王海如 秦梓健 王 斌 歐陽(yáng)學(xué)軍

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院兒科中心 廣州市炎癥與免疫性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣東廣州 510280）

新生兒化膿性腦膜炎是指在新生兒期由不同顱內(nèi)細(xì)菌感染導(dǎo)致的臨床上較為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率約0.006%～0.100%，病死率高達(dá)15%～30%[1]。由于新生兒期是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，新生兒化膿性腦膜炎極易引起腦白質(zhì)損傷（white matter damage，WMD），影響大腦正常發(fā)育進(jìn)程，導(dǎo)致癲癇、聽(tīng)力障礙、智力或運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀[2-3]，對(duì)家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。因此早期判斷新生兒化膿性腦膜炎預(yù)后情況，并盡可能減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生一直是新生兒科關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)170例足月化膿性腦膜炎新生兒的臨床資料的回顧性分析，探討新生兒化膿性腦膜炎并發(fā)WMD 的高危因素，為臨床早期預(yù)測(cè)WMD發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2008年1月至2018年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治的170例足月化膿性腦膜炎新生兒的臨床資料進(jìn)行分析。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≤28天；②出生胎齡≥37周；③主要診斷明確為新生兒化膿性腦膜炎；④所有患兒都有相關(guān)診療記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)有脊柱裂、腦脊膜膨出等先天性顱腦畸形；②并發(fā)有嚴(yán)重的代謝綜合征，如頑固性低血糖、高氨血癥等；③出生時(shí)有窒息復(fù)蘇史，可能合并新生兒缺氧缺血性腦??；④療程結(jié)束前或出院前未能完善影像學(xué)檢查；⑤住院時(shí)間短，診斷未明確前家屬要求自動(dòng)出院。

對(duì)臨床高度懷疑腦膜炎的新生兒行腦脊液檢查，新生兒化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腦脊液培養(yǎng)或涂片陽(yáng)性；②腦脊液白細(xì)胞數(shù)（cerebrospinal fluidwhite blood cell，CSF-WBC）>20×106/L，腦脊液蛋白（cerebrospinal fluid-protein，CSF-Pro）>1.0 g/L，腦脊液葡萄糖（cerebrospinal fluid-glucose，CSF-Glu）＜1.7 mmol/L）[3-4]。

根據(jù)患兒入院首次頭顱影像學(xué)判斷是否合并WMD，分為WMD組（化膿性腦膜炎并發(fā)WMD）和對(duì)照組（化膿性腦膜炎未合并WMD）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 為了明確足月化膿性腦膜炎新生兒并發(fā)WMD 的風(fēng)險(xiǎn)因素，收集以下臨床資料：起病年齡、性別、分娩方式、入院前高熱（體溫>39 ℃），入院前驚厥表現(xiàn)、入院時(shí)意識(shí)改變、高膽紅素血癥（總膽紅素≥221 μmol/L）、入院時(shí)前囟張力改變、首次CSF-WBC>500×106/L、首次CSF-Pro>2 g/L、首次CSF-Glu＜1.1 mmol/L、首次腦脊液乳酸脫氫酶（CSFLDH）>300 U/L、入院后首次C反應(yīng)蛋白（CRP）升高（>100 mg/L）、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.2.2 WMD診斷 磁共振成像（MRI）主要包括下述表現(xiàn)：①側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)水腫，伴或不伴皮層下白質(zhì)及灰質(zhì)損傷；②側(cè)腦室周?chē)氨硞?cè)軟化灶形成；③損傷后灰白質(zhì)丟失、萎縮及腦發(fā)育障礙[6]。

1.2.3 腦電圖診斷 異常腦電圖分為輕度、中度以及重度。輕度異常表現(xiàn)為背景活動(dòng)成熟輕度延遲，局灶性電衰減，少量或者輕度異常背景上少量的局灶性或者多灶性放電；中度異常表現(xiàn)為持續(xù)普遍性電壓降低，單一節(jié)律或者其他形式的電發(fā)作；重度異常表現(xiàn)為局灶性或者一側(cè)性周期性放電，半球間過(guò)度不同步和/或不對(duì)稱(chēng)，占50%以上，嚴(yán)重低電壓甚至電靜息，爆發(fā)-抑制，彌漫性慢活動(dòng)[7]。

