張雪 匡洪宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 150001

糖尿病慢性并發(fā)癥如心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變的重要危險(xiǎn)因素之一是血糖控制不良。里程碑式的糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)/糖尿病干預(yù)與并發(fā)癥流行病學(xué)研究(EDIC)證明，強(qiáng)化血糖控制與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)[1]。血糖異常主要包括兩個(gè)部分：慢性持續(xù)性高血糖和急性血糖變異性(GV)。多項(xiàng)研究表明，后者比前者危害性更大[2-3]。通過調(diào)整個(gè)體化的血糖管理方式，可以降低糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這些方式包括將血糖水平控制在接近生理范圍內(nèi)，以及改善GV，減少低血糖事件。本文就GV對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的作用以及改善GV的研究新進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)描述。

1 GV的定義

HbA1c是評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況和治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)，但它代表的是長期血糖控制水平，無法反映低血糖事件，更不能描述血糖波動(dòng)情況[4]。GV指血糖在高水平和低水平之間波動(dòng)的幅度、頻率和持續(xù)時(shí)間，主要測(cè)量指標(biāo)包括標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、變異系數(shù)(CV)等，可通過自我血糖監(jiān)測(cè)和連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)兩種方式記錄。CGM測(cè)量的是皮下組織間液葡萄糖濃度，每5 min自動(dòng)記錄1次，相對(duì)前者24 h內(nèi)可以獲得更多的血糖測(cè)量值，可發(fā)現(xiàn)無癥狀的低血糖、高血糖事件，是評(píng)估GV的更精確、更直觀的方法[5]。近年來，隨著對(duì)血糖控制的進(jìn)一步了解，GV逐漸成為糖尿病慢性并發(fā)癥新的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 GV與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性

2.1 GV與糖尿病大血管并發(fā)癥 大血管病變是糖尿病患者全因死亡率增加的主要原因之一，早期病理生理學(xué)改變包括炎性反應(yīng)增強(qiáng)、內(nèi)膜中層厚度增加和內(nèi)皮功能障礙等。GV可能通過改變上述病理生理機(jī)制，對(duì)血管功能產(chǎn)生不利影響[6]。研究表明，與持續(xù)性高血糖相比，間歇性血糖波動(dòng)糖尿病大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激更明顯，并且Bcl-2、caspase-3前體水平增加、Bax線粒體易位，發(fā)生細(xì)胞凋亡[7]。Murata等[8]在冠心病患者中進(jìn)行4 h的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，將GV按四分位數(shù)由低到高分組，發(fā)現(xiàn)后3組冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷因子均高于第1組，后3組胰島β細(xì)胞處置指數(shù)結(jié)果均低于第1組。因此，胰島β細(xì)胞功能異?？赡苁荊V損害冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞途徑中的重要影響因素。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加標(biāo)志早期血管動(dòng)脈硬化，可預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生[9]。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，自測(cè)血糖SD的增大是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的危險(xiǎn)因素，表明GV在心血管疾病形成初期就具有危害性。在腦血管疾病進(jìn)展中，Gordon等[11]通過分析機(jī)械取栓切除術(shù)的急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)GV越高的患者出院3個(gè)月后Rankin量表評(píng)分越高，優(yōu)化血糖控制可能成為延緩腦血管疾病進(jìn)展的新手段。Yang等[12]隨訪2型糖尿病(T2DM)患者平均8.2年，最終有894例發(fā)生外周動(dòng)脈疾病，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，得出空腹血糖CV是下肢動(dòng)脈硬化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。GV的變化在心腦血管、頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈等多個(gè)大血管并發(fā)癥的形成中均有重要作用。

GV增大直接或間接通過加重低血糖等機(jī)制促進(jìn)大血管并發(fā)癥的形成，而且影響死亡率。從評(píng)估基礎(chǔ)胰島素的心血管安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)空腹自測(cè)血糖SD水平與嚴(yán)重低血糖、主要心血管不良事件、全因死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性[13]?？刂铺悄虿』颊咝难芗膊★L(fēng)險(xiǎn)性行動(dòng)(ACCORD)研究揭示，對(duì)存在心血管疾病或其高危因素的T2DM患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療——即使HbA1c水平接近6%或更低，心血管事件發(fā)生率或死亡率沒有得到明顯改善[14]。與GV相比，HbA1c不能概括代謝狀態(tài)的復(fù)雜動(dòng)態(tài)變化，并且，在檢測(cè)上存在很多局限性，受個(gè)體遺傳、生活方式、某些血液系統(tǒng)疾病的影響。因此，在臨床上，GV的監(jiān)控對(duì)預(yù)測(cè)心腦血管疾病發(fā)生及轉(zhuǎn)歸有重要意義。

