鄭開敏，黃 超，呂凌麗，周 斌，鐘金萍，楊禮壽，楊 超

(貴州健康職業(yè)學(xué)院,貴州 銅仁 554300)

路易斯酸(Lewis acid)是指能作為電子對(duì)接受體(Electron pair acceptor)的原子、分子、離子或原子團(tuán)。經(jīng)典Lewis acid[1-2]與σ電子配位形成σ-配合物的研究很多，但Lewis acid 與π電子配位形成π-配合物的研究較少。近年來越來越多的研究表明過渡金屬鹽可以與π電子對(duì)配位形成π-類型的配位化合物[3-10]。路易斯酸催化劑具有獨(dú)特的研究?jī)r(jià)值和潛在的應(yīng)用前景，越來越受到有機(jī)化學(xué)家的重視

雖然近年來Lewis acid 與π電子配位形成π-配合物的研究很多，但既可以與σ-電子對(duì)配位也可以與π電子對(duì)配位的Lewis acid 在有機(jī)合成中的研究卻很少，其中李志成課題組發(fā)展了一類既能與σ-電子對(duì)配位又可與π電子對(duì)配位形成σ-類型和π-類型的配位化合物的Lewis acid，并將這類Lewis acid稱為雙功能的Lewis acid。這類Lewis acid 的優(yōu)勢(shì)在于在“一鍋煮”的條件下催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)一步高效構(gòu)建高度官能團(tuán)化的并環(huán)體系。本文將對(duì)雙功能Lewis acid在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 雙功能Lewis acid在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用

1.1 雙功能Lewis acid催化Michael/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)筑含三環(huán)[5,4,0]骨架的天然產(chǎn)物 (±)-Clavukerin A

2009年，Lee[11]課題組應(yīng)用Lewis acid ZnBr2催化Michael /Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成策略，應(yīng)用“一鍋法”高效構(gòu)筑含三環(huán)[5,4,0]骨架的天然產(chǎn)物(±)-Clavukerin A(圖1)。

圖1 ZnBr2催化Michael /Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成(±)-Clavukerin A

Fig.1 ZnBr2Induce Michael /Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Clavukerin A

在路線中，作者從乙酰乙酸乙酯出發(fā)，經(jīng)烷基化反應(yīng)得到β-酮酸酯衍生物1-1，衍生物1-1在TiCl4的作用下發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)、在酸的作用下去保護(hù)基得到一級(jí)醇衍生物1-2，衍生物1-2經(jīng)Dess-Martin 氧化得關(guān)環(huán)前體化合物1-3，化合物1-3在ZnI2催化下經(jīng)乙胺誘導(dǎo)Michael /Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)筑(±)-Clavukerin A的三環(huán)[5,4,0]核心骨架，化合物1-4經(jīng)選擇性保護(hù)形成二塞烷衍生物1-5，化合物1-5經(jīng)還原反應(yīng)、異構(gòu)化、脫羰基化反應(yīng)完成(±)-Clavukerin A的全合成。

1.2雙功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建含順式[5,6]并環(huán)的 aglycon of dendronobiloside A

Diels-Alder反應(yīng)式一個(gè)一步高效構(gòu)建兩個(gè)碳碳鍵的經(jīng)典反應(yīng)，被應(yīng)用到很多天然產(chǎn)物的全合成中，2010年，Lee[12]課題組發(fā)展了Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)一次構(gòu)建三個(gè)碳-碳鍵的合成策略(如圖2)，該策略是在Lewis acid ZnBr2催化下含烯醇硅醚的雙烯體與缺電子的親雙烯體發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)合成含有烯醇硅醚的末端炔中間體，該中間體通過“一鍋法”在ZnBr2的催化下發(fā)生分子內(nèi)Conia-ene環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑順式[5,6]并環(huán)骨架。作者成功應(yīng)用該策略完成aglycon of dendronobiloside A的構(gòu)筑(圖3)。

圖2 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

Fig.2 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction

在該路線中，作者從烯醇硅醚衍生物2-1與丙烯醛在ZnBr2的催化下發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)出發(fā)，成功構(gòu)建含順式[5,6]并環(huán)結(jié)構(gòu)衍生物2-2，化合物2-2經(jīng)硼氫化鈉選擇性還原得到一級(jí)醇衍生物2-3，化合物2-3經(jīng)TIPS保護(hù)后經(jīng)Saegusa氧化構(gòu)建α,β-不飽和酮衍生物2-5，化合物2-5與格氏試劑在一價(jià)銅的催化下經(jīng)1,4加成反應(yīng)得化合物2-6，化合物2-6經(jīng)硼氫化氧化得到醇衍生物2-7，化合物2-7通過選擇性將一級(jí)羥基保護(hù)后經(jīng)Burgess試劑消除二級(jí)羥基構(gòu)建烯烴衍生物2-9，烯烴衍生物2-9經(jīng)去保護(hù)和鈀碳催化還原構(gòu)筑aglycon of dendronobiloside A。