1.2.4 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦誘發(fā)電位學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[8]：①Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期以及波間期值為>+3 s 為異常；②V/I 比值＜0.5，各波幅波幅差>50%，各波幅潛伏期以及峰間期>0.43 ms為異常；③V 波反應(yīng)閾值≤39 dBnHL 為正常，40～60 dBnHL為輕度異常，61～89 dBnHL為中度異常，≥90 dBnHL為重度異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用多元logistic 回歸分析新生兒化膿性腦膜炎并發(fā)WMD 的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)，用ROC曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）評(píng)估各獨(dú)立危險(xiǎn)因素在WMD 中的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入170 例足月化膿性腦膜炎新生兒，其中并發(fā)WMD32例，占18.82%。WMD組中男20例、女12例，平均胎齡為（38.71±1.14）周，平均出生體質(zhì)量為（2.94±0.26）kg；另138例患兒未并發(fā)WMD（對(duì)照組），男80例、女58例，平均胎齡為（38.62±1.04）周，平均出生體質(zhì)量為（2.97±0.25）kg。兩組患兒性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

WMD組中28例頭顱MRI表現(xiàn)為腦室周?chē)鶷1低信號(hào)、T2高信號(hào)影；3例表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)、T2混合信號(hào)影；1例為T(mén)1高信號(hào)、T2低信號(hào)影，并T1低信號(hào)、T2高信號(hào)影。32例WMD組新生兒中，合并腦積水9例，合并硬膜下積液1例。

2.2 兩組患兒臨床資料比較

單因素分析顯示，驚厥表現(xiàn)、意識(shí)改變、前囟張力增高、CRP>100 mg/L、腦脊液異常（CSFWBC>500×106/L、CSF-LDH>300 U/L、CSFPro>2.0 g/L，CSF-Glu＜1.1 mmol/L）及細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，在WMD 組與對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，170 例患兒中有6 0 例（35.29%）有明確的細(xì)菌病原學(xué)診斷，其中革蘭陰性桿菌25例：大腸埃希菌20例，肺炎-克雷伯桿菌3例，洋蔥伯克霍菌2 例；革蘭陽(yáng)性球菌35 例：B 族溶血鏈球菌16 例，表皮葡萄球菌10 例，溶血葡萄球菌4 例，糞腸球菌3例，肺炎鏈球菌2例。

32 例WMD 組新生兒中17 例病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性，其中革蘭陰性桿菌7 例：大腸埃希菌4 例、肺炎克雷伯桿菌1例、洋蔥伯克霍菌2例；革蘭陽(yáng)性球菌10例：B 族溶血鏈球菌6 例、表皮葡萄球菌2 例、溶血葡萄球菌1 例、糞腸球菌1 例。WMD 組的洋蔥伯克霍菌陽(yáng)性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但WMD 組和對(duì)照組之間革蘭陽(yáng)性球菌及陰性桿菌陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

170例患兒中14例（8.24%）出現(xiàn)同年齡組異常腦電圖，輕度異常腦電圖8例、中度5例、重度1例。BAEP結(jié)果提示并發(fā)單側(cè)或雙側(cè)聽(tīng)力異常31例（18.24%），其中輕度10例、中度8例、重度13例。WMD組出現(xiàn)同年齡組異常腦電圖8例（25.00%），輕度異常腦電圖4例、中度3例、重度1例。聽(tīng)力損害16例（50.00%），其中輕度3例、中度4例、重度9例。WMD組同年齡組異常腦電圖以及聽(tīng)力損害發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 Logistic回歸分析

