nèi)酯，氨解后可制得羅培南側(cè)鏈，硫醇內(nèi)酯的收率為81.2%。該方法生產(chǎn)條件苛刻，操作不安全，生產(chǎn)成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)。2018 年，彭繼先等[12]以THLP 作為起始原料，與氯甲酸烯丙酯反應(yīng)得到M1，由M1制備硫醇內(nèi)酯的路線與丁海洋保持一致，由M1到美羅培南側(cè)鏈的反應(yīng)時(shí)間為8～12h，收率僅為68%。該方法路線復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長，難以工業(yè)化應(yīng)用。2019年，宋廣慧等[13]以THLP 作為起始原料，與PNZCl 反應(yīng)通過反應(yīng)、洗滌、析晶和干燥四個(gè)階段制備得M1。該方法成本高，后處理繁瑣，難以投入工業(yè)化。

為了縮短反應(yīng)路線，提高收率，降低生產(chǎn)成本，本文選擇圖1所示的路線合成硫醇內(nèi)酯。操作過程為：以PNZCl 為?；噭HLP 進(jìn)行N 保護(hù)得到M1。將M1溶解于CH2Cl2，加入氯甲酸異丙酯和CTEA（羧基活化時(shí)所加TEA），反應(yīng)完全后加入MsCl 和HTEA（羥基活化時(shí)所加TEA），反應(yīng)完全后，加入Na2S·9H2O和相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化是使用一種具有特殊分子結(jié)構(gòu)和性能的催化劑，加速或使分別處于不互溶的兩種溶劑中（如水油兩相）的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)時(shí)，催化劑能夠把一種參加反應(yīng)的離子從一相轉(zhuǎn)移到另一相中，以便它與底物接觸而發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑包括聚醚、環(huán)狀冠醚類、季銨鹽、叔胺、季銨堿和季膦鹽。將M1到硫醇內(nèi)酯的三步反應(yīng)操作簡化為一鍋法，收率為98.4%，純度為98.3%。最后通過氨解得到美羅培南側(cè)鏈。該方法所用原料方便易得、無氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)路線短，一鍋法得硫醇內(nèi)酯，反應(yīng)時(shí)間短，可大幅度降低生產(chǎn)成本，后處理操作簡便，制備的硫醇內(nèi)酯收率和純度高。

圖1 硫醇內(nèi)酯的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 試劑

Na2S·9H2O、芐基三乙基氯化銨（TEBAC）、十六烷基三甲基溴化銨（CTMAB）、十四烷基三甲基氯化銨（TTAC）、十二烷基三甲基溴化銨（DTAB）、15-冠醚-5、氯甲酸異丙酯（均為化學(xué)純）；THLP、CH2Cl2、PNZCl、MsCl、18-冠醚-6、濃硫酸、NaOH、乙酸乙酯、甲醇、TEA、鹽酸、碳酸鈉、PEG-600、PEG-2000、PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000（均為分析純）。

1.2 儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-201D、真空干燥箱YLD-2000和集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司），HPLC1260 Agilent 型高效液相色譜儀（美國Agilent 公司），AV400D 核磁共振波譜儀（瑞士布魯克公司），液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀miorOTOF-QII（布魯克道爾頓公司）。

1.3 合成方法

1.3.1 M1的制備

在250mL三口瓶中加入THLP（13.1g，0.1mol）和NaOH（110mL，2mol/L）溶液，攪拌溶清。用冰水浴將反應(yīng)物溶液降至0℃，然后滴加20mL 溶有PNZCl（25.9g，0.12mol）的CH2Cl2溶液，溫度不超過5℃。滴加完后保溫至0～5℃，監(jiān)控反應(yīng)中M1 在高效液相色譜出峰的面積保持不變時(shí)停止反應(yīng)。分層，有機(jī)相用10mL 水萃??；合并水相，再用35mL CH2Cl2洗滌。將水相降溫至0～5℃，緩慢滴加98%濃硫酸，調(diào)pH 為1～3。溫度降至0～5℃，慢攪養(yǎng)晶1h。抽濾，用冷凍純化水洗2 次。產(chǎn)物置于烘箱50℃真空干燥6h，得28.6g 白色固體（M1），收率為93.7%，M1的純度為99.6%。

