李春香 劉恒昌 趙志勛 關(guān)旭 姜爭

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的治療結(jié)果取決于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，在接受根治性切除的CRC患者中，仍然有10%～20%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［1-3］。盡管新型化療方案不斷涌現(xiàn)，手術(shù)技術(shù)持續(xù)發(fā)展，如靶向治療和胸腔鏡技術(shù)等， CRC肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍不樂觀［4-5］。

CRC患者的預(yù)后主要取決于是否出現(xiàn)切除后原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)［6-7］。為了最大限度從治療中獲益，人們致力于研究高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的特征。許多已發(fā)表的回顧性研究記錄了發(fā)達(dá)國家CRC肺轉(zhuǎn)移患者的臨床和病理特征及治療模式［8-10］，并且發(fā)現(xiàn)了幾種可能導(dǎo)致治療失敗的臨床病理因素。然而，來自發(fā)展中國家的肺轉(zhuǎn)移患者腫瘤特征和預(yù)后信息相對(duì)較少。亞洲的CRC肺轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征與世界其他地區(qū)不盡相同［11］。由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的限制，大多數(shù)Ⅳ期CRC患者無法接受標(biāo)準(zhǔn)化治療，特別是一些肺轉(zhuǎn)移灶少的患者，這對(duì)于CRC同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的患者是不利的。

在本項(xiàng)單中心的回顧性研究中，我們收集了近20年來患有CRC異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移患者的臨床和病理學(xué)資料。本研究的重點(diǎn)是闡明影響預(yù)后和治療決策的因素，確定潛在的預(yù)測因素并構(gòu)建一個(gè)簡單的模型來評(píng)估肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

材料與方法

一、一般資料

連續(xù)收集1984年1月至2011年2月期間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受了CRC肺轉(zhuǎn)移治療的484例患者的臨床病理資料，并簽署知情同意書。在排除切緣狀態(tài)或病理報(bào)告不明患者（n=18）、無完整隨訪記錄患者（n=13）和同時(shí)肺轉(zhuǎn)移患者（n=154）后，最終有299名患者納入本研究。

肺轉(zhuǎn)移的選擇標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于存活患者，組織活檢或細(xì)針穿刺活檢確認(rèn)診斷；對(duì)于無法進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷的患者，化療后密切隨訪和/或CT掃描的動(dòng)態(tài)變化以確保診斷正確，結(jié)直腸癌多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行討論，其中包括至少一名專業(yè)放射科醫(yī)師；所有切除的標(biāo)本均經(jīng)病理證實(shí)為CRC異時(shí)肺轉(zhuǎn)移。

二、隨訪

隨訪監(jiān)測包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）水平、每3個(gè)月進(jìn)行一次的胸部X線檢查、每6個(gè)月進(jìn)行一次胸部CT掃描，持續(xù)5年。根據(jù)患者的病情和原發(fā)癌切除的間隔，每6至12個(gè)月進(jìn)行一次腹部CT掃描和結(jié)腸鏡檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

無病間期（disease-free interval，DFI）為手術(shù)日期到首次發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移日期?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為初始手術(shù)日期到死亡或最后隨訪日期。通過Kaplan-Meier方法構(gòu)建生存曲線，并且將單變量存活分布進(jìn)行比較。對(duì)所有可能預(yù)測DFI和OS的因素進(jìn)行單變量分析，然后將在單變量分析中發(fā)現(xiàn)的因素進(jìn)行多變量分析（Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型）。

為構(gòu)建評(píng)估分類/連續(xù)變量合適模型，應(yīng)用多變量邏輯回歸來評(píng)估所有分類變量對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，并且使用每個(gè)獨(dú)立變量的系數(shù)構(gòu)建邏輯函數(shù)。建立評(píng)分系統(tǒng)。通過受試者特征（ROC）曲線分析評(píng)估建立的評(píng)分系統(tǒng)的性能，并計(jì)算曲線下面積（AUC）以檢測預(yù)測準(zhǔn)確性。為創(chuàng)建包括所有獨(dú)立預(yù)測變量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，使用等高線圖來預(yù)測個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用統(tǒng)計(jì)程序Stata 8.0版（Stata Corporation，College Station，TX，USA）進(jìn)行。

結(jié) 果

一、患者和腫瘤特征

患者手術(shù)時(shí)中位年齡為55歲（25～85歲），以男性為主（58.5%），大多數(shù)原發(fā)腫瘤位于直腸（74.9%）。病理結(jié)果顯示114例（38.1%）患者淋巴結(jié)陽性，35例（11.7%）肺標(biāo)本陽性或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。299例患者原發(fā)灶切除后中位生存期為23個(gè)月。切除的肺轉(zhuǎn)移瘤的平均直徑為2.58 cm。僅11例患者（3.7%）接受了轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。289例患者（96.7%）進(jìn)行了化療，其中268例患者是原發(fā)灶切除后6個(gè)月內(nèi)接受輔助化療，137例患者在確診轉(zhuǎn)移后接受輔助或新輔助化療。29名患者接受新輔助化療，其中，4名患者初始無法切除，新輔助化療后轉(zhuǎn)為可切除。