把單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，驚厥表現(xiàn)（OR=5.28，95%CI：1.80～15.56，P=0.003）、CSF-WBC 升高（OR=4.22，95%CI：1.47～12.07，P=0.007）、CSF-LDH 升高（OR=3.64，95%CI：1.11～11.99，P=0.034）、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（OR=3.12，95%CI：1.13～8.62，P=0.028）為足月新生兒化膿性腦膜炎并發(fā)WMD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表1 兩組足月化膿性腦膜炎新生兒一般情況及并發(fā)WMD單因素分析

表2 170例足月新生兒化膿性腦膜炎病原學(xué)分析[n(%)]

表3 新生兒化膿性腦膜炎并發(fā)WMD危險(xiǎn)因素的多元logistic回歸分析

2.4 ROC曲線(xiàn)

將連續(xù)變量CSF-WBC、CSF-LDH 繪制ROC 曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)CSF-WBC（AUC=0.707）以及 CSF-LDH（AUC=0.672）對(duì)于預(yù)測(cè)化膿性腦膜炎并發(fā)WMD 有一定準(zhǔn)確性。見(jiàn)圖1。

圖1 CSF-WBC 和CSF-LDH 預(yù)測(cè)WMD 的ROC 曲線(xiàn)圖

2.5 隨訪(fǎng)

32例WMD組新生兒，出院后失訪(fǎng)17例，其余15例進(jìn)行規(guī)律隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間最短半年，最長(zhǎng)2 年。8 例患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無(wú)異常，6例出現(xiàn)不同程度精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，1例出院后死亡。

3 討論

新生兒化性腦膜炎是臨床上較為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，是引起神經(jīng)功能障礙的主要原因之一[9]。研究認(rèn)為，并發(fā)異常的頭顱彩超和MRI表現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有關(guān)，其中并發(fā)WMD、腦積水等是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的常見(jiàn)高危因素[10]?；撔阅X膜炎除了累及腦膜，還累及腦實(shí)質(zhì)及腦室系統(tǒng)，尤其是腦白質(zhì)損傷，易受早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等因素的損害，此外也跟感染及炎癥密切相關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后，嚴(yán)重者發(fā)展為腦癱[2]。本研究以足月新生兒為研究對(duì)象，共收集170例新生兒化膿性腦膜炎病例，其中32 例（18.82%）并發(fā)WMD。WMD 并不僅僅發(fā)生在早產(chǎn)兒，其在足月新生兒中的發(fā)生也越來(lái)越多被認(rèn)識(shí)到，國(guó)內(nèi)外等研究結(jié)果認(rèn)為新生兒化膿性腦膜炎可并發(fā)不同程度WMD[2,11]。WMD的機(jī)制包括小膠質(zhì)細(xì)胞活化和細(xì)胞凋亡紊亂，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟停止，神經(jīng)發(fā)生、軸突生長(zhǎng)和突觸生成受損[12]。炎癥引起WMD 可能與免疫遞質(zhì)的誘導(dǎo)、活性氧、興奮毒性反應(yīng)、線(xiàn)粒體損傷和血管完整性降低等因素有關(guān)[13]。

本研究WMD組同年齡組異常腦電圖以及聽(tīng)力損害發(fā)生率均高于對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。廣泛的WMD 會(huì)造成視聽(tīng)功能受損，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如癲癇發(fā)作、聽(tīng)力缺陷、學(xué)習(xí)和行為問(wèn)題。新生兒化膿性腦膜炎缺乏典型臨床表現(xiàn)[15]，本研究提示體溫>39.0 ℃（44.71%）、早期驚厥表現(xiàn)（46.41%）、高膽紅素血癥（26.47%）為新生兒化膿性腦膜炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。多元logistic分析結(jié)果提示，早期驚厥表現(xiàn)是并發(fā)WMD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，入院時(shí)或住院期間驚厥發(fā)作是新生兒細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生后遺癥和死亡的高危因素[16]。相關(guān)研究認(rèn)為化膿性腦膜炎患兒早期驚厥發(fā)作可能是其不良預(yù)后的早期預(yù)測(cè)因子，需要密切監(jiān)測(cè)[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)CSF-WBC 和CSF-LDH 升高是并發(fā)WMD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC 曲線(xiàn)分析提示CSFWBC（AUC=0.707）、CSF-LDH（AUC=0.672）對(duì)預(yù)測(cè)WMD發(fā)生有一定準(zhǔn)確性。由于細(xì)菌突破新生兒未成熟的血腦屏障后迅速繁殖，消耗大量葡萄糖并釋放具有大量高免疫原性的毒素，導(dǎo)致炎性因子釋放及血腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦脊液化學(xué)改變[18]?；撔阅X膜炎由于致病菌的生長(zhǎng)繁殖出現(xiàn)炎性壞死，以及腦組織病變?nèi)毖?、缺血，通過(guò)加強(qiáng)糖酵解作用，使酶活性增強(qiáng)以及細(xì)胞釋放量增加，使CSF中LDH明顯升高。此外，有研究認(rèn)為CSF中LDH升高提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能性很高[19]。因此臨床實(shí)踐中應(yīng)綜合分析CSF化學(xué)改變情況，為預(yù)后判斷提供客觀依據(jù)。

