劉祥 侯建根 王城 董鑫 胡文偉 武步強

胰十二指腸切除術(shù)（Pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰頭癌的標準手術(shù)方式，手術(shù)操作復(fù)雜，術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率高達30%～60%[1]，術(shù)后胃排空障礙（Delayed gastric emptying，DGE）是PD 術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響患者術(shù)后康復(fù)。加速康復(fù)外科（ERAS）理念的普及為促進PD 術(shù)后患者康復(fù)提供了新的理念和方法[2，3]。目前，ERAS 在PD圍術(shù)期應(yīng)用缺乏大樣本隨機對照研究。本研究采用Meta 分析方法，通過對PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS 的近期療效進行系統(tǒng)評價，明確ERAS 對PD 術(shù)后DGE的影響，為ERAS 在PD 圍手術(shù)期安全、合理、有效的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略英文檢索以“enhanced recovery after surgery”and/or“ERAS”and/or“fast track surgery”and/or“FTS”and/or“pancreaticoduodenectomy”and/or“pancreatic fistula”and/or“delayed gastric emptying”，檢索PubMed、Cochrane library；中文檢索以“加速康復(fù)外科”和/或“快速康復(fù)外科”和/或“胰十二指腸切除術(shù)”和/或“胰瘺”和/或“胃排空障礙”檢索CNKI 和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2008年1月～2018年1月，收集符合納入標準的有關(guān)PD 中應(yīng)用ERAS 的文獻。

1.2 納入和排除標準納入標準：①文獻來源為國家核心期刊及SCI 收錄的文獻；②語種為中、英文文獻；③研究對象為實施PD 手術(shù)的患者，對比兩組患者分別應(yīng)用ERAS 和CPC 近期療效的文獻；④研究類型為RCT 或CCT；⑤評價指標包含（或部分包含）手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率、術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、住院費用、術(shù)后近期死亡率。排除標準：①非國家核心期刊發(fā)表的文獻；②非英文的外文文獻；③非PD 的其他胰腺手術(shù)；④綜述性、評論性、非對照性、重復(fù)性文獻；⑤未報道評價指標的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取由2 位評價者依據(jù)納入標準篩選文獻，如有爭議，由第3 位評價者進行評價。依據(jù)納入文獻基本信息和評價指標制定統(tǒng)計表?；拘畔ǎ旱谝蛔髡?、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)等；評價指標：手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率、術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、住院費用、術(shù)后近期死亡率。

1.4 文獻質(zhì)量評價應(yīng)用紐卡斯-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括研究對象的選擇計4 分，組間可比性計2 分，結(jié)果評價計3 分，總計9 分[4]。文獻質(zhì)量評分0～4 分為低質(zhì)量研究，5～9 分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法對納入文獻提取評價指標數(shù)據(jù)，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 統(tǒng)計軟件進行分析。各評價指標行異質(zhì)性檢驗（采用I2檢驗），若P>0.1，I2≤50%，則認為納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；若P≤0.1，I2＞50%，則認為納入研究異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。納入文獻數(shù)據(jù)若為計量資料用均數(shù)差（Mean Difference，MD）和95%可信區(qū)間（CI）表示；二分類變量資料用比值比（OR）和95%CI 表示。納入研究總數(shù)＞5 時，使用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚，反之不行發(fā)表偏倚檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果依據(jù)檢索策略，符合納入標準的文獻共24 篇，其中英文文獻18 篇，中文文獻6篇，共累計患者3 723 例，ERAS 組1 765 例，CPC組1 958 例。納入文獻的NOS 評分均＞5 分?；拘畔⒓百|(zhì)量評價見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 16 篇文獻進行了ERAS 組與CPC組手術(shù)時間的對比，其中11 篇文獻采用均數(shù)±標準差形式，進行Meta 分析（見圖1），另外5 篇文獻未行Meta 分析，進行描述性評價。行Meta 分析各研究間有異質(zhì)性（P<0.00001，I2=97%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組與CPC 組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-15.47，95%CI（-37.49，6.56），P=0.17]；未行Meta 分析文獻中ERAS 組與CPC 組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（397.6min vs 388.2min）。

圖1 ERAS 組與CPC 組手術(shù)時間的Meta 分析森林圖

2.2.2 術(shù)后住院時間 24 篇文獻均對比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時間，其中11 篇文獻采用均數(shù)±標準差形式，進行Meta 分析（見圖2），13 篇文獻未行Meta 分析，進行描述性評價。行Meta 分析各研究間有異質(zhì)性（P=0.0010，I2=66%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組術(shù)后住院時間短于CPC 組[MD=-3.87，95%CI（-4.60，-3.15），P<0.00001]；未 行Meta 分析文獻ERAS 組術(shù)后住院時間明顯短于CPC組（11.30d vs 16.08d），且各研究均表明ERAS 組術(shù)后住院時間較短。

圖2 ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時間的Meta 分析森林圖

2.2.3 術(shù)后胰瘺發(fā)生率 22 篇文獻對比了ERAS組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.33，I2=10%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.87，95%CI（0.74，1.02），P=0.09]，見圖3。

2.2.4 術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率 22 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.20，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率明顯低于CPC 組[OR=0.51，95%CI（0.42，0.62），P<0.00001]，見圖4。

2.2.5 術(shù)后再入院率 19 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后再入院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.00，95%CI（0.78，1.27），P=0.99]，見圖5。

