韓 玲，孫祖越，楊 威，王海學，宋海波

〔1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038；2.上海市計劃生育科學研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心，上海 200032；3.廣東省藥物非臨床評價研究重點實驗室（廣東萊恩醫(yī)藥研究院有限公司），廣東 廣州 510990；4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京 100038；5.香港科技大學生命科學部，香港 999077〕

中藥的研發(fā)路徑與化學藥不完全相同，前者多數(shù)來源于臨床實踐，后者則常始于靶點和作用機制的發(fā)現(xiàn)。中藥特別是中藥復方或單味藥的安全性大多源于臨床發(fā)現(xiàn)，承于非臨床，最后又回到臨床，故稱“全程式中藥安全性評價”，即中藥的安全性評價貫穿于從藥物發(fā)現(xiàn)或臨床人用經(jīng)驗到上市應用的全過程。

中藥的監(jiān)管也是如此，新版《藥品管理法》［1］中有關主體責任和監(jiān)管責任、全生命周期管理和監(jiān)管有如此的表述。第一章《總則》中明確：“國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。”第二章《藥品研制和注冊》中明確：“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其其他與用藥有關有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制”，并明確了臨床試驗期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風險的，申辦者和監(jiān)管部門應負有的責任，如調(diào)整臨床試驗方案、暫停或終止臨床試驗等。第三章《藥品上市許可持有人》中明確，上市許可持有人應對藥品非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告與處理等承擔責任。

這種“臨床-非臨床-臨床-上市后研究”的循環(huán)，就是全生命周期或全程式的中藥安全性評價和監(jiān)管”的寫真（圖1）。

圖1 安全性評價貫穿中藥研發(fā)的全過程.IND：新藥研究申請；NDA：新藥申請；Ph1：Ⅰ期臨床；Ph2：Ⅱ期臨床；Ph3：Ⅲ期臨床.

1 對中藥毒性的認知源于臨床經(jīng)驗

中藥安全性評價來源于臨床實踐，來源于人們長期以來對中藥毒性的認知，這是中藥研發(fā)中的重要特點。

1.1 神農(nóng)嘗百草的傳說由來已久

神農(nóng)嘗百草在發(fā)現(xiàn)中藥功效的同時也開啟了中藥毒理學的研究，開創(chuàng)了藥物毒性發(fā)現(xiàn)的先河［2］。東漢時期的著作《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了藥物的“君臣佐使”及在方劑配伍中的地位和作用，藥物的陰陽配合、七情和合、四氣五味、有毒無毒，藥物的采造，藥物的煎煮方法，以及藥物與病癥的關系等臨床用藥法則，并沿用至今，指導著海內(nèi)外炎黃子孫應用藥物治療疾病，保健強身。

1.2 中醫(yī)文獻古籍記載五彩斑斕

古代文獻對中藥毒性的記載，主要源于臨床人用經(jīng)驗。例如，在《吳普本草》《名醫(yī)別錄》《新修本草》《重修政和經(jīng)史證類備急本草》《本草綱目》和《中華本草》等［3］歷代本草書籍中，均發(fā)現(xiàn)有毒中藥的相關記載（表1）。

表1 中醫(yī)文獻古籍中有關中藥安全性的記載

1.3 我國藥典收錄毒性藥材種類繁多

《中華人民共和國藥典》（2015年版）收錄了83種毒性中藥材及其飲片的毒性內(nèi)容和臨床使用中的注意事項，其中10種標注為“大毒”，42種“有毒”，31種“小毒”；還收錄了孕婦禁用和慎用的藥材與飲片總計99種，其中禁用39種，慎用60種（表2）［3-5］。

表2 《中華人民共和國藥典》（2015年版）中收錄的具有毒性的中藥材及其飲片

由此可見，人們對中藥毒性的認識先源于臨床經(jīng)驗，來自廣大的民間。

2 中藥毒性評價循證于臨床-非臨床-臨床-上市后再評價

一般而言，單味中藥或復方應用的毒性報道首先來自于臨床不良反應的觀察，繼而回到實驗室開展深入系統(tǒng)的非臨床毒性研究，獲準后進入臨床試驗階段，即使上市后還要深入開展上市后安全性再評價，這反映出中藥毒性評價的普遍規(guī)律。

