趙仲艷 黃仕雄 文國強

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海口市 570311，電子郵箱：zzyzhongyanzhao@163.com)

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]。隨著放療技術(shù)的進步，鼻咽癌患者的生存期逐漸延長。在原發(fā)腫瘤病灶被控制的同時，放療所致并發(fā)癥也受到越來越多的關(guān)注，如顳葉壞死、顱神經(jīng)損傷、內(nèi)分泌功能障礙、軟組織纖維化、口干等[2-6]。此外，頸動脈狹窄也是鼻咽癌放療后晚期較為嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，癥狀性頸動脈狹窄會增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，增大患者的致殘率和病死率[6-10]。本文回顧性分析6例鼻咽癌放療術(shù)后腦梗死病例，分析其頸動脈超聲特點，并通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻進一步探討其發(fā)病機制、頸動脈超聲特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年7月至2014年9月我院收治的6例鼻咽癌放療后頸動脈狹窄并發(fā)缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者的臨床資料，均為男性，年齡51～67(62±6.16)歲，放射治療與出現(xiàn)缺血性腦卒中或TIA癥狀的時間間隔為6～18(11.50±4.46)年。缺血性腦卒中或TIA的診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。6例患者均經(jīng)病理檢查證實為低分化鱗癌，均單純行放射治療(接受總劑量為64～72 Gy，1.8 Gy/次，5次/周)。6例患者均無糖尿病，4例合并高血壓，一般情況見表1。

表1 6例患者一般情況

注：CAS頸動脈支架置入術(shù)。

1.2 檢查方法 采用探頭頻率為7.0～11 mHz的彩色多普勒超聲儀(日立圖騰，型號：HI VISION Ascendus)檢測患者雙側(cè)頸部血管情況，包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈和頸外動脈，主要檢查指標(biāo)為內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及有無斑塊。如有斑塊者則觀察動脈斑塊形態(tài)、大小、數(shù)量、性質(zhì)，測量血管內(nèi)徑以及管腔的狹窄程度。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 頸動脈狹窄程度分級：頸動脈狹窄閉塞性病變程度可分為四級[11]：(1)輕度狹窄：峰值流速<125 cm/s，舒張末期流速<40 cm/s，血流頻譜正常。(2)中度狹窄：峰值流速125～230 cm/s，舒張末期流速40～100 cm/s，狹窄遠段血流速度下降，但狹窄段與狹窄以遠段流速比值或狹窄段與狹窄以近段流速比值<4.0(2.0≤狹窄段與狹窄以遠段流速比值<4.0，或狹窄段與狹窄以近段流速比值<4.0)，無典型低搏動性血流動力學(xué)改變。(3)重度狹窄：峰值流速>230 cm/s，舒張末期流速>100 cm/s，狹窄段與狹窄以遠段流速比值≥4.0或狹窄段與狹窄以近段流速比值≥4.0。狹窄以近段動脈血流阻力指數(shù)升高，狹窄以遠段動脈血流阻力指數(shù)明顯減低，血流頻譜呈低搏動性改變。(4)完全閉塞。

1.3.2 IMT的標(biāo)準(zhǔn)：在頸動脈分叉前1 cm處測定頸動脈IMT，IMT<0.9 mm為正常，0.9～1.2 mm為增厚，IMT>1.2 mm為斑塊形成。

1.3.3 斑塊性質(zhì)：依據(jù)斑塊超聲影像學(xué)特征，可將頸部動脈斑塊劃分成：硬斑塊、軟斑塊、扁平斑塊、混合斑塊。

1.4 治療 經(jīng)頭顱CT排除腦出血后，均給予拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44021505)100 mg/d或氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20180029]75 mg/d抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄者還給予CAS治療。

