雷鳴，姚斌，陳樹花，胡秀娟，姚守恩

（1.寧夏回族自治區(qū)銀川市中醫(yī)醫(yī)院，寧夏回族自治區(qū)銀川750001；2.寧夏中寧縣中醫(yī)醫(yī)院，寧夏回族自治區(qū)中寧755000；3.山西太原市中醫(yī)醫(yī)院，山西太原030000；4.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院，寧夏回族自治區(qū)銀川750001）

斑禿（Alopecia areata，AA）是一種突然發(fā)生的局限性、自身免疫性的非瘢痕性脫發(fā)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AA在全世界的發(fā)病率為0.1%～0.2%[2]。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但學(xué)者多考慮其發(fā)病與自身免疫、遺傳及環(huán)境有著密不可分的關(guān)系[1]，更有醫(yī)家提出該病是一種“心身疾病”，現(xiàn)代社會(huì)生活工作壓力加大，飲食和生活環(huán)境模式的改變，多數(shù)人心理壓力巨大，精神情緒不佳，則加大了AA的發(fā)病率，同時(shí)該病因其臨床表現(xiàn)為局限性片狀脫發(fā)，發(fā)病突然，且易復(fù)發(fā)，常給患者造成巨大的精神心理壓力，從而影響其工作與生活[3]，形成一種“生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)”模式。目前，AA的系統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，而外用藥也局限于糖皮質(zhì)激素和鉀離子通道開放劑[1]。復(fù)方甘草酸苷有免疫調(diào)節(jié)的作用，而米諾地爾酊是一種周圍血管舒張藥，局部使用可刺激毛發(fā)生長(zhǎng)[4]，二者同用對(duì)斑禿有一定的療效。本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較復(fù)方甘草酸苷片與米諾地爾酊治療AA的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：檢索已公開發(fā)表的復(fù)方甘草酸苷片（日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社 國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130077）和米諾地爾酊治療AA的臨床研究文獻(xiàn)（RCT）。檢索范 圍：PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，中文檢索詞主要有“復(fù)方甘草酸苷”、“米諾地爾酊”、“斑禿”、“臨床觀察”和“隨機(jī)”等，英文檢索詞主要有“compoundglycyrrhizic”、“minoxidiltincture”、“alopecia areata”、“the clinical observation”和“random”；②研究對(duì)象：納入研究文獻(xiàn)中的患者性別、年齡不限，入選者符合AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③治療方法：治療組給以復(fù)方甘草酸苷片口服和米諾地爾酊外涂治療；④測(cè)量指標(biāo)：療效判定分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效，計(jì)算有效率；對(duì)不良反應(yīng)記錄；脫發(fā)嚴(yán)重程度工具（SALT）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①采用其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；②原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；③原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組；④原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；⑤有嚴(yán)重肝腎功能損傷、有嚴(yán)重心功能不全，、妊娠和哺乳期婦女以及精神疾病者等。

1.2 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與資料提取

1.2.1 資料提取 由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)預(yù)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并通過會(huì)議討論解決分歧。其項(xiàng)目包括隨機(jī)分配的病例數(shù)、人口學(xué)特征、治療和對(duì)照組方法的種類、測(cè)量指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)發(fā)生等情況。

1.2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使Jadad改良法制定的量表[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)納入的研究是否進(jìn)行了分配隱藏進(jìn)行評(píng)價(jià)，見表1。

表1 Jadad評(píng)分

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.10且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.10，I2≥50%），則分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并計(jì)算總效應(yīng)測(cè)定結(jié)果。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入RCT 20篇，合計(jì)2 026例患者，其中復(fù)方甘草酸苷片和米諾地爾酊組1 022例，其基本特征見表2。

2.2 文獻(xiàn)篩選流程 見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 20項(xiàng)研究[3-4，6-23]報(bào)道了研究結(jié)束時(shí)治療的總有效率。對(duì)上述20項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，治療組選用復(fù)方甘草酸苷片與米諾地爾酊治療患者1 022例，對(duì)照組選用其他治療方法1 004例。各研究異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.99，P=1.00，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量OR=3.87，95%CI（3.06，4.88），Z=11.34，P<0.000 01，表明2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示用于治療AA時(shí)，復(fù)方甘草酸苷片與米諾地爾酊合用療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 20項(xiàng)研究[3-4，6-23]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，對(duì)上述20項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，治療組選用復(fù)方甘草酸苷片與米諾地爾酊治療患者1 022例，對(duì)照組選用其他治療方法1 004例。各研究異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=7.90，P=0.97，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量RR=0.97，95%CI（0.64，1.45），Z=0.17，P=0.87，表明2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示用于治療AA時(shí)，復(fù)方甘草酸苷片及米諾地爾酊合用和對(duì)照組安全性相當(dāng)。