2.1 中藥毒性在臨床應用中時有報道

隨著在臨床上的廣泛應用，中藥臨床不良反應的報道屢見不鮮，這些不良反應特別是嚴重的不良反應，會引發(fā)人們對中藥安全性的關注和擔憂。中藥臨床不良反應涉及全身各組織器官，嚴重不良反應甚至可能危及生命。例如，以雙酯型生物堿為主要成分的烏頭生物堿類中藥，可引起心律失常、心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)不良反應［6］。含砷中藥雄黃可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞缺氧及功能紊亂，出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴重時可出現(xiàn)抽搐、昏迷，甚至死亡［7］。蒽醌類成分如大黃素、大黃酸可引發(fā)肝損傷或腎損傷［8-9］。長期使用含馬兜鈴科酸的藥材，可能引發(fā)急性或亞急性進行性、不可逆性腎損傷［10］。國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的藥品不良反應通報中，涉及大量中藥不良反應的內(nèi)容。例如，第4期中發(fā)布了警惕魚腥草注射液引起的不良反應，即魚腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕，可引發(fā)過敏性休克、呼吸困難等嚴重的不良反應［11］。第22期中發(fā)布了警惕雙黃連注射劑的嚴重不良反應，即具有清熱解毒、疏風解表功效的雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制備的中藥制劑，可引發(fā)過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰(zhàn)等全身性損害，呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等呼吸系統(tǒng)損害，發(fā)疹型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等皮膚及其附件損害以及肝腎損傷等不良反應［12］。第61期中發(fā)布了關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險，不良反應和（或）事件臨床表現(xiàn)主要為全身乏力、食欲不振、厭油等消化道癥狀，尿黃、目黃、皮膚黃染等黃疸表現(xiàn)以及膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等實驗室檢查異常［13］，等等。

2.2 動物實驗發(fā)現(xiàn)中藥潛在毒性

隨著毒理學研究的不斷發(fā)展，中藥獲批上臨床試驗之前，要求開展一系列的非臨床安全性評價工作［14］。中藥新藥常規(guī)評價階段毒性發(fā)現(xiàn)，主要包括含毒性藥材復方的預期毒性發(fā)現(xiàn)、無毒性藥材復方的非預期毒性發(fā)現(xiàn)、重復給藥毒性試驗發(fā)現(xiàn)的可疑致癌性或生殖毒性幾類。其中含毒性藥材復方的預期毒性發(fā)現(xiàn)，包括含大毒藥材復方的毒性、含多味小毒藥材復方的毒性、含重金屬中藥復方的毒性等幾種情況。洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥和夾竹桃等含強心苷類的藥材能夠增強心肌收縮，減慢心率，具有潛在的心臟毒性；木通、黃藥子和商陸等含皂苷的中藥材可能抑制呼吸，導致心、腎損害。某些中藥復方制劑，盡管組方的藥味均無毒性的記載或報道，但非臨床評價中卻出現(xiàn)明顯的毒性，審評中發(fā)現(xiàn)某些常用中藥組方制劑出現(xiàn)生殖毒性，已上市品種改變工藝后的復方出現(xiàn)原工藝沒有的肝毒性，等等［15］。即在非臨床研究中，出現(xiàn)預期毒性藥材并未出現(xiàn)預期的較強毒性，而無毒性藥材組方長期使用后卻存在較大安全風險。例如，川烏水提物對痹證SD大鼠模型的生長發(fā)育和造血系統(tǒng)無明顯毒性作用，在高劑量下表現(xiàn)出肝、腎和心臟毒性［16］。長期、大劑量使用被普遍認為無毒的中藥如大黃和益母草等也有可能導致腎毒性發(fā)生。含有干擾核酸代謝、細胞分裂和細胞周期等成分的抗腫瘤中藥，可能損傷正常細胞DNA引發(fā)細胞毒性。含馬兜鈴酸的復方制劑可能通過馬兜鈴酸A引發(fā)DNA加合物的形成，從而造成肝、腎細胞損傷，引起器官組織纖維化甚至腫瘤發(fā)生等［13］。