1.3.2 硫醇內(nèi)酯的制備

在33mL CH2Cl2中加入1.8g M1，保持液溫-30～-17℃滴加氯甲酸異丙酯，同溫滴加CTEA，反應(yīng)15min 后，在相同條件下再滴加MsCl 和HTEA，反應(yīng)30min后，快速加入Na2S·9H2O、相轉(zhuǎn)移催化劑和水配制的溶液，從-30～-17℃升溫至0℃，升溫反應(yīng)時(shí)間30min，反應(yīng)結(jié)束后，水洗反應(yīng)溶液分出有機(jī)相，將有機(jī)相升溫至40℃回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，回流反應(yīng)165min后，反應(yīng)溶液中硫醇內(nèi)酯的含量不再增加，停止反應(yīng)。反應(yīng)完成后在反應(yīng)溶液中加入碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)至pH=8，分出有機(jī)相。繼續(xù)用鹽酸溶液（18%）調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH=2，分出有機(jī)相，將有機(jī)相減壓蒸餾，加入析晶溶劑，升溫至70℃溶清，然后降溫至-10℃，析晶1h，過濾，烘干，得目標(biāo)化合物。

1.3.3 美羅培南側(cè)鏈的制備

將1.5g 硫醇內(nèi)酯溶于30mL CH2Cl2，降溫至0℃，0℃下依次加入0.63g 二甲胺鹽酸鹽和1.04g TEA，HPLC 監(jiān)控美羅培南側(cè)鏈出峰的面積保持不變時(shí)停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后分別用1mol/L 鹽酸調(diào)節(jié)pH約為2，5%碳酸鈉調(diào)pH約為8，飽和食鹽水洗1次，分液后得有機(jī)相，旋蒸得油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯中，降溫至0℃，用0.5mol/L 的NaOH溶液調(diào)pH為10.5～11，0℃攪拌30min。分層得水相，往水相加入1/10 體積丙酮，溫度降至0℃，用1mol/L 鹽酸調(diào)pH 約為8.2，加入美羅培南側(cè)鏈晶種慢攪1h。再繼續(xù)滴加1mol/L 鹽酸調(diào)pH為3～4，0～5℃保溫1h養(yǎng)晶，抽濾得美羅培南側(cè)鏈，此步驟的收率為92.3%，產(chǎn)物純度為99.1%。美羅培南側(cè)鏈1H NMR 譜圖數(shù)據(jù)如下。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.21 （t，J=8.2Hz，2H），8.21（t，J=8.2Hz，2H），7.48（dd，J=29.4，8.6Hz，2H），7.48（dd，J=29.4，8.6Hz，2H），7.48（dd，J=29.4，8.6Hz，2H），5.34～5.25（m，1H），5.22（d，J=9.0Hz，1H），4.68 （dt，J=20.1，7.9Hz，1H），4.11 （ddd，J=14.6，10.7，7.2Hz，1H），3.50～3.41（m，1H），3.27（s，1H），3.01（dd，J=37.6， 26.7Hz， 6H）， 2.79～2.70 （m， 1H），2.91～1.39 （m，5H），1.89 （dd，J=8.7，5.3Hz，1H），1.30～1.20（m，1H）。

1.4 檢測方法

用HPLC檢測主產(chǎn)物及其他各組分的含量，用面積歸一法進(jìn)行定量分析。HPLC1260 Agilent 型液相色譜儀，色譜柱為Agilent Prep-C18 Scalar PN440910-902，10μm。流動相為甲醇和超純水（體積比為80∶20），流速為0.4mL/min，紫外檢測器的檢測波長為254nm。