2.2 GV與糖尿病微血管并發(fā)癥

2.2.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種以視網(wǎng)膜缺血、缺氧為特征的慢性微血管并發(fā)癥，病情發(fā)展不可逆，是全球中老年人致盲的主要原因。GV可能通過細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡激活氧化應(yīng)激，損傷視網(wǎng)膜組織DNA等多種途徑，參與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[15]。在視網(wǎng)膜病變初期，GV可能就已構(gòu)成威脅。Picconi等[16]研究表明，血糖波動(dòng)可以引起神經(jīng)纖維層增厚，參與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的早期損傷。Lu等[17]使用CGM記錄T2DM患者的目標(biāo)范圍內(nèi)葡萄糖時(shí)間(TIR)，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度隨TIR的上升而下降；并且，T2DM人群中GV風(fēng)險(xiǎn)高于成人隱匿性自身免疫糖尿病[18]。因此，改善GV可能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的形成，并且在不同糖尿病類型中，對(duì)GV的治療程度可能不同。

2.2.2 糖尿病腎病 慢性腎臟疾病的特征為進(jìn)行性白蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過率下降，主要發(fā)病機(jī)制可能涉及線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、活性氧簇的激活等[19]。血糖波動(dòng)與高糖條件相比，氧化應(yīng)激更明顯，并導(dǎo)致蛋白激酶B通路受抑制、caspase-3表達(dá)增加，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞凋亡[20]。Yang等[21]研究表明，空腹血糖CV和HbA1c-CV是終末期腎功能衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。GV一方面影響腎小球?yàn)V過率，另一方面誘導(dǎo)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張、一氧化氮、內(nèi)皮素-1的改變，說明GV加速腎功能不全的機(jī)制可能涉及內(nèi)皮功能損害[22]。隨著腎病的逐漸進(jìn)展，患者多伴有血紅蛋白降低等血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，此時(shí)HbA1c的數(shù)值可能受到干擾，不能成為準(zhǔn)確監(jiān)控血糖的良好指標(biāo)。因此，在糖尿病腎病中監(jiān)測(cè)GV將是很好的替代方法。

2.3 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變類型多樣、診治復(fù)雜、發(fā)生率高，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能是代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管損傷、免疫因素等共同作用的結(jié)果。糖尿病加重記憶力減退、認(rèn)知能力下降、阿爾茨海默病(AD)發(fā)生等中樞神經(jīng)病變癥狀，嚴(yán)重影響患者的心理健康和生活質(zhì)量。Li等[23]探究血糖波動(dòng)與AD發(fā)生率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)空腹血糖CV和HbA1c-CV與AD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，說明減少血糖波動(dòng)可能是糖尿病中樞神經(jīng)病變的新的治療靶點(diǎn)。Lai等[24]使用神經(jīng)傳導(dǎo)綜合評(píng)分評(píng)估患者周圍神經(jīng)病變情況，發(fā)現(xiàn)GV最高組下肢神經(jīng)表現(xiàn)出較低的振幅和較低的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，腓腸神經(jīng)表現(xiàn)出較低的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。積極控制血糖在合理的范圍內(nèi)，可能延緩周圍神經(jīng)進(jìn)一步損傷。糖尿病自主神經(jīng)病變可累及全身，其中心臟自主神經(jīng)病變最嚴(yán)重，是由支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損引起，血糖是其重要的發(fā)生原因之一。在一項(xiàng)橫斷面研究中觀察到，有心臟自主神經(jīng)病變組的患者HbA1c-SD更大，復(fù)合自主評(píng)分量表評(píng)估的病變嚴(yán)重程度隨GV的增大而增大[25]。自主神經(jīng)系統(tǒng)支配心臟等臟器，需要平穩(wěn)的葡萄糖代謝，維持內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。GV加速糖尿病各種神經(jīng)病變形成，影響患者日常生活能力,增加致殘率和死亡率[26-27]。