現(xiàn)代工藝與中藥安全性也密切關聯(lián)，選擇工藝時需了解與臨床實際用受試物工藝的一致性，并關注參考文獻的提示作用或價值。采用現(xiàn)代工藝加工方式，特別是一些特殊工藝，如大孔吸附樹脂、超臨界CO2萃取和提取揮發(fā)油等，有時可能是產(chǎn)生中藥毒性的原因。如含揮發(fā)油類的新藥易出現(xiàn)溶血相關的毒性表現(xiàn)。以某中藥為例，所含藥味均為常用藥材或飲片，但采用了非水煎工藝，動物的安全性研究出現(xiàn)明顯的毒性（表3）［13］。

表3 工藝改變對動物血液系統(tǒng)影響的案例

2.3 臨床期間繼續(xù)進行的毒理學研究

臨床期間繼續(xù)進行的毒理學研究主要指針對臨床批件內(nèi)容支持后續(xù)臨床分期的重復給藥毒性試驗，以及臨床試驗期間需繼續(xù)完成的特殊毒性試驗，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌試驗等。臨床期間若發(fā)現(xiàn)非預期的不良反應，需進行毒理學研究；臨床期間發(fā)生的變更，如生產(chǎn)工藝的重大變更，需重新進行非臨床安全性研究，并按照改良型新藥進行申報；若臨床試驗方案變更，需增加用量或延長療程的，應結合原非臨床安全性試驗結果，判斷是否需提高劑量或延長給藥周期重新進行毒理學試驗；若臨床期間擬新增適應證，應按照改良型新藥重新申請IND；若擬增加用藥人群，如增加兒童用藥或降低兒童適用人群的年齡，也需要有支持其安全性評價的毒理學資料［17］，按照補充申請申報等。

2.4 中藥上市后再評價發(fā)現(xiàn)毒性

由于實驗動物和人存在著種屬差異，非臨床毒理學研究時常無法全面評估出中藥的不良反應，從而導致藥品在臨床試驗階段以及上市以后出現(xiàn)一些始料不及的毒性事件，或臨床試驗樣本量較少不足以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的嚴重不良反應或擴大人群及范圍后出現(xiàn)的非預期的不良反應等。因此，中藥新藥獲批上市，并不代表就沒有安全性問題了，還需要開展更廣泛用藥人群的上市后安全性再評價及毒性機制研究。如上市后再評價可結合新藥出現(xiàn)的毒性進行毒性藥材、毒性成分或復方制劑的毒理學基礎研究，還有中藥生殖毒性、肝毒性和腎毒性等研究。基于不良反應的毒理再研究或（和）再評價，發(fā)現(xiàn)一些中藥毒性遠超過非臨床研究階段的發(fā)現(xiàn)，則往往需要開展實驗室的再評價，如馬兜鈴酸的腎毒性和致癌性研究、大黃蒽醌類致癌性研究、小檗堿心臟毒性的研究等均是藥物上市后暴露出毒性進行再評價的結果［13］。《中藥大辭典》收錄的含馬兜鈴屬藥材有馬兜鈴、關木通、青木香、廣防己、天仙藤、尋骨風、青香藤、南木香、通城虎、假大薯、淮通、管南香、鼻血雷、細辛、淫羊藿、何首烏和雷公藤等。文獻報道的部分毒性藥材及毒性成分毒理再研究和（或）再評價案例見表4。

