周珍，艾望，張瑩雯

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院 中醫(yī)科，湖北 武漢 430071）

0 引言

乳腺癌是女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤之一。在乳腺癌的分子分型中，三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌患者中的10%-14%。因其既不受內(nèi)分泌依賴，對靶向治療也不敏感，因此其目前以化學(xué)治療為主。且其侵襲能力較強(qiáng)，容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，因此尋找三陰性乳腺癌的治療突破點是目前乳腺癌研究的難點[1]。

中醫(yī)藥作為腫瘤治療的另一重要方法，在乳腺癌的治療中也發(fā)揮著一定的療效。我們學(xué)科由導(dǎo)師張瑩雯教授團(tuán)隊基于對腫瘤“抑癌扶正”理論總結(jié)出的“復(fù)方開口箭合劑”，在臨床上取得了較好的臨床療效，已作為協(xié)定處方應(yīng)用于中晚期三陰性乳腺癌患者?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料。收集2018 年6 月至2019 年6 月在我科就診的中晚期三陰性乳腺癌女性患者，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者60 例，按隨機(jī)數(shù)字表法1:1 分成兩組。分別為治療組和對照組，各30 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》三陰性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期，對入組患者進(jìn)行明確診斷和分期。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)。①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷為三陰性乳腺癌，TNM 分期為II-Ⅳ期；②一線接受化療治療；③肝、腎及心臟功能正常；④卡氏評分（KPS）≥40 分；⑤生存期預(yù)期≥3個月；⑥患者和家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)。①第二原發(fā)腫瘤者或合并其他惡性腫瘤者；②伴有嚴(yán)重的心、腎功能不全，或伴嚴(yán)重感染；③哺乳期或妊娠期女性；④評估生存期小于3 個月。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)。①治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；②患者要求停止治療。

2 方法

2.1 治療方法。病例組：接受化療和復(fù)方開口箭合劑中藥治療。復(fù)方開口箭合劑：由開口箭、茯苓、黃芪、伸筋草、絲瓜絡(luò)、昆布、浙貝母、白花蛇舌草、三棱、水蛭、郁金、夏枯草組成。按配伍組成，煎煮2 次，分別加10 倍、8 倍的水煎煮60、40 min，兩次藥液混合約400 mL，分兩次口服。對照組：只接受化療方案。二組患者療程接受12 周的治療。

2.2 觀察指標(biāo)。觀察實體瘤療效評價、中醫(yī)癥狀積分、Karnofsky 評分（KPS 評分）、不良反應(yīng)。

2.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 實體瘤療效評價：依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評價2 組治療后臨床療效。完全緩解（CR）：治療后病灶連續(xù)消失4 周，且沒有出現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：治療后病灶減?。?0%維持4 周，且沒有出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后病灶減小≤30%、增大≤20%，且4 周內(nèi)病情無明顯變化；疾病進(jìn)展（PD）：治療后病灶增大＞20%，或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?CR+PR 例數(shù)。

2.3.2 中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中對乳腺癌患者治療后出現(xiàn)最典型、頻率最高的中醫(yī)癥狀實施評價，包括：口干、神疲乏力、潮熱、胸肋脹痛、自汗、失眠、乳房脹痛及心煩易怒8 項癥狀。0 分：無癥狀；1 分：輕度癥狀（輕微影響日常生活與睡眠）；2 分：中度癥狀（一定程度影響日常生活與睡眠）；3 分：嚴(yán)重癥狀（影響日常生活與睡眠，無法活動）。中醫(yī)證候積分為各項積分總和。

2.3.3 Karnofsky 評分（KPS 評分）：采用Karnofsky 功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。較治療前增加10 分以上為改善，減少或增加10 分以內(nèi)者為穩(wěn)定，降低10 分以上者為下降。

2.3.4 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)主要觀察骨髓抑制程度和消化道毒婦反應(yīng)。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組數(shù)值變量資料比較采用兩獨立樣本t 檢驗，多組數(shù)值變量資料分布未知，比較采用秩和檢驗。各種率的比較采用卡方檢驗，因樣本例數(shù)＜40 例，需同時進(jìn)行Fisher 精確檢驗校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 患者的一般資料。將兩組患者的年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等一般資料進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 患者一般資料

