張昕宇 ，佟曄 ，王立東

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.承德市中心醫(yī)院，河北 承德）

0 引言

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，肥胖的增加，以及人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病與高血壓的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，在世界范圍內(nèi)，高血壓發(fā)病率約為31.3%,而糖尿病合并高血壓則占約40%～80%[2]。糖尿病與高血壓具有共同的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，二者常相互伴發(fā)。當(dāng)糖尿病和高血壓共同存在時(shí)，其心血管疾病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且增加糖尿病患者的死亡率[3]。糖尿病與高血壓的發(fā)生互為因果，互相促進(jìn)[4]，具體機(jī)制非常復(fù)雜。近年有學(xué)者提出胰島素抵抗所致的RASS系統(tǒng)的激活，可能是糖尿病患者易發(fā)生高血壓的原因之一。本研究則通過(guò)觀察2型糖尿病合并原發(fā)性高血壓患者RASS水平的變化，分析RASS水平與胰島素抵抗的相關(guān)性，并對(duì)2型糖尿病合并高血壓的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年11月至2019年7月于承德市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科以及心內(nèi)科住院或門(mén)診治療的符合要求患者作為研究對(duì)象。其中收集DM+EH患者42例，男25例，女17例，年齡35-81歲，平均（57.79±11.63）歲，EH組患者80例，男40例，女40例，年齡28-84歲，平均（53.94±11.66）歲。2型糖尿病診斷按WHO（1999年）標(biāo)準(zhǔn)。高血壓診斷根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南（2005年修訂版）》標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及繼發(fā)性糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥或合并感染，繼發(fā)性高血壓及惡性高血壓，心肝腎功能不良及急性代謝紊亂，妊娠者以及服用影響RASS系統(tǒng)藥物的人群。

1.2 觀察內(nèi)容與方法

基礎(chǔ)資料：所有受試者于入院時(shí)收集其性別、年齡、身高、體重、收縮壓/舒張壓，并利用身高體重計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。DM+EH組患者同時(shí)收集其糖尿病及高血壓病程。實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者經(jīng)禁食8小時(shí)后于清晨采集肘靜脈血，查血尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）及總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及空腹立位PRA、AngⅡ、ALD等數(shù)值。DM+EH組患者同時(shí)需收集其空腹胰島素?cái)?shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)及分類，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，兩組間比較用T檢驗(yàn)。相關(guān)分析用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DM+EH組BMI、FPG、TC、LDL-C均高于EH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組間在年齡、血壓水平、TG、HDL-C、K+、Na+等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。針對(duì)RASS指標(biāo)，DM+EH組AngⅡ高于EH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而血漿PRA、ALD水平兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2利用Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DM+EH組的AngⅡ與年齡[r=0.350，P=0.023]、空腹血糖[r=0.321，P=0.038]以及HOMA-IR[r=0.557，P=0.000]呈正相關(guān)。與患者血壓水平、血脂、離子等情況以及糖尿病和高血壓病程長(zhǎng)短均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較

表2 兩組患者血漿PRA、AngⅡ和ALD 水平比較

表3 DM+EH組患者AngⅡ與各因素的相關(guān)性分析

3 討論

2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制是由于胰島素分泌減少和（或）終末器官發(fā)生胰島素抵抗（IR），具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，可并發(fā)高血壓、心力衰竭、心肌梗死及腦中風(fēng)等心腦血管疾病[5-7]。而早在20世紀(jì)初，Neubauer和Botti就發(fā)現(xiàn)高血糖患者常常伴隨血壓升高，Hopkins和Frank則發(fā)現(xiàn)高血壓患者常常合并血糖升高[8]。有研究表明，2型糖尿病和高血壓的發(fā)生有共同的發(fā)病基礎(chǔ)-IR[9]。而RASS系統(tǒng)被認(rèn)為與IR存在著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。