表4 毒性藥材及毒性成分毒理再研究和（或）再評價舉例

毒性基礎研究對保證中藥質(zhì)量控制具有重要作用。周躍華等［18］針對大毒、劇毒、毒性較大（51種大毒藥材）中藥材國家標準中大毒藥材的基礎研究進行了總結。其中，只有16種（31%）已建立了毒性成分的含測項，3種（6%）已建立了指標成分的含測項，32種（63%）尚未建立任何成分的含測項?！吨腥A人民共和國藥典》（2015年版）收載的大毒藥材標準的可控性相對較強，已針對其中22種中的14種建立了含量測定方法。但在地方藥材標準中，大多毒性藥材尚未建立與毒性相關的檢測方法，標準的可控性較低，如在25種大毒藥材中，僅雷公藤和雪上一枝蒿建立了毒性相關的檢測方法［19］。

《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（中華人民共和國國務院令第23號）［20］中將生馬錢子、生川烏、生草烏、生巴豆、斑蝥、鬧洋花、紅粉、天仙子、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生甘遂、生狼毒、生千金子、蟾酥、洋金花、雄黃、輕粉、砒石、砒霜、水銀、青娘蟲、紅娘蟲、生藤黃、生雪上一枝蒿、紅生丹和白降丹列入毒劇藥管理的28種中藥材（大毒藥材）。匯總見表5。

表5 部頒標準中有關中藥毒性藥材

2.5 中藥不良反應監(jiān)測堪稱重中之重

中藥臨床不良反應是中藥安全性評價全過程的重要組成部分和主要評價依據(jù)。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2019）》［21］，2019年累計收到《藥品不良反應/事件報告表》151.4萬份，涉及懷疑藥品163.5萬例次，其中中藥占12.7%。涉及《國家基本藥物目錄》（2018版）中成藥共268個品種，不良反應/事件報告8.9萬例次，其中嚴重報告6 692例次（7.6%）。2019年國家基本藥物中成藥部分7大類中，藥品不良反應/事件報告總數(shù)由多到少依次為內(nèi)科用藥、骨傷科用藥、婦科用藥、外科用藥、耳鼻喉科用藥、兒科用藥、眼科用藥。涉及懷疑藥品19.9萬例次，其中中藥占7.1%。按照劑型分類，整體報告中注射劑占63.3%，嚴重報告中注射劑占74.3%。所有注射劑報告中，中藥注射劑占9.1%。中藥不良反應發(fā)生排名前5位的類別分別是理血劑中活血化瘀藥（28.4%），清熱劑中清熱解毒藥（11.4%），補益劑中益氣養(yǎng)陰藥（6.8%），開竅劑中涼開藥（6.1%），祛濕劑中清熱除濕藥（5.7%）。嚴重不良反應/事件報告的例次數(shù)排名前5位的類別分別是理血劑中活血化瘀藥（39.8%），補益劑中益氣養(yǎng)陰藥（13.0%），開竅劑中涼開藥（10.5%），清熱劑中清熱解毒藥（8.6%），解表劑中辛涼解表藥（3.8%）。按照給藥途徑分布，注射給藥占45.5%，口服給藥占46.4%，其他給藥途徑占8.1%。注射給藥中，靜脈注射給藥占98.5%，其他注射給藥占1.5%。中藥不良反應的常見因素主要包括“與功效相關的不良反應”、“與指標成分相關的不良反應”、“與輔料相關的不良反應”、以及“與溶媒相關的不良反應”幾類。重視毒性中藥的不良反應監(jiān)測管理，依托現(xiàn)有規(guī)范化的藥品不良反應監(jiān)測與報告體系，正確認識并對待毒性中藥不良反應，為毒性中藥科學合理應用提供依據(jù)和對策，有助于中藥現(xiàn)代化以及全球化。

總體而言，中藥獲批上市并不是安全性評價的終點，而是安全性評價的重新開始，特別是研究薄弱的特殊毒性更是要開展上市后的安全性再評價，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌試驗等。還有特殊用藥人群更不可忽視，如兒童和老年人用藥等。