患者中位總生存時(shí)間為37個(gè)月。大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生在隨訪的前5年內(nèi)，手術(shù)后OS達(dá)到14.5年（圖1A）。3年、5年和10年DFI分別為27.5%（95%CI21.8%～33.6%），8.7%（95%CI5.5%～12.9%）和0.9%（95%CI0.2%～3.0%）。

二、預(yù)后因素分析

單變量分析表明，與DFI密切相關(guān)的因素是年齡（P=0.040）、病理分期（P＜0.001）、化療（P=0.032）和原發(fā)灶的手術(shù)R分類（P=0.015）。腫瘤殘留、老年和分期較晚是肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，沒有接受化療的患者的DFI略高于其他患者。當(dāng)在Cox模型中輸入四個(gè)變量作為協(xié)變量時(shí)，手術(shù)時(shí)患者年齡（HR：1.371，P=0.014）、病理分期（HR：1.115，P＜0.001）、化療（HR：1.735，P=0.005）和原發(fā)灶的手術(shù)R分類（HR：1.181，P=0.049）是DFI的獨(dú)立影響因素。性別、原發(fā)癌部位或CEA水平等不影響DFI（P＞0.05）。見表1。

影響OS的關(guān)鍵因素是肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.015），轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)（P=0.018）和DFI（P＜0.001）。與影響DFI的因素相比，年齡并不是OS的影響因素。進(jìn)一步多變量分析顯示，轉(zhuǎn)移灶是否切除影響患者的OS和DFI，而肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是獨(dú)立的預(yù)后因素。見表2。

三、復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立與評(píng)價(jià)

除化療和腫瘤殘留外，老年和原發(fā)腫瘤分期與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（圖1B）。風(fēng)險(xiǎn)模型中的線性變量——年齡對(duì)預(yù)后具有影響，但是原發(fā)灶手術(shù)R分類、病理分期和化療與CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有非線性關(guān)聯(lián)。多變量邏輯回歸用于創(chuàng)建評(píng)估系統(tǒng)，評(píng)估這些變量的影響。得分估計(jì)為R；R=eL/（1＋eL），其中該值通過多變量邏輯回歸分析得出，具體數(shù)值見表3。

L的公式：L=0.937＋0.040×R分類＋0.016×病理分期＋（-0.129）×化療

圖1 Contour圖，等高線圖。1A：全部研究人群的無病間隔；1B：估計(jì)累積危害，按手術(shù)時(shí)年齡，病理分期和是否接受化療分層；1C：接收機(jī)工作特性（ROC）曲線評(píng)估復(fù)發(fā)預(yù)測模型的判別能力；1D：用于估計(jì)肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的等值線圖；紅色區(qū)域描繪高風(fēng)險(xiǎn)，藍(lán)色區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)低；與每種顏色相關(guān)的百分比表明手術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的可能性

因此，我們可以使用相應(yīng)臨床和病理參數(shù)來計(jì)算每個(gè)CRC患者的R值。通過ROC分析和精確度的計(jì)算來評(píng)估分值。ROC曲線是體現(xiàn)靈敏度和特異性相互關(guān)系的圖形表示，針對(duì)所有可能的閾值計(jì)算，ROC曲線上的每個(gè)操作點(diǎn)代表在給定閾值下的靈敏度和特異性的組合［12］。在本研究中，ROC分析顯示，區(qū)分的最佳截?cái)嘀禐?.710。作為診斷準(zhǔn)確度的度量的AUC是0.732（CI：0.670～0.791，P＜0.05）（圖1C）。當(dāng)截止值設(shè)定為0.710時(shí)，Youden指數(shù)（靈敏度＋特異度-1）達(dá)到最大值（0.430）。敏感度為69.4%；特異度為73.7%；預(yù)測準(zhǔn)確率為65.1%。隨后，為了開發(fā)一種包括得分和年齡的新型風(fēng)險(xiǎn)分層方法，我們創(chuàng)建了一個(gè)等高線圖，將兩個(gè)變量視為連續(xù)變量。與每種顏色相關(guān)的百分比表示在手術(shù)后的前10年內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的可能性。例如，評(píng)分（R）為0.70的51歲患者的10年肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為20～40%（圖1D）。

表1 影響肺轉(zhuǎn)移的單因素和多因素分析

表2 影響總體生存率的單因素和多因素分析

表3 復(fù)發(fā)預(yù)測模型的多元邏輯回歸結(jié)果及參數(shù)