2 結(jié) 果

6例患者共36支血管中，IMT不同程度增厚有16支(44.4%)，斑塊形成有12支(33.3%)，頸動脈斑塊形成造成中度以上狹窄14支(38.9%)，其中中度狹窄6支，重度狹窄4支，完全閉塞4支。頸動脈斑塊形成多發(fā)生于頸內(nèi)動脈和頸總動脈，多為扁平斑塊。見表2。彩色多普勒超聲檢查顯示病變頸動脈管腔內(nèi)血流充盈缺損、變細，明顯狹窄處呈五彩血流。見圖1。

表2 6例患者頸動脈彩色超聲檢查結(jié)果

注：—表示血管已完全閉塞，因此未測IMT值

圖1 典型病例彩色多普勒超聲檢查圖像

注：65歲男性患者，鼻咽癌放療后12年，右側(cè)頸動脈超聲提示頸總動脈IMT為1.4 mm，頸內(nèi)動脈完全閉塞，頸外動脈IMT為1.8 mm；頸總動脈、頸內(nèi)動脈及頸外動脈內(nèi)膜均粗糙，內(nèi)壁不規(guī)則明顯增厚，并見較多強、弱不均勻回聲斑塊。其中頸內(nèi)動脈內(nèi)充滿弱回聲光點，管腔閉塞。彩色多普勒血流顯像提示斑塊處可見血流充盈缺損，狹窄處見高速五彩血流。圖中CCA、ICA、ECA分別為頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈，箭頭處指右側(cè)頸總動脈內(nèi)膜增厚導(dǎo)致斑塊形成，出現(xiàn)血管狹窄。

3 討 論

鼻咽癌是我國一種常見的頭頸部惡性腫瘤，以南方地區(qū)高發(fā)。放射治療是鼻咽癌的首選治療手段，隨著放療技術(shù)的改進和提高，鼻咽癌患者的5年生存率已達60%～70%[12]。隨著患者生存期的延長，放療后遠期并發(fā)癥也受到越來越多的關(guān)注。當(dāng)鼻咽癌患者進行放療時，因頸部暴露在放療范圍內(nèi)而易發(fā)生頸動脈損傷，而放療后癥狀性頸動脈狹窄會導(dǎo)致腦供血障礙，發(fā)生TIA、腦梗死等腦血管疾病，影響患者的生存質(zhì)量[13]。

Cheng等[14]報道在96例連續(xù)接受放療至少12個月的鼻咽癌患者中，頸動脈狹窄程度超過70%以上者有21例。Lam等[15]研究對比了71例放療后4至20年的鼻咽癌患者和51例新診斷為鼻咽癌未行放療的患者后發(fā)現(xiàn)，放療組有78.9%的患者發(fā)生頸動脈狹窄，以頸總動脈和頸內(nèi)動脈最常見(77.5%)，而未行放療組頸動脈狹窄者僅有21.6%。頸動脈狹窄是腦卒中發(fā)生的主要原因，因此放療后癥狀性頸動脈狹窄可以增加腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險，從而導(dǎo)致患者致殘率上升。Elerding等[16]研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部惡性腫瘤患者接受放療后卒中的發(fā)生率為6.3%，約為普通人群的2倍。Plummer等[17]的一項Meta分析也顯示頭頸部腫瘤放療史使患者缺血性卒中或TIA發(fā)生的風(fēng)險增加一倍。So等[18]發(fā)現(xiàn)37%以上的鼻咽癌放療后患者會出現(xiàn)一過性黑矇、TIA或腦梗死。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)，35～54歲的鼻咽癌放療后患者卒中發(fā)生風(fēng)險是相應(yīng)年齡段正常人群的1.66倍。本研究中的6例鼻咽癌患者放療后均發(fā)生腦缺血事件，經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)均有頸動脈狹窄。雖然病例數(shù)較少，但仍提示頸部區(qū)域放療易導(dǎo)致頸動脈狹窄，引發(fā)腦卒中，影響患者的生存質(zhì)量。