3 藥物警戒應貫穿于藥品全生命周期

3.1 藥物警戒概念的變化

1974年藥物警戒（pharmacovigilance，PV）概念在法國問世，著重強調(diào)藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）的監(jiān)測。2002年，WHO重新對PV進行了定義［22］，指出PV不僅涉及藥物ADR，還涵蓋其他所有與藥物相關的科學研究與活動，即為一系列發(fā)現(xiàn)、評價、認識和預防藥物不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學和活動。PV的涵蓋范圍從原來的上市后安全信號的收集、識別、分析、評估和風險管理延展到藥物的研發(fā)階段。國際醫(yī)學組織理事會（Council for International Organi?zations of Medical Sciences，CIOMS）在2005年制定并發(fā)布的CIOMSⅥ《臨床試驗安全信息管理》［23］中明確，PV也包括上市前（臨床試驗期間）安全信息的收集、監(jiān)測和評估；風險識別、風險評估和風險最小化概念也適應于上市前藥物。

3.2 藥物警戒執(zhí)行國際通行標準

我國臨床試驗期間PV制度與技術體系建設起步較晚。2017年6月1日，中國正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)委員會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）成員國，加速了藥品監(jiān)管與國際全面接軌的進程。

2018年1月25日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關于適用國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》［24］（2018年第10號），要求“自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的藥品不良反應適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（Med DRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》”。

2018年7月在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》［25］（2018年第50號）中明確要求：① 對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和毒理研究提示重大安全性風險信號，申請人應按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》中相關要求向藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）遞交（個例）安全性報告。藥審中心可根據(jù)審查需要，要求申請人修改臨床試驗方案，必要時暫停臨床試驗。②申請人在獲得首次臨床試驗許可后，應定期向CDE提供藥物研發(fā)期間安全性更新報告。CDE可根據(jù)審查情況，要求申請人調(diào)整報告周期。逾期未提交的，申請人應暫停藥物臨床試驗［26］。

在2020年新修訂的《藥品管理法》［1］中明確國家建立PV制度，以及申辦者及藥品監(jiān)督管理部門應當承擔的責任和義務。

在2020年7月1日起實施的新版《藥品注冊管理辦法》［27］第二十八條中也提出申辦者應當定期在CDE網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報告；對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，應當及時報告等內(nèi)容。根據(jù)安全性風險嚴重程度，申辦者應采取藥監(jiān)部門依職責可以責令調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗。

為落實上述法律法規(guī)及公告要求，自2018年初，CDE開展了PV體系建設和標準的研究制定工作，發(fā)布了系列相關的技術文件和規(guī)范。2018年4月27日發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》［28］中明確了我國藥物臨床試驗期間可疑且非預期嚴重不良反應（Suspected Unex?pected Serious Adverse Reaction，SUSAR）快速報告的目的、范圍、內(nèi)容、時間與時限、報告途徑與方法、報告責任主體和監(jiān)管主體等相關要求。2018年7月30日發(fā)布的《E2B（R2）安全性消息處理和個例安全性報告技術規(guī)范》［29］中對個例安全性報告數(shù)據(jù)的報告明確了細則要求。2020年7月1日發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》［30］和《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》［31］，明確了藥物臨床試驗期間安全風險管理中申請人的主體責任、監(jiān)管機構的監(jiān)督責任以及相關工作程序；明確了研發(fā)期間安全性更新報告（Devel?opment Safety Update Report，DSUR）內(nèi)容、格式、報告途徑和相關程序等方面的要求。