本研究提示細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（OR=3.12）是并發(fā)WMD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究認(rèn)為化膿性腦膜炎新生兒的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥高度相關(guān)[20]，可能由于細(xì)菌直接入侵，也可能是膿毒癥相關(guān)性腦病，或兩者同時(shí)引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。新生兒化膿性腦膜炎病原菌的分布存在地域差異，發(fā)達(dá)國(guó)家主要為B 族溶血鏈球菌，其次為大腸埃希菌[4]。本研究中32 例化膿性腦膜炎并發(fā)WMD 患兒中有17 例病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性，其中革蘭陽(yáng)性菌10 例，革蘭陰性菌7例，最常見(jiàn)的為大腸埃希菌，其次為B族溶血鏈球菌。WMD 組的洋蔥伯克霍菌陽(yáng)性率高于對(duì)照組。相關(guān)研究提示B 族溶血鏈球菌腦膜炎可并發(fā)WMD[10]，與沒(méi)有白質(zhì)病變的患者相比，白質(zhì)中廣泛雙側(cè)病變的患兒發(fā)生不良運(yùn)動(dòng)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)更高，與較差的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有關(guān)。據(jù)報(bào)道，B族溶血鏈球菌仍然是引起3個(gè)月以下幼兒細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的病原體，小嬰兒中B族溶血鏈球菌腦膜炎的病死率為11.4%，B族溶血鏈球菌腦膜炎幸存者中有32%存在神經(jīng)發(fā)育障礙[17]。B族溶血鏈球菌化膿性腦膜炎預(yù)后與患兒血清型有關(guān)，其中血清III型與腦膜炎有關(guān)系，而且嚴(yán)重的患兒大部分以III型為主，III型B族溶血鏈球菌對(duì)血管內(nèi)皮組織、絨毛膜以及新生兒肺等組織具有很強(qiáng)的黏附能力，并且難以肅清[21]，因此臨床工作中對(duì)于B族溶血鏈球菌腦膜炎需要引起足夠的重視。

此外，本研究中，洋蔥伯克霍菌病原體感染的患兒并發(fā)WMD的比例更高。該菌屬于革蘭陰性需氧非發(fā)酵菌，成人的報(bào)道相對(duì)較多，在兒童較少。該菌容易引發(fā)耐藥，因此在治療上存在一定的困難，由于患兒年齡小，抵抗力低下，大多存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，所以治療時(shí)間長(zhǎng)，病死率高[22]。但由于相關(guān)報(bào)道及病例少見(jiàn)，仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，驚厥表現(xiàn)、CSF-WBC升高、CSF-LDH升高、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性均為新生兒化膿性腦膜炎并發(fā)WMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床實(shí)踐中應(yīng)高度警惕，并予積極治療及干預(yù)。但本研究由于部分家屬依從性欠佳，不能跟蹤隨訪(fǎng)其遠(yuǎn)期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（癲癇、聽(tīng)力障礙等）的情況，因此在后續(xù)研究中需對(duì)這些患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。此外，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行新生兒化膿性腦膜炎的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)性的研究。