2 結(jié)果與討論

本文主要考察氯甲酸異丙酯、MsCl、Na2S·9H2O、CTEA、HTEA、相轉(zhuǎn)移催化劑（PEG類、季銨鹽類和冠醚）的投料量對M1合成硫醇內(nèi)酯的影響。

2.1 投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

2.1.1 氯甲酸異丙酯的投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使 用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.77g CTEA、0.77g MsCl、 0.71g HTEA、 1.67g Na2S·9H2O、0.256g PEG-600、1.74g水，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

圖2 氯甲酸異丙酯投料量對硫醇內(nèi)酯收率的影響

由圖2 可知，氯甲酸異丙酯作羧基活化劑時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率隨著氯甲酸異丙酯與M1摩爾比的增加而減少，而硫醇內(nèi)酯的純度隨著氯甲酸異丙酯與M1 摩爾比的增加而增加。即M1 與氯甲酸異丙酯摩爾比為1∶1 反應(yīng)時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率最大，為84.0%，純度為92.9%。氯甲酸異丙酯的投入量對于制備硫醇內(nèi)酯有著重要的影響，氯甲酸異丙酯的投入量過多產(chǎn)生的大量熱量致使溫度迅速上升，導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生，降低硫醇內(nèi)酯的純度和收率。氯甲酸異丙酯的投入量過少，羧基活化不完全，M1無法完全轉(zhuǎn)化，考慮到工業(yè)生產(chǎn)的成本問題，選擇氯甲酸異丙酯與M1最佳投料摩爾比為1∶1較好。

得到的硫醇內(nèi)酯的熔點(diǎn)為107.6℃，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道的數(shù)值107.8℃一致。硫醇內(nèi)酯1HNMR 譜圖數(shù)據(jù)如下。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.23（d，J=8.6Hz，2H），7.53（t，J=8.6Hz，2H），5.42～5.11（m，2H），4.66（d，J=29.3Hz，1H），4.29～4.07（m，1H），3.89（dt，J=10.4，5.1Hz，1H），3.76～3.62（m，1H），2.20（dt，J=21.3，11.0Hz，2H）。質(zhì)譜圖中硫醇內(nèi)酯的分子離子峰為331（M+Na）+，分子量為308，說明合成的硫醇內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)正確。

2.1.2 MsCl的投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.77g CTEA、0.71g HTEA、1.67g Na2S·9H2O、0.256g PEG-600和1.74g水。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3。

圖3 MsCl投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

由圖3 可知，MsCl 作羥基?；镔|(zhì)時(shí)，在MsCl 與M1 摩爾比小于1.3 時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著MsCl 用量的增加而增加；MsCl 與M1 摩爾比為1.3時(shí)，收率為84.0%，純度為97.2%。當(dāng)摩爾比大于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著MsCl用量的降低而降低。MsCl 的作用是與羥基發(fā)生保護(hù)反應(yīng)，所以必須要適當(dāng)過量以保證反應(yīng)完全。但是如果MsCl的投料量太大，一方面增加反應(yīng)成本，另一方面反應(yīng)產(chǎn)生的大量熱量會使溫度迅速上升，導(dǎo)致副反應(yīng)增加。

2.1.3 Na2S·9H2O的投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

圖4 Na2S·9H2O的投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.77g CTEA、0.86g MsCl、0.71g HTEA、不同量的Na2S·9H2O、0.256g PEG-600 和1.74g 水配制的溶液。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4。

由圖4 可知，Na2S·9H2O 作硫化成環(huán)物質(zhì)時(shí)，在Na2S·9H2O與M1摩爾比小于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著Na2S·9H2O用量的增加而增加；當(dāng)摩爾比大于1.3 時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著Na2S·9H2O 用量的增加而降低。Na2S·9H2O 的投料比對制備硫醇內(nèi)酯有著重要的影響。制備硫醇內(nèi)酯關(guān)鍵一步是硫化成環(huán)，Na2S·9H2O投料不足，硫化成環(huán)不完全，Na2S·9H2O投料過量，致使硫醇內(nèi)酯的收率降低，同時(shí)會增加制備成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，Na2S·9H2O作硫化成環(huán)物質(zhì)時(shí)，最優(yōu)投料比是1.3，硫醇內(nèi)酯的收率為97.0%，純度為97.9%。