目前放療所致血管損傷的機制尚未完全清楚。射線照射后，放療區(qū)域內(nèi)不同管徑的血管均會受到損傷。大動脈因管壁相對堅硬，遭受照射后不會立即發(fā)生功能異常，然而長期的照射亦會對大動脈產(chǎn)生顯著的影響[19]。一般認(rèn)為放射性血管損傷是射線直接損傷動脈管壁，導(dǎo)致內(nèi)膜增生、中膜壞死及外膜周圍纖維化，加速動脈粥樣硬化[17-18]。此外，放射誘發(fā)的滋養(yǎng)脈管閉塞引起管壁缺血，在放療后血管狹窄中也起到了間接作用[6,20]。與傳統(tǒng)動脈粥樣硬化不同，因接受放療患者較為年輕，且一般合并較少的危險因素，放射性頸動脈狹窄多數(shù)病變節(jié)段較長，最大狹窄部位多位于遠端，而非局限于動脈分叉處[21]。此外，放射性頸動脈狹窄與常見動脈粥樣硬化所涉及的動脈不同，前者常累及頸總動脈和頸內(nèi)動脈顱外段，主要表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜損傷，IMT改變，斑塊主要表現(xiàn)為扁平斑塊[22]。本研究的6例患者多支頸動脈IMT明顯增厚，狹窄主要發(fā)生于頸內(nèi)動脈和頸總動脈，這與既往的文獻報道一致[22-23]。

導(dǎo)致放療后頸動脈狹窄的相關(guān)因素研究較多，但目前還沒有明確的定論。放療間隔時間、放療劑量及放療照射范圍均是影響放射性頸動脈狹窄的重要危險因素[24]，其中以放療間隔時間作用尤為顯著。研究發(fā)現(xiàn)，放療后發(fā)生頸動脈狹窄的時間間隔從幾個月到20年不等，常見為間隔5年以上[16]。Cheng等[14]研究發(fā)現(xiàn)，接受頭頸部放療>5年的患者，其頸動脈重度狹窄的發(fā)生率明顯增加，且長期(>6年)頸部照射是疾病進展的危險因素[25]。本研究中，6例患者完成放療至發(fā)生腦卒中或TIA的時間間隔大于5年，而放療間隔時間越長，頸動脈狹窄程度越重[26-27]，這提示放射所致的動脈損傷是持續(xù)性的，隨著放療間隔時間的延長，動脈的損傷會逐漸加重。因此，對于頸部照射后長期存活者，尤其是存在腦缺血癥狀者，頸動脈超聲篩查是非常必要的。有研究表明，頸動脈可耐受的放療損傷最小劑量為40 Gy[28]，而當(dāng)放療劑量增加到60 Gy時，頸動脈狹窄程度與放療劑量之間便不存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[29]。 本研究的6例患者頸部放療劑量大于60 Gy，因此頸動脈狹窄程度與放療劑量的關(guān)系無法估測。

鼻咽癌放療后頸動脈狹窄可根據(jù)狹窄率、狹窄范圍及患者的一般情況選擇治療方法。一般輕、中度狹窄者首選藥物治療，主要包括抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊及控制導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素等。對于重度狹窄且有腦缺血癥狀表現(xiàn)者，可行CAS或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)來改善腦動脈的供血狀態(tài)，降低腦卒中的發(fā)生率[30-31]。目前并沒有研究證明早期予抗血小板聚集治療能預(yù)防放療后頸部血管狹窄的發(fā)生，但改善患者生活方式，控制導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素，能減少或減緩血管狹窄的發(fā)展[32]。

綜上所述，鼻咽癌患者放療后會誘發(fā)頸動脈狹窄，增加腦血管事件的風(fēng)險性，彩色超聲檢查方便易行，能及時發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄的存在，早期及時給予干預(yù)，減少腦卒中的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，因此建議鼻咽癌放療后患者定期行頸部血管超聲檢查，以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。