3.2 實體瘤療效。比較兩組實體瘤的結(jié)果，治療組完全緩解例數(shù)和部分緩解例數(shù)明顯優(yōu)于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組治療后實體瘤療效評價

3.3 中醫(yī)癥狀積分。對照組與治療組在治療前癥候總積分無明顯差異，各組治療后較治療前中醫(yī)癥候總積分降低，且比較治療后治療組與對照組癥候總積分，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組中醫(yī)癥候總積分下降更明顯（P＜0.05），說明治療組較對照組中醫(yī)癥候改善更明顯，見表3。

表3 對照組與治療組治療前后中醫(yī)癥候總積分比較

表3 對照組與治療組治療前后中醫(yī)癥候總積分比較

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3.4 Karnofsky 評分（KPS 評分）。對照組與治療組在治療前KPS 評分無明顯差異，各組治療后較治療前KPS 評分升高，且比較治療后治療組與對照組KPS 評分，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組KPS 評分升高（P＜0.05），說明治療組較對照組明顯提高患者生活質(zhì)量，見表4。

4 討論

中醫(yī)認(rèn)為，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)、外因長期相互作用的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體元氣虧虛免疫功能低下時，外邪乘虛而入，積聚成毒；氣血運行不暢，痰凝血瘀，癌毒內(nèi)生；癌毒形成后阻滯于體內(nèi)，可進(jìn)一步誘生痰濁、瘀血、濕濁、熱毒，日久形成有形之腫塊?！疤摗?、“毒”、“痰”、“瘀”相互影響、相互作用，促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和衍化。因此根據(jù)中醫(yī)辨證論治，乳腺癌的治療重點在于益氣活血解毒散結(jié)。針對乳腺癌“虛”、“毒”、“痰”、“瘀”的病理特點，在“抑癌扶正”治療原則指導(dǎo)下，我們學(xué)科的協(xié)定方“復(fù)方開口箭合劑”由開口箭、茯苓、黃芪、伸筋草、絲瓜絡(luò)、昆布、浙貝母、白花蛇舌草、三棱、水蛭、郁金、夏枯草等組成。黃芪、茯苓益氣托毒；開口箭、浙貝母、昆布、白花蛇舌草、夏枯草清熱解毒、軟堅散結(jié)；伸筋草、絲瓜絡(luò)祛風(fēng)通絡(luò)；三棱、水蛭、郁金破血行氣、消積散瘀；全方共奏益氣活血解毒散結(jié)之功效[3]。

表4 對照組與治療組治療前后KPS 評分比較

表4 對照組與治療組治療前后KPS 評分比較

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從藥理機(jī)制角度來看，越來越多的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)中草藥在乳腺癌的治療中發(fā)揮著明確的作用。如方中白花蛇舌草能抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，且能減輕化療藥物對乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。有研究者也發(fā)現(xiàn)茯苓中有效成分均一多糖能有效控制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，有效成分三萜酸具有細(xì)胞毒性和凋亡誘導(dǎo)活性，能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。郁金中有效活性單體β-欖香烯（β-elemene）能通過乙酰肝素酶抑制4T1 鼠乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。且ZhaoX 等研究發(fā)現(xiàn)軟堅散結(jié)類湯劑（如：夏枯草）能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤活性。甚至有臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草與紫杉醇聯(lián)合作用，夏枯草提高了乳腺癌患者pCR 率和OS 時間，且夏枯草可預(yù)防化療引起的副作用，如中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱和化療引起的貧血[4-5]。

本研究從實體瘤療效、中醫(yī)癥狀積分、KPS 評分和不良反應(yīng)多個方面比較了化療聯(lián)合復(fù)方開口箭合劑和單純的化療的方案，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合復(fù)方開口箭合劑后，能提高其臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量，且降低化療藥物帶來的不良反應(yīng)。這些作用可能與復(fù)方開口箭的抗腫瘤及提高人體自身正氣有關(guān)。當(dāng)然本研究的不足之處在于樣本數(shù)不夠多。所以接下來我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)及觀察指標(biāo)得出更全面的數(shù)據(jù)，同時進(jìn)行復(fù)方開口箭抗腫瘤的機(jī)制研究。