張宏文 劉曉宇 蘇白鴿 肖慧捷 姚 勇

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

特發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN），又稱急性腎小管間質(zhì)性腎炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN），是一種原因不明的以腎小管間質(zhì)損傷為主的腎臟疾病，不伴明顯的腎小球及血管受累。部分AIN 同時(shí)合并葡萄膜炎，又稱為間質(zhì)性腎炎-葡萄膜炎綜合征（tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome，TINU）[1-2]。由于AIN臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，因此易誤診誤治。

前期研究發(fā)現(xiàn)，腎早期損傷指標(biāo)尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值>1可以用于Dent病小分子蛋白尿的定位診斷[3-4]。已知特發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎臨床也是以小分子蛋白尿?yàn)橹?，本文進(jìn)一步探討尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值在AIN診斷中的價(jià)值。

1 臨床資料

回顧分析2014年1月至2017年12月北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房確診的AIN 或TINU 患兒，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]：①臨床表現(xiàn)主要為非特異性，包括疲勞、乏力、食欲減退、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等；②尿檢異常，包括蛋白尿、血尿、白細(xì)胞尿、糖尿、低比重尿、低滲透壓尿等。③血液檢驗(yàn)異常，包括貧血、C反應(yīng)蛋白升高、血沉加快、腎功能異常（血清肌酐、尿素氮升高）、IgG 明顯升高等。④腎臟病理示腎間質(zhì)水腫，伴彌漫或多灶性炎性細(xì)胞（主要是單核和淋巴細(xì)胞，可見(jiàn)一定數(shù)量的嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞）浸潤(rùn)，腎小管上皮細(xì)胞變性壞死或灶狀萎縮，而腎小球、腎血管相對(duì)正常，無(wú)肉芽腫性病變。免疫熒光檢查腎小管基底膜無(wú)免疫球蛋白沉積。電鏡下腎小管基底膜不連續(xù)，部分增厚，基底膜分層。⑤TINU同時(shí)眼科檢查明確有前房性眼葡萄膜炎或全葡萄膜炎。收集其一般資料及24小時(shí)尿蛋白定量、腎早期損傷指標(biāo)（主要包括尿α1 微球蛋白、微量白蛋白）和尿蛋白電泳檢查結(jié)果。

篩選同期住院的初發(fā)初治的Dent病[3]、原發(fā)性腎小球疾病包括原發(fā)性腎病綜合征[8]和IgA腎病[9]、繼發(fā)性腎小球疾病包括紫癜性腎炎[10]和狼瘡性腎炎[11]、遺傳性腎小球疾病包括Alport 綜合征[12]患兒作為不同對(duì)照組，收集各組患兒腎早期損傷指標(biāo)和尿蛋白電泳檢查結(jié)果。本研究通過(guò)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)最少檢測(cè)3 次，求其平均值。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。急性間質(zhì)性腎炎患兒尿α1微球蛋白、微量白蛋白二者比值與尿蛋白電泳小分子蛋白百分比之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

共入選12例AIN，其中4例符合TINU，男4歲、女8例，7.5～13.6歲,平均年齡（10.8±1.9）歲。對(duì)照組Dent病10例，均為男性，中位年齡5.2歲（1.5～9.8歲）；原發(fā)性腎病綜合征10例，男6例、女4例，中位年齡5.2歲（3.5～9.8歲）；IgA腎病10例，男4例、女6例，6.2～10.1歲,平均年齡（7.8±1.7）歲；紫癜性腎炎10例，男5例、女5例，5.8～11.7歲，平均年齡（7.9±2.3）歲；狼瘡性腎炎10例，男3例、女7例，8.8～12.5歲,平均年齡（10.6±2.7）歲；Alport綜合征10例，均男性，6.3～11.2歲，平均年齡（8.7±2.6）歲。

12 例AIN 患兒，腎早期損傷指標(biāo)檢查均提示以α1 微球蛋白升高為主，α1 微球蛋白與微量白蛋白的比值均>1，尿蛋白電泳均以小分子蛋白為主（>50%）。尿α1 微球蛋白/微量白蛋白與尿蛋白電泳低分子量蛋白百分比之間呈顯著正相關(guān)關(guān)系（r=0.904，P＜0.001）。見(jiàn)表1。

AIN組與作為對(duì)照的其他常見(jiàn)腎小球疾病各組之間α1微球蛋白、微量白蛋白水平，α1微球蛋白/微量白蛋白以及低分子量蛋白百分比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Dent病10例患兒腎早期損傷指標(biāo)檢查也是以α1 微球蛋白升高為主，α1 微球蛋白與微量白蛋白的比值>1，尿蛋白電泳均以小分子蛋白為主（>50%）。而原發(fā)性腎病綜合征、IgA腎病、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎和Alport綜合征患兒，腎早期損傷指標(biāo)檢查均以微量白蛋白明顯升高為主，α1 微球蛋白多正?；蛏愿?，α1微球蛋白與微量白蛋白的比值均接近0，尿蛋白電泳中小分子蛋白均為偶見(jiàn)（＜5%）。見(jiàn)表2。