3.3 臨床試驗期間的風險控制

申請人（申辦者）是藥物臨床試驗安全風險管理的主體責任人。申請人（申辦者）在臨床試驗過程中應嚴格遵守相關法律法規(guī)，確實承擔起主體責任。

中藥新藥臨床試驗過程也有出現(xiàn)嚴重安全性風險的案例。如2008年5月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局收到正在進行的6類復方制劑“仙牛健骨顆?！雹笃谂R床試驗期間發(fā)生的嚴重不良事件“急性肝損傷”［32］的報告。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局立即啟動了全面調(diào)查。4批臨床用樣品急性毒性試驗結果表明，動物死亡率分別為60%（1次·d-1），95%，80%和75%（2次·d-1），但該藥在申請臨床時的研究中并未見任何急性毒性數(shù)據(jù)支持。但僅根據(jù)急性毒性試驗結果尚無法判斷該藥是否具有肝毒性，尚需進行重復給藥毒性試驗。臨床試驗檢查發(fā)現(xiàn)主要問題如下：①臨床試驗方案在安全性方面存在嚴重缺陷，6個月的療程僅設計了用藥前后各1次的安全性檢查，且肝功能指標不全面，如缺膽紅素指標；在Ⅱ期臨床試驗已有1例發(fā)生嚴重肝損傷的情況下，Ⅲ期方案在安全性方面并未作任何修改。②Ⅲ期臨床試驗的知情同意書內(nèi)容過于簡單，未告知受試者任何可能的不良反應，未描述Ⅱ期試驗中出現(xiàn)肝損傷的情況。③倫理委員會也未要求申辦者和研究者修改Ⅲ期方案，增加反映肝功能損害的相應指標。且在Ⅲ期試驗發(fā)生多起嚴重肝損傷的嚴重不良事件后，也未采取有力的干預措施，如召回受試者進行安全性檢查和及時暫停臨床試驗等。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)檢查結果綜合考慮，認為發(fā)生的嚴重不良事件與藥物自身毒性有明確相關性，最終責令終止了該臨床試驗。

雖然此次查明該嚴重不良事件系藥物所致，該藥處方由淫羊藿、補骨脂和杜仲等7味藥組成，尚無更多數(shù)據(jù)支持可找到與肝毒性直接相關的原因，需要深入研究。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)對照藥也出現(xiàn)了明顯的不良反應，因此建議應對已上市對照藥物進行再評價。

通過該案例，說明中藥臨床試驗期間的安全性不容忽視，同時也引發(fā)了我們對中藥臨床研究及監(jiān)管工作中諸多問題的思考。

3.4 臨床期間變更的風險控制

依據(jù)《藥品注冊管理辦法》［31］，在藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者新發(fā)現(xiàn)，申請人應當充分評估對受試者安全的影響。申請人評估認為不影響受試者安全的，可直接實施并在藥物DSUR中報告。申請人評估認為可能增加受試者安全性風險的，應當向CDE提出補充申請。

建議關注《藥品注冊管理辦法》相關配套文件《藥物臨床試驗登記與信息公示管理制度》《藥物臨床試驗期間藥物研發(fā)期間安全性更新報告要求及管理規(guī)定》《藥物臨床試驗過程中一般風險管控及責令暫停、終止工作程序》等。

3.5 上市后不斷完善說明書安全性內(nèi)容

《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》［33］中指出，“開展中成藥上市后再評價，加大中成藥二次開發(fā)力度，開展大規(guī)模、規(guī)范化臨床試驗，培育一批具有國際競爭力的名方大藥”。6萬個已批準上市的中藥制劑批準文號僅有15%～35%的批準文號有生產(chǎn)上市信息，約2000個中藥制劑品種處于休眠狀態(tài)（無廠家生產(chǎn)）。部分中成藥功能主治描述寬泛且臨床支持依據(jù)不足，迫切需要對此類中成藥進行安全性和有效性的再評價，有依據(jù)的修訂功能主治，完善精準的臨床用藥定位。由于病例入選數(shù)量及標準限制，Ⅰ～Ⅲ期臨床研究有效性和安全性研究存在一定局限性，且無法提供更多實際臨床用藥中的藥物反應，如患者年齡、機體狀態(tài)、藥物相互作用等因素。許多說明書中安全項內(nèi)容至今仍為“尚不明確”。這些缺課內(nèi)容需要及時補充完成，需要申請人及監(jiān)管部門重視，并不斷推進中藥的再評價工作。