討 論

CRC患者的預(yù)后主要取決于是否出現(xiàn)切除后原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。超過一半的CRC患者切除后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，主要發(fā)生在肝臟和肺部［13］。對(duì)于結(jié)、直腸癌肺轉(zhuǎn)移灶，目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)切除是治療單發(fā)轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)的首選方法。然而，只有10%的CRC肺轉(zhuǎn)移患者能夠接受根治性的切除術(shù)［14-15］。因此，我們需要確定更多相關(guān)的預(yù)后因素，最大限度篩選可能從預(yù)防和/或治療中獲益的肺轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者。在本研究中，我們回顧性分析CRC異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，目的在于確定該特殊群體的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究證實(shí)，原發(fā)癌發(fā)生時(shí)患者年齡、病理分期、化療和原發(fā)灶手術(shù)的R分類是決定DFI的獨(dú)立因素，轉(zhuǎn)移灶切除和DFI是OS獨(dú)立預(yù)后因素。Welter等［16］發(fā)現(xiàn)腫瘤累及淋巴結(jié)對(duì)生存有很大影響。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的存在影響CRC患者的預(yù)后，許多研究表明轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置和數(shù)量會(huì)影響預(yù)后［17-19］。在這項(xiàng)研究中，我們還注意到原發(fā)癌的病理分期是肺轉(zhuǎn)移最重要的預(yù)后因素。有兩個(gè)過程使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間存在聯(lián)系：一是腫瘤細(xì)胞滲入淋巴結(jié)的血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血行播散；二是淋巴結(jié)的傳出淋巴管最終進(jìn)入體循環(huán)。基于上述假設(shè)，CRC肺轉(zhuǎn)移是進(jìn)一步全身擴(kuò)散的前兆［20］，這與本研究中相當(dāng)大比例的患者患有多器官轉(zhuǎn)移的事實(shí)相符合。

治療后的腫瘤狀態(tài)由原發(fā)灶腫瘤殘留（R）分類描述：R0，無殘留腫瘤；R1，微觀殘留腫瘤。對(duì)于那些作為手術(shù)切除候選者的患者，R分類是最重要的因素。只有那些可以完成R0切除的患者才有可能被治愈。我們的結(jié)果表明，殘余腫瘤的狀態(tài)與肺轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。手術(shù)切緣腫瘤檢測的不準(zhǔn)確引起的未完全切除導(dǎo)致更高的局部復(fù)發(fā)率，最終導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移。值得注意的是，R分類不僅受診斷時(shí)腫瘤的生物學(xué)和解剖學(xué)范圍影響，還受到與治療相關(guān)因素（例如手術(shù)方法，主刀醫(yī)生和化療等）的影響。

我們將老年（＞60歲）確定為CRC腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。這一發(fā)現(xiàn)已在一些研究［21-22］中得到證實(shí)。Aslam等［23］發(fā)現(xiàn)年齡小于50歲的患者的中位生存期顯著延長。中位生存時(shí)間以10歲為間期持續(xù)下降，對(duì)于80歲以上的患者，中位生存時(shí)間僅為6.7個(gè)月。我們認(rèn)為，由于老年患者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的并發(fā)癥及其他疾病，最終的死因很可能歸于CRC，在延誤治療的同時(shí)，也影響生存數(shù)據(jù)調(diào)查的準(zhǔn)確性。盡管我們的研究結(jié)果顯示腫瘤復(fù)發(fā)隨著年齡的增長而增加，但兩個(gè)年齡組的總生存率相當(dāng)。我們進(jìn)一步分析了DFI和OS之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DFI在60歲后，有隨著年齡增長而縮短的趨勢，并且隨著DFI的減少，OS也相應(yīng)縮短（圖2）。我們關(guān)注CRC肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，認(rèn)為DFI也是危險(xiǎn)因素之一。這一結(jié)果與之前發(fā)表DFI與生存率呈正相關(guān)的研究相一致［24-26］。

圖2 散點(diǎn)圖矩陣評(píng)估年齡，DFI和OS之間的關(guān)系

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是決定CRC患者預(yù)后的重要因素，在該研究中，我們也得到了類似的結(jié)果。然而，由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的限制，許多肺轉(zhuǎn)移瘤患者最終放棄了治療。若樣本量較小，可能會(huì)影響研究結(jié)果的可信度，所以擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)一步評(píng)估是非常必要的。盡管化療策略在過去十年中已經(jīng)快速發(fā)展，但它仍然是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。而我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在反比關(guān)系，這可能是因?yàn)橥ǔH病理分期較晚的患者才接受化療。

在本研究中，我們確定了CRC異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素。為了評(píng)估CRC肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，我們構(gòu)建一個(gè)預(yù)后等高線圖，其可用于患者咨詢。這些發(fā)現(xiàn)可以指導(dǎo)這一特殊群體的預(yù)后管理。首先，為了選擇高危肺轉(zhuǎn)移患者并最大化輔助治療的收益，這些獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物可能有助于鑒別CRC的高風(fēng)險(xiǎn)表型。其次，可以對(duì)這部分患者制訂更加密集的隨訪策略，特別是對(duì)于低收入群體。

綜上，年齡、病理分期、化療和原發(fā)灶的陽性切緣與異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移發(fā)生密切相關(guān)?；谶@些因素，本研究中構(gòu)建的簡單風(fēng)險(xiǎn)概率評(píng)估模型有助于促進(jìn)CRC患者防治的全程管理。

致謝

本研究得到了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科的幫助