2.1.4 TEA的投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

由M1 一鍋法制備硫醇內(nèi)酯的過程中，在進(jìn)行羧基活化和羥基?；瘯r(shí)都加入TEA，兩次加入的TEA的作用相同，對硫醇內(nèi)酯的純度和收率有著重要的影響。使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.86g MsCl、1.81g Na2S·9H2O、0.256g PEG-600 和1.74g 水配制的溶液，分別考察了不同量的CTEA 和HTEA 對制備硫醇內(nèi)酯的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5和圖6所示。

由圖5 可知，羧基活化時(shí)TEA 作縛酸劑，在TEA與M1摩爾比小于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率隨著TEA用量的增加而增加。TEA與M1摩爾比等于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率為94.0%。當(dāng)摩爾比大于1.3時(shí)，TEA 用量越多，其收率越低。TEA 與M1 摩爾比小于1.2 時(shí)，TEA 用量的越大，硫醇內(nèi)酯的純度越高，TEA與M1摩爾比大于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的純度隨著TEA 用量的增加而降低，TEA 與M1摩爾比1.2時(shí)，純度最高，為97.9%。

圖5 羧基活化時(shí)CTEA投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

圖6 羥基?；瘯r(shí)HTEA投料比對制備硫醇內(nèi)酯的影響

由圖6 可知，羥基?；瘯r(shí)TEA 作縛酸劑，在TEA與M1摩爾比小于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEA 用量的增加而增加；當(dāng)摩爾比大于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEA 用量的增加而降低。因此，羥基?；瘯r(shí)，TEA 與M1 的最優(yōu)投料比是1.2，收率為98.4%，純度為97.9%。在制備硫醇內(nèi)酯的反應(yīng)中，TEA作為縛酸劑，在加入羧基活化劑和羥基?；飼r(shí)都加入TEA 捕獲氯化氫，過量的TEA 影響反應(yīng)體系的pH，降低硫醇內(nèi)酯的收率，增加生產(chǎn)成本，少量的TEA 不足以將產(chǎn)生的氯化氫完全中和，抑制反應(yīng)的進(jìn)行。因此，適宜的投料量有利于提高硫醇內(nèi)酯的收率。

由M1 制備硫醇內(nèi)酯關(guān)鍵一步是硫化成環(huán)，而加入的Na2S·9H2O溶液與反應(yīng)溶劑CH2Cl2處于一種非均相狀態(tài)，Na2S·9H2O溶液難以從水相完全轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，硫化成環(huán)的程度不徹底，硫醇內(nèi)酯的收率不高，結(jié)合相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)點(diǎn)，考察了PEG、季銨鹽類和冠醚三類相轉(zhuǎn)移催化劑對制備硫醇內(nèi)酯的影響。

2.2 PEG的投料量對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.77g CTEA、0.86g MsCl、0.71g HTEA、PEG、1.81g Na2S·9H2O 和1.74g 水配制的溶液，PEG 分別為PEG-600、PEG-2000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000。催化反應(yīng)結(jié)果見圖7和圖8。

圖7 PEG投料量對硫醇內(nèi)酯收率的影響

圖8 PEG投料量對硫醇內(nèi)酯純度的影響

由圖7可知，隨著PEG投料量的增加，硫醇內(nèi)酯收率先增加后降低。在相同投料量下，PEG-600為催化劑時(shí)的收率明顯高于PEG-2000、PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000。加 入0.24g PEG-2000時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率為97.0%。加入0.24g PEG-600時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率為98.4%。加入0.18g PEG-6000時(shí)收率為89.7%。0.18g PEG-10000 作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，最優(yōu)投料量是收率為87.6%。PEG-20000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，最優(yōu)投料量是0.24g，收率為89.6%。0.24g相轉(zhuǎn)移催化劑制備硫醇內(nèi)酯收率大小依 次 為： PEG-600＞PEG-2000＞PEG-20000＞PEG-6000＞PEG-10000。