RASS系統(tǒng)傳統(tǒng)上被認(rèn)為是內(nèi)分泌系統(tǒng)，是由血管緊張素原（AGT）、PRA、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、ACE2、AngⅡ以及血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）等組成的具有多元生物活性的系統(tǒng)，可調(diào)控腎臟、心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌功能以及血壓和電解質(zhì)平衡。RASS系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是高血壓發(fā)生的原因之一。而其中AngⅡ被認(rèn)為是RASS系統(tǒng)中最重要的活化成分，是RASS的核心。據(jù)相關(guān)研究表明RASS系統(tǒng)激活，其中的AngⅡ可直接或間接通過(guò)激活促炎癥細(xì)胞因子與氧自由基生成及促使胰島素敏感性下調(diào)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥與胰島素抵抗的發(fā)生，其活性異常參與糖尿病的發(fā)病[10-14]。且AngⅡ產(chǎn)生過(guò)多，作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)引起心血管組織細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。同樣，IR以及高胰島素血癥亦可激活RASS系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高。近年的研究發(fā)現(xiàn)除經(jīng)典途徑外，血管組織、胰島、心臟、腦及脂肪組織均含有RASS的所有組分，存在局部獨(dú)立的 RASS系統(tǒng)[16]。IR可激活血管組織局部RASS，產(chǎn)生AngⅡ，AngⅡ可致血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）肥大、增生并分泌細(xì)胞外基質(zhì)而導(dǎo)致管腔狹窄。而且AngⅡ具有很高的生物學(xué)活性，可強(qiáng)烈的收縮血管，并可通過(guò)刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促使醛固酮分泌，導(dǎo)致水鈉潴留，刺激交感神經(jīng)節(jié)增加去甲腎上腺素分泌，增加交感神經(jīng)遞質(zhì)，提高特異性受體活性，最終導(dǎo)致血壓升高。有研究表明，胰島素可刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)AGT，并上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性[17]。而潘曉明等人經(jīng)研究也證明了胰島素可刺激人的血管平滑肌細(xì)胞的增殖，而血管緊張素酶抑制劑可顯著抑制這種增殖[18]，改善AngⅡ所致的血管狹窄。另外IR與高胰島素血癥可使交感神經(jīng)興奮，激活RASS系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高。近年來(lái)RASS基因的多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。據(jù)相關(guān)結(jié)果表明，攜帶RASS不同基因位點(diǎn)的糖尿病患者，其發(fā)生高血壓風(fēng)險(xiǎn)亦不同，由此可見(jiàn)，RASS系統(tǒng)影響著糖尿病患者中高血壓的發(fā)病率，降低血糖、改善IR恰能降低RASS系統(tǒng)活性。

本研究表明，在兩組間血壓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異條件下，DM+EH組患者的AngⅡ水平明顯高于EH組患者，且與HOMA-IR指數(shù)呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)DM+EH患者的RASS水平升高，且與IR存在一定關(guān)聯(lián)。與既往研究相符。另外DM+EH組患者的BMI、FPG、TC、LDL-C均高于EH患者。2型糖尿病患者在臨床上往往會(huì)出現(xiàn)一系列的代謝綜合征，例如血脂紊亂、高血壓、高血糖以及血管內(nèi)皮功能異常等癥狀，目前學(xué)者多認(rèn)為導(dǎo)致這一系列代謝綜合征的最終原因?qū)嶋H上就是“IR”，其中肥胖與IR又呈相互促進(jìn)的關(guān)系。代謝綜合征患者是發(fā)生心血管疾病的高危人群。故當(dāng)高血壓患者合并有糖尿病時(shí)，亦應(yīng)嚴(yán)格控制體重、血糖、血脂及血壓，避免代謝綜合征帶來(lái)的連鎖效應(yīng)，才是降低心血管事件發(fā)生率的最有效策略。最后本研究亦分析了AngⅡ的相關(guān)影響因素，表明患者IR程度，年齡的增高以及空腹血糖升高的程度均對(duì)RASS系統(tǒng)產(chǎn)生影響。相關(guān)研究表明，糖尿病患者血壓明顯高于普通患者，這一趨勢(shì)隨年齡增長(zhǎng)更加明顯[8]。考慮原因可能為隨著年齡增加，患者血管彈性纖維減少，血管彈性降低，造成其僵硬度增加，最終患者的血壓明顯上升。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病老年患者管理，避免和減少其心血管疾病的發(fā)生。除去年齡這一不可控因素外，嚴(yán)格控制血糖、改善IR、降低RASS系統(tǒng)活性，應(yīng)成為糖尿病合并高血壓的重要治療靶點(diǎn)。

綜上所述，RASS系統(tǒng)的激活在糖尿病合并高血壓的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。IR可激活RASS系統(tǒng)，而RASS系統(tǒng)的激活又加重了IR，兩者相互影響，惡性循環(huán)。故嚴(yán)格控制血壓、血糖，改善IR，降低RASS系統(tǒng)在其中的作用，可減少糖尿病患者中高血壓的發(fā)病率以及減少糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，對(duì)2型糖尿病及高血壓患者長(zhǎng)期的治療提供幫助。