2.2.6 術(shù)后再手術(shù)率 13 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.87，95%CI（0.63，1.21），P=0.41]，見圖6。

2.2.7 住院總費用 9 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組住院總費用，其中5 篇采用均數(shù)±標準差形式?？紤]到影響患者住院總費用的因素較多，故僅行描述性評價。9 篇文獻中ERAS 組住院總費用明顯低于CPC 組，且各研究中ERAS 組與CPC 組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.8 術(shù)后近期死亡率 17 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后近期死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.58，1.54），P=0.82]，見圖7。

2.3 發(fā)表偏倚分析相關(guān)評價指標繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性良好，發(fā)表偏倚對Meta 分析結(jié)果影響小，見圖8～14。

圖3 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖4 ERAS 組與CPC 組胃排空障礙發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖5 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率的Meta 分析森林圖

圖6 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率的Meta 分析森林圖

圖7 ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率的Meta 分析森林圖

圖8 ERAS 組與CPC 組手術(shù)時間的Meta 分析漏斗圖

圖9 ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時間的Meta 分析漏斗圖

圖10 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta 分析漏斗圖

圖11 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率的Meta 分析漏斗圖

圖12 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率的Meta 分析漏斗圖

圖13 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率的Meta 分析漏斗圖

圖14 ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

ERAS 是通過在圍手術(shù)期應(yīng)用經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實有效的方法和措施來達到促進患者術(shù)后快速康復(fù)的一種理念與方法[2]。本研究納入的文獻中，具體的ERAS 策略包括：術(shù)前針對性宣教、營養(yǎng)支持、避免機械性腸道準備等；術(shù)中麻醉選擇、預(yù)防低體溫、限制性補液等；術(shù)后充分鎮(zhèn)痛、早期拔除各種引流管、早期下床活動、血糖控制、營養(yǎng)支持等[29]。目前已證實ERAS 理念的應(yīng)用在眾多學(xué)科中安全有效，如結(jié)直腸外科、胃外科、骨科、婦科等。但由于PD操作復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險較高，因此ERAS在PD 圍手術(shù)期的應(yīng)用進展十分緩慢，安全性及有效性也存在諸多爭議。本研究通過Meta 分析方法對比ERAS 組與CPC 組PD 術(shù)后的近期療效，以證實PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS 策略的安全性及有效性。

胰瘺是PD 術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者近期預(yù)后不良的主要原因。本研究結(jié)果顯示，ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率無差異，表明實施ERAS 并不增加術(shù)后胰漏的發(fā)生。另外，本研究結(jié)果還表明，兩組手術(shù)時間、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、術(shù)后近期死亡率無差異，但ERAS 組患者PD 術(shù)后的總住院時間和住院費用顯著減少，分析原因可能與ERAS 組患者術(shù)后DGE 的發(fā)生率較低有關(guān)。DGE 因其病因復(fù)雜、治療困難一直困擾著胰腺外科醫(yī)生，其一旦發(fā)生會嚴重影響患者術(shù)后康復(fù)，是患者術(shù)后長期住院的主要原因。本研究結(jié)果提示ERAS 可降低術(shù)后DGE 發(fā)生率，這可能與圍手術(shù)期應(yīng)用的具體ERAS 策略有關(guān)[19，22]：①術(shù)前的營養(yǎng)評估與支持能有效避免術(shù)后低蛋白血癥的發(fā)生，減少術(shù)后胃腸吻合口水腫的風險，有利于胃的排空；②術(shù)中ERAS 策略的應(yīng)用，降低了手術(shù)創(chuàng)傷對機體的應(yīng)激刺激，減輕了術(shù)后全身炎性反應(yīng)，降低術(shù)后DGE發(fā)生的風險；③術(shù)后早期拔除胃管、早期下地活動、早期行腸內(nèi)營養(yǎng)及早期經(jīng)口進食等能有效地保存患者胃腸道功能的完整性，促進術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)[30]。此外，實施ERAS 策略后患者DGE 發(fā)生率降低尚與其他因素有關(guān)，如患者心理及生理的應(yīng)激反應(yīng)減輕。有研究表明，ERAS 可減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，術(shù)后1、3、5 天血清C 反應(yīng)蛋白水平降低，肝功能恢復(fù)較CPC 組更快[28]。由于DGE 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，患者年齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)及心理狀態(tài)等因素均可能對DGE 的發(fā)生產(chǎn)生影響。本研究所納入文獻類型為RTC 或CCT，ERAS 組與CPC 組患者上述情況分布比較均衡，基本可以排除這些因素對研究結(jié)果的影響，得出的結(jié)論具有較高的可信度。

本研究仍存在一定的局限性：①所納入的24 篇文獻大多為CCT，其設(shè)計和實施均未能按照隨機對照試驗進行，可能存在一定偏倚；②各研究中ERAS策略和實施不盡相同，部分研究對術(shù)后DGE 的診斷也未采用統(tǒng)一標準；③不同地區(qū)和醫(yī)院手術(shù)水平和圍手術(shù)期管理存在一定差異。上述因素均可能對研究結(jié)果有影響。

總之，本研究結(jié)果提示PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS策略安全、有效、可行，ERAS 能降低PD 術(shù)后DGE的發(fā)生風險，縮短患者住院時間和減少住院費用，具有一定臨床應(yīng)用價值。同時，本研究結(jié)果也為DGE 的防治提供了新的理念與方法。