由圖8 可知，當(dāng)投料量小于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-600 投料量的增加而增加；0.24g PEG-600 時(shí)純度最高為98.3%，投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-600 投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯的純度隨著PEG-600 的投料量的增加，純度穩(wěn)定在94.0%以上。PEG-2000 為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，隨著PEG-2000投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度穩(wěn)定在96.0%以上，投料量為0.18g 時(shí)，純度最高為96.8%。PEG-6000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，隨著PEG-6000投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度穩(wěn)定在93.0%以上，投料量為0.24g 時(shí)，純度最高為95.5%。PEG-10000 作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-10000 投料量的增加而降低，投料量為0.12g 時(shí)，純度最高為98.4%。PEG-20000 作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，當(dāng)投料量小于0.18g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-20000 投料量的增加而增加，投料量為0.18g 時(shí)，純度為95.0%。當(dāng)投料量大于0.18g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-20000 投料量的增加而降低。

2.3 季銨鹽投料量對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.77g CTEA、0.86g MsCl、0.71g HTEA、不同投料量的季銨鹽、1.81g Na2S·9H2O 和1.74g 水配制的溶液，季銨鹽分別為TEBAC、CTMAB、TTAC、DTAB。催化反應(yīng)結(jié)果見圖9和圖10。

圖9 季銨鹽用量對硫醇內(nèi)酯收率的影響

圖10 季銨鹽用量對硫醇內(nèi)酯純度的影響

TEBAC 作催化劑時(shí)，TEBAC 的投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEBAC 投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率和純度隨著TEBAC 投料量的增加而降低。因此TEBAC 最優(yōu)投料量是0.24g，收率為90.6%，純度為97.5%。CTMAB 作催化劑時(shí)，CTMAB 的投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著CTMAB投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著CTMAB 投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著CTMAB投料量增加穩(wěn)定于94.3%以上。CTMAB 的較佳投料量為0.24g，收率為90.4%，純度為97.5%。TTAC 作催化劑，當(dāng)投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著TTAC 投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著TTAC 投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著TTAC 投料量的增加保持穩(wěn)定，純度大于94.0%。TTAC 較佳投料量是0.24g，硫醇內(nèi)酯的收率為98.7%，純度為96.1%。DTAB 作催化劑，當(dāng)DTAB投料量小于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著DTAB 投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著DTAB投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著DTAB 投料量的增加保持穩(wěn)定，大于92.1%。對DTAB 而言，較佳投料量為0.24g，收率為90.4%，純度為97.0%。0.24g相轉(zhuǎn)移催化劑制備硫醇內(nèi)酯收率依次為：TTAC＞TEBAC＞CTMAB＞DTAB。

2.4 冠醚投料量對制備硫醇內(nèi)酯的影響

使用33mL CH2Cl2、1.8g M1、0.71g氯甲酸異丙酯、0.77g CTEA、0.86g MsCl、0.71g HTEA、冠醚、1.81g Na2S·9H2O 和1.74g 水配制的溶液，冠醚分別為15-冠醚-5 和18-冠醚-6。反應(yīng)結(jié)果見圖11 和圖12。

由圖11可知，當(dāng)15-冠醚-5和18-冠醚-6投料量小于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著15-冠醚-5 和18-冠醚-6 投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g 時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著15-冠醚-5 和18-冠醚-6 投料量的增加而降低，投料量為0.24g 時(shí)，15-冠醚-5和18-冠醚-6催化制備硫醇內(nèi)酯的收率分別為61.1%、97.0%。18-冠醚-6 催化制備硫醇內(nèi)酯的收率高于15-冠醚-5。