3 改善GV的策略

3.1 藥物選擇 GV的合理控制，可以從藥物的種類、給藥方式、劑量等方式調(diào)整。首先，在胰島素治療方面，超短效和長效胰島素類似物的發(fā)展對(duì)改善血糖漂移有積極影響。最近被批準(zhǔn)用于臨床的德谷胰島素具有較小的藥效學(xué)變異性，Vora等[28]研究表明，德谷胰島素能夠降低1型糖尿病患者低血糖發(fā)作頻率和T2DM患者餐后血糖波動(dòng)頻率，在控制GV方面具有極大的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)強(qiáng)化胰島素治療的T2DM患者的研究表明，通過CGM監(jiān)測(cè)，持續(xù)皮下胰島素輸注組平均血糖波動(dòng)幅度優(yōu)于每日4次治療組，而每日3次方案不如每日4次血糖控制平穩(wěn)[29]。其次，一些新型藥物被引入糖尿病患者的治療，包括腸促胰素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，這些藥物的作用特點(diǎn)是依賴體內(nèi)葡萄糖濃度，更加貼近生理性降糖模式，可能對(duì)穩(wěn)定血糖波動(dòng)具有潛在的益處。Bajaj等[30]研究顯示，聯(lián)合使用基礎(chǔ)胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的患者GV最低、低血糖次數(shù)最少，說明通過藥物間的互補(bǔ)作用可以改善血糖波動(dòng)，減少胰島素低血糖的不良反應(yīng)。

3.2 營養(yǎng)因素 GV與營養(yǎng)因素存在內(nèi)在聯(lián)系，不良飲食模式、能量過剩極大地危害血糖的管理。低碳水化合物、高蛋白飲食模式有助于減輕血糖負(fù)荷，增加體內(nèi)葡萄糖依賴性的腸促胰素分泌，調(diào)整胰島素和胰高血糖素比例，延遲胃排空等，從而有益于代謝平穩(wěn)[31]。高纖維低血糖指數(shù)食物因其延緩葡萄糖吸收、減輕血糖波動(dòng)的特點(diǎn)，被稱為碳水化合物的首選來源，但具體分配標(biāo)準(zhǔn)尚未得到明確解釋，尚需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，以期為糖尿病患者提供更?zhǔn)確的營養(yǎng)指南。

3.3 CGM的使用 CGM的益處和實(shí)用性現(xiàn)在已經(jīng)得到國際醫(yī)療組織的認(rèn)可，適用于需要胰島素的糖尿病患者和(或)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者。CGM的應(yīng)用比例逐年上升，它能詳細(xì)記錄情緒、突發(fā)事件等特殊問題對(duì)血糖的干擾，幫助糖尿病患者調(diào)整生活方式和飲食規(guī)律。有研究表明，T2DM患者在使用CGM24周后TIR從55.6%增加到61.3%[32]。但是，目前CGM仍有不足，如缺乏明確和一致同意的血糖參數(shù)、常規(guī)臨床實(shí)踐中數(shù)據(jù)的成功利用率相對(duì)較低等問題，仍需進(jìn)一步全面而深入的研究。除此之外，人工胰腺技術(shù)的基本原理是依賴CGM實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，并使用人工智能算法計(jì)算胰島素劑量，迅速指導(dǎo)胰島素泵注射胰島素。人工胰腺領(lǐng)域至今已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，旨在實(shí)現(xiàn)血糖的精準(zhǔn)控制，最大程度地減少糖尿病并發(fā)癥的形成和減輕日常生活負(fù)擔(dān)，有望在未來成為血糖管理的最佳選擇。

3.4 胰島素注射技術(shù)的規(guī)范 全球胰島素注射不規(guī)范現(xiàn)象普遍存在，如注射部位輪換不規(guī)范、重復(fù)使用針頭等，導(dǎo)致糖尿病患者皮下脂肪硬結(jié)發(fā)生率逐漸增高。長期注射于脂肪硬結(jié)，胰島素的吸收作用基本被鈍化，餐后血糖不能得到快速控制。而當(dāng)同等劑量注射在正常組織，患者往往容易出現(xiàn)低血糖的情況。皮下脂肪硬結(jié)對(duì)人體的危害是血糖波動(dòng)性大、不明原因的低血糖增加[33]。因此掌握正確的胰島素注射技術(shù)對(duì)于控制患者血糖平穩(wěn)非常必要。

綜上所述，GV比持續(xù)性高血糖危害更大，可能通過參與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡等復(fù)雜的協(xié)同機(jī)制，加重糖尿病大血管、微血管及神經(jīng)病變等全身多種慢性并發(fā)癥進(jìn)展。GV可能獨(dú)立于HbA1c之外，成為監(jiān)測(cè)完整血糖情況的重要補(bǔ)充方式。然而目前相關(guān)研究尚少，仍需探索更具體、更準(zhǔn)確的改善GV的策略，為糖尿病并發(fā)癥的治療提供新方向、新觀點(diǎn)。