表2 納入研究的基本特征 例

2.3.3 發(fā)表偏倚 采用總有效率做漏斗圖，觀察漏斗圖的分布形態(tài)，圖形大致對(duì)稱，說明發(fā)表偏倚小，見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 2組治療后總有效率的Meta分析森林圖

圖3 2組治療后不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.4 SALT評(píng)分 3項(xiàng)研究[3-4，16]報(bào)道了觀察治療前后SALT評(píng)分的平均值，對(duì)上述3項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，治療組選用復(fù)方甘草酸苷片與米諾地爾酊治療患者157例，對(duì)照組選用其他治療方法159例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=65.70，P<0.000 01，I2=97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量SMD=-2.83，95%CI（-4.65，-1.01），Z=3.05，P=0.002，表明2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示用于治療AA時(shí)，復(fù)方甘草酸苷片及米諾地爾酊合用在改善SALT評(píng)分中優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.5 敏感性分析 剔除10項(xiàng)評(píng)分較低的文獻(xiàn)，對(duì)余10項(xiàng)文獻(xiàn)[6，9-11，14-16，21-23]進(jìn)行敏感性分析，比較治療后情況進(jìn)行再次Meta分析，結(jié)果顯示：χ2=0.54，I2=0%，說明各數(shù)據(jù)間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量RR=1.32，95%CI（1.23，1.42），Z=7.76，P<0.000 01，與剔除前的合并值相比未發(fā)生明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本次Meta分析結(jié)果并未過分依賴于某些單項(xiàng)研究，顯示Meta分析結(jié)果敏感性低，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定性好。

圖5 2組治療后SALT評(píng)分值的Meta分析森林圖

圖6 敏感性分析

3 討論

經(jīng)Meta分析研究結(jié)果表明，復(fù)方甘草酸苷片口服聯(lián)合米諾地爾酊外用治療AA，較對(duì)照組單純外用米諾地爾酊或聯(lián)用糖皮質(zhì)激素藥膏、或口服中草藥、谷維素和胱氨酸治療相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其療效前者優(yōu)于后者。經(jīng)治療，2組SALT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組，2組患者發(fā)生的不良反應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)有刺激性皮炎、下肢水腫、眼瞼水腫、血壓升高、血鉀下降及頭皮瘙癢，程度均輕微，經(jīng)門診處理均快速改善并消退，患者可以耐受，故2組安全性相當(dāng)。采用排除較低質(zhì)量的研究進(jìn)行重新估計(jì)合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示與排除前的合并值相比，并未發(fā)生明顯變化，差異依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明本研究結(jié)果并未過分依賴于某些單項(xiàng)研究，分析結(jié)果敏感性低，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定性好。

復(fù)方甘草酸苷片以β-甘草酸為主要成分，甘氨酸和半胱氨酸為其有效成份，有研究證實(shí)，β-甘草酸治療AA有以下可能性機(jī)制[24]：①β-甘草酸與肝臟類固醇代謝酶△4-5β-還原酶有較強(qiáng)的親和力，可以滅活醛固酮障礙，以發(fā)揮其類酮固醇樣作用，但可避免糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)；②β-甘草酸有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化增殖、增強(qiáng)胸腺外T細(xì)胞分化、提高巨噬細(xì)胞吞噬功能等免疫調(diào)節(jié)作用。米諾地爾酊是一種周圍血管擴(kuò)張藥，也是前列腺素環(huán)氧化物合成酶的激動(dòng)劑，其治療AA的可能性機(jī)制在于[25]：①促進(jìn)頭皮毛細(xì)血管的形成，增加局部的血流量，以達(dá)到改善毛囊周圍微循環(huán)；②可直接刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖與分化，從而使毛囊由休止期轉(zhuǎn)化了生長(zhǎng)期；③可以抑制T細(xì)胞的浸潤(rùn)，以使原有毛囊肥大。

本研究所納入的20項(xiàng)RCT均有一定的樣本量，故有一定的參考性，但文獻(xiàn)多見為國(guó)內(nèi)報(bào)道。本系統(tǒng)所用的資料都是已發(fā)表的文獻(xiàn)，灰色文獻(xiàn)缺乏，少許文獻(xiàn)質(zhì)量不高，因此在今后的研究中需嚴(yán)格納入高質(zhì)量RCT，使臨床證據(jù)更加嚴(yán)謹(jǐn)，以期綜合評(píng)價(jià)復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合米諾地爾酊治療AA的有效性和安全性。