藥品說明書在新藥研究的整個生命周期中應處于動態(tài)更新的過程。應根據(jù)非臨床安全性數(shù)據(jù)、臨床試驗的發(fā)現(xiàn)、以及上市后的基礎研究和不良反應發(fā)現(xiàn)持續(xù)進行更新和完善。以某新藥為例，自2010年11月FDA批準上市后，原版說明書中關于生殖毒性信息處于不斷更新狀態(tài)；2012年3月第二版以及2013年6月第三版說明書內(nèi)容中陸續(xù)增補了胚胎-胎兒毒性相應內(nèi)容；2014年2月國內(nèi)新藥研究申請時的申報材料中增加了關于“雄性、雌性食蟹猴的生育力和早期胚胎發(fā)育”的相應內(nèi)容；2018年6月最新版本說明書中增補了臨床診斷的妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險的相關信息（表6）。

表6 藥物警戒中的某新藥說明書生殖毒性信息更新

3.6 關注上市后變更的安全性

《藥品注冊管理辦法》中有關藥品上市后的變更內(nèi)容包括：上市許可持有人應當主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理?！端幤纷耘芳案郊蟪钟腥嗽谒幤飞鲜泻箝_展相關研究工作的，如上市后完成大樣本量的安全性評價、完成相應的生殖毒性研究，針對毒性及作用機制進行探索，完成附條件批準的相應要求等等，持有人應當按照批件要求在規(guī)定時間內(nèi)完成并按要求申報補充。此外，應根據(jù)《已上市中藥變更及申報資料》的相應情況，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更3類。分清生產(chǎn)過程中的重大、中等或微小變更，確定是屬于中藥改良型新藥，還是按照補充申請申報。按照說明書中涉及有效性內(nèi)容的變更或補充完善安全性內(nèi)容的變更，均有相關要求。藥品說明書是臨床合理用藥的主要參考依據(jù)，應結合上市后應用及不良反應等持續(xù)監(jiān)測，不斷完善說明書中不良反應、注意事項、禁忌、特殊用藥人群、藥物相互作用、用量用法以及用藥周期等與臨床用藥安全性相關的內(nèi)容。國家藥品監(jiān)督管理局也動態(tài)監(jiān)測上市后的不良反應情況，如2020年以來陸續(xù)發(fā)布雙黃連顆粒等口服制劑、川貝枇杷制劑、黃連上清制劑、復方三七補血膠囊、麝香保心丸、鼻炎康片、心腦康制劑等藥品說明書修訂的公告，增加或完善了說明書中的警示語、不良反應、注意事項和禁忌等安全性信息。

事實證明，加強藥品全生命周期的安全性監(jiān)管尤為重要，除了一些毒性或不良反應能夠在新藥研發(fā)的各個階段中發(fā)現(xiàn)，但尚有較多的毒性或不良反應是在非臨床研究、局限性的臨床試驗以及上市后應用過程中未能被發(fā)現(xiàn)或被忽略的。

4 結語

綜上所述，中藥源于臨床實踐，最后又回到臨床，有基本的臨床個體或群體用藥經(jīng)驗及安全性信息，又經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的非臨床安全性評價和臨床試驗，到最終作為中成藥上市，期間安全性評價應始終貫穿于全過程。針對中藥的特殊性，安全性風險管理應貫穿于中藥材的種植和溯源、炮制和加工、生產(chǎn)工藝和全過程質(zhì)控，也要體現(xiàn)在系統(tǒng)規(guī)范及有針對性的毒理學研究、規(guī)范和風險可控的臨床試驗以及上市后的再評價的全過程之中。目前，針對源于中藥臨床實踐的人用經(jīng)驗的總結、非臨床安全性評價及臨床試驗期間和上市后的PV與風險監(jiān)管制度及體系，均已建立了溝通交流制度和評價體系。這一過程應體現(xiàn)申請人或上市許可持有人的主體責任，不僅需要研發(fā)機構、安全性評價機構本著為用藥人群安全負責的科學評價，提升安全管理意識和能力，同時也需要監(jiān)管部門切實履行監(jiān)管職責，切實保護好受試者和患者的安全。