由圖12可知，隨著15-冠醚-5投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度保持穩(wěn)定，純度大于92.4%。硫醇內(nèi)酯純度隨著18-冠醚-6投料量的增加保持穩(wěn)定，純度大于94.3%。綜合考慮，18-冠醚-6較15-冠醚-5催化制備硫醇內(nèi)酯的收率和純度高。

2.5 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)機(jī)理

圖11 冠醚投料量對硫醇內(nèi)酯收率的影響

圖12 冠醚投料量對硫醇內(nèi)酯純度的影響

通過實(shí)驗(yàn)比較PEG、季銨鹽類和冠醚三類相轉(zhuǎn)移催化劑，PEG-600 制備硫醇內(nèi)酯的收率和純度最高。PEG-600 作為重要的相轉(zhuǎn)移催化劑，是通過氧原子與金屬陽離子絡(luò)合，將活性陰離子帶入有機(jī)相，達(dá)到相轉(zhuǎn)移催化的目的。分子量不同的PEG類相轉(zhuǎn)移催化劑，催化活性與其含有的單元數(shù)有密切的關(guān)系。分子量不同的PEG 類相轉(zhuǎn)移催化劑含有的單元數(shù)各不相同，導(dǎo)致其單元鏈節(jié)所形成的空穴數(shù)有明顯的差異，因此催化活性不同。PEG類催化制備硫醇內(nèi)酯的反應(yīng)機(jī)理如圖13所示。

首先PEG 中的氧原子與Na2S 中的鈉離子在水相中形成[PEG-Na]2S絡(luò)合物，[PEG-Na]2S絡(luò)合物易將硫離子帶入有機(jī)相，提高了硫離子反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，同時(shí)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，PEG可以循環(huán)套用。季銨鹽類、冠醚類催化劑反應(yīng)機(jī)理與PEG 類似。制約硫醇內(nèi)酯收率的關(guān)鍵因素在于硫化成環(huán)時(shí)九水硫化鈉水溶液與CH2Cl2處于一種非均相狀態(tài)，硫離子難以完全參與反應(yīng)，降低了硫化成環(huán)為硫醇內(nèi)酯的收率，而加入相轉(zhuǎn)移催化劑使得硫離子反應(yīng)更加徹底，提高硫醇內(nèi)酯的收率。

3 結(jié)論

圖13 PEG相轉(zhuǎn)移催化硫醇內(nèi)酯合成的機(jī)理圖

（1）研究了一鍋法高收率合成硫醇內(nèi)酯。第一步由PNZCl 保護(hù)THLP 得到M1，收率為93.7%，純度99.6%。第二步對M1 進(jìn)行羧基活化、羥基活化和硫化成環(huán)一鍋法得硫醇內(nèi)酯，硫醇內(nèi)酯不經(jīng)純化即可制備美羅培南側(cè)鏈。美羅培南側(cè)鏈?zhǔn)章蕿?2.3%，純度為99.1%。

（2）由M1 經(jīng)過相轉(zhuǎn)移催化制備硫醇內(nèi)酯時(shí)，較佳條件為M1、氯甲酸異丙酯、MsCl、Na2S·9H2O、CTEA、HTEA、催化劑的摩爾比為1∶1∶1.3∶1.3∶1.3∶1.2∶(0.07～0.16)。PEG-600 催化時(shí)硫醇內(nèi)酯的收率和純度最高，較佳投料量是0.24g，收率為98.4%，純度為98.3%。季銨鹽類催化劑中，TTAC催化制備硫醇內(nèi)酯的收率最高，收率為98.7%，純度為96.1%。冠醚類催化劑中，18-冠醚-6 催化制備硫醇內(nèi)酯收率和純度較高，收率為97.0%，純度為95.1%。

（3）由M1 一鍋法及相轉(zhuǎn)移催化制備硫醇內(nèi)酯，反應(yīng)路線短，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以加速反應(yīng)的進(jìn)行，明顯提高反應(yīng)的收率和純度，有利于工業(yè)化應(yīng)用。