2 討論

AIN是一種原因不明的急性間質(zhì)性腎炎，臨床以急性腎衰竭為主要特征，部分病例同時(shí)伴有單側(cè)或雙側(cè)的眼葡萄膜炎史，稱為T(mén)INU。AIN臨床表現(xiàn)缺乏特異性，腎臟累及表現(xiàn)差異也較大，從無(wú)癥狀性尿檢異常包括血尿、蛋白尿、白細(xì)胞尿、低比重尿、糖尿等，到單純氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重者為非少尿型或少尿型急性腎衰竭[13-14]。明確診斷需要腎臟病理活檢。

表1 12例AIN患兒臨床資料(±s)

表1 12例AIN患兒臨床資料(±s)

注：UPE為24小時(shí)尿蛋白排出量；α1-MG為α1微球蛋白；MA為微量白蛋白；LMWP為低分子量蛋白

表2 不同疾病組患兒尿蛋白成分分析(±s)

表2 不同疾病組患兒尿蛋白成分分析(±s)

注：1)與其他組比較，P＜0.05

雖然其臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛缺乏特異性，但大多數(shù)AIN患者均有輕到中度蛋白尿（＜1g/d）且以小分子蛋白尿?yàn)橹鱗15]。因此，如何快速確定小分子蛋白尿，結(jié)合其他非特異表現(xiàn)，是臨床初步考慮AIN的重要線索或依據(jù)。雖然低比重尿、白細(xì)胞尿、糖尿等也是定位腎小管疾病的重要依據(jù)，但其臨床影響因素太多、缺乏特異性。對(duì)于小分子蛋白尿的定位，目前臨床主要依賴尿蛋白電泳檢查，小分子蛋白百分比>50% 提示腎小管間質(zhì)性疾病，但一方面該檢查條件要求高，好多醫(yī)院尚未開(kāi)展；另一方面檢查周期相對(duì)較長(zhǎng)。因此，尋求快速、簡(jiǎn)單的小分子蛋白尿的判斷方法，對(duì)于眾多腎小管間質(zhì)性疾病的定位診斷尤為重要。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，Dent病是最常見(jiàn)的遺傳性腎小管疾病之一，其尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值>1可作為其小分子蛋白尿的定位診斷[3-4]。為了明確該比例是否同樣適合于其他腎小管間質(zhì)性疾病，本研究探討了尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值在AIN中的診斷價(jià)值。

結(jié)果顯示，12 例AIN 患兒中，腎早期損傷指標(biāo)檢查結(jié)果均以α1 微球蛋白升高為主，α1 微球蛋白與微量白蛋白的比值均>1，尿蛋白電泳檢查結(jié)果均以小分子蛋白為主（>50%）。尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值與尿蛋白電泳小分子蛋白百分比之間呈顯著正相關(guān)（r=0.904）。對(duì)照組常見(jiàn)的腎小管疾病中，Dent 病10 例患兒腎早期損傷指標(biāo)檢查也是以α1 微球蛋白升高為主，α1 微球蛋白與微量白蛋白的比值>1，尿蛋白電泳以小分子蛋白為主（>50%）；而其他多種常見(jiàn)腎小球疾病中，原發(fā)性腎小球疾病如原發(fā)性腎病綜合征、IgA腎病，繼發(fā)性腎小球疾病如紫癜性腎炎和狼瘡性腎炎患兒，遺傳性腎小球疾病如Alport綜合征，腎早期損傷指標(biāo)檢查均以微量白蛋白明顯升高為主，α1微球蛋白多正?；蛏愿?，α1微球蛋白與微量白蛋白的比值均接近0，尿蛋白電泳中小分子蛋白均為偶見(jiàn)（＜5%）。再次證實(shí)，尿α1微球蛋白與微量白蛋白的比值>1，僅見(jiàn)于以小分子蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的腎小管間質(zhì)性疾病，與尿蛋白電泳一樣，可以作為小分子蛋白尿的定位標(biāo)準(zhǔn)之一。

α1 微球蛋白由人體的肝臟和淋巴細(xì)胞合成，相對(duì)分子質(zhì)量為27000～33000，血液中約半數(shù)與IgA結(jié)合形成復(fù)合物，而游離的部分可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，其中95%以上在腎近曲小管被重吸收和代謝，只有少量從終尿排出。因其在臨床常規(guī)檢測(cè)中較為穩(wěn)定，受pH值等因素影響較小，因此更適合作為腎小管性蛋白尿的一個(gè)指標(biāo)[16-18]。和尿蛋白電泳檢查比較，腎早期損傷指標(biāo)檢查相對(duì)較為普及、簡(jiǎn)單、快速。已往國(guó)內(nèi)外也有研究證實(shí)，AIN 患者尿α1微球蛋白升高且可能與病情嚴(yán)重性相關(guān)[19-20]。但尚未有學(xué)者提出將尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值作為小分子蛋白尿的定位標(biāo)準(zhǔn)。

總之，本研究結(jié)果顯示，AIN 患兒腎早期損傷指標(biāo)中α1 微球蛋白明顯升高，尿α1 微球蛋白與微量白蛋白比值均大于1，且與尿蛋白電泳結(jié)果中小分子蛋白百分比呈明顯正相關(guān)，我們進(jìn)一步提出尿α1微球蛋白與微量白蛋白比值大于1可作為小分子蛋白尿的一個(gè)判斷指標(biāo)，用于臨床AIN病等腎小管間質(zhì)性疾病的定位診斷。