圖3 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成aglycon of dendronobiloside A

Fig.3 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis aglycon of dendronobiloside A

1.3 雙功能Lewis acid催化Prins/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建Phomactin A三環(huán)核心骨架

圖4 催化In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建Phomactin A三環(huán)核心骨架

Fig.4 In(OTf)3Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis trig core skeleton

2011年，Lee[13-15]等人發(fā)展雙功能Lewis acid促進(jìn)環(huán)化合成，其中Lee課題組應(yīng)用Lewis acid In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成策略一步高效構(gòu)建高度官能團(tuán)化的1-Oxadecalin的[6,6]并環(huán)體系，該體系進(jìn)一步經(jīng)環(huán)外雙鍵氧化/脫羧反應(yīng)構(gòu)建phomactin A三環(huán)核心骨架(圖4)。

作者從烯醇硅醚衍生物3-1出發(fā)，經(jīng)Mukaiyama aldol反應(yīng)合成內(nèi)酯化合物3-2，化合物3-2與三甲基硅乙醇經(jīng)開環(huán)反應(yīng)合成β-酮酯衍生物3-3；隨后，化合物3-3在In(OTf)3催化發(fā)生Prins/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)筑[6,6]并環(huán)衍生物3-4，化合物3-4在間氯過氧苯甲酸的作用下便可得到雙鍵環(huán)氧化衍生物3-5，化合物3-5在TABF作用下經(jīng)脫羧反應(yīng)便得到含phomactin A的三環(huán)核心骨架衍生物3-6。

1.4 雙功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建含三環(huán)骨架的天然產(chǎn)物 (±)-Platensimycin 和 (±)-Platencin

2013年，Lee[16]課題組應(yīng)用Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)成功合成含有[5,6,6]三環(huán)骨架的天然產(chǎn)物(±)-Platensimycin(圖5)和(±)-Platencin(圖6)。

在(±)-Platensimycin的合成中，Lee課題組從已知不飽和炔酮衍生物4-1與含烯醇硅醚的雙烯體在ZnBr2催化下發(fā)生Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建[5,6,6]三環(huán)二酮衍生物4-2，化合物4-2通過形成烯醇硅醚衍生物4-3，衍生物4-3選擇性氧化形成α-羥基酮衍生物4-4，化合物4-4與硼氫化鈉選擇性還原反應(yīng)、消除反應(yīng)形成烯酮衍生物4-5?；衔?-5通過形成烯醇硅醚在MMPP氧化以及鹽酸酸化形成α-羥基酮衍生物4-7，化合物4-7經(jīng)羥基乙?；白杂苫€原脫乙酰氧基得到化合物4-9，化合物4-9經(jīng)K-selectride選擇性還原羰基以及TFA誘導(dǎo)構(gòu)建中間體Srigle，中間體Srigle應(yīng)用Nicolaou等人[17]對(duì)(±)-Platensimycin的合成方法成功合成(±)-Platensimycin。

圖5 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成(±)-Platensimycin

Fig.5 Lewis acid ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Platensimycin

在(±)-Platencin[16，18]合成策略中，該作者從衍生物4-2出發(fā)，化合物4-2通過形成烯醇硅醚衍生物4-10，化合物4-10經(jīng)NBS選擇性α-溴代、消除反應(yīng)得到α,β-環(huán)酮衍生物4-11，化合物4-11經(jīng)Luche還原、MnO2選擇性氧化、羥基保護(hù)得到化合物4-14，化合物4-14經(jīng)H2O2環(huán)氧化形成α，β-環(huán)氧酮衍生物4-15，化合物4-15經(jīng)Wharton 反應(yīng)構(gòu)建烯丙醇衍生物4-16，化合物4-16經(jīng)羥基保護(hù)、去保護(hù)、Barton-mccomdie radical deoxygennation反應(yīng)、Dess-martin氧化合成中間體4-21，化合物4-21經(jīng)烷基化反應(yīng)、烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到硼酸酯衍生物4-23，化合物4-23在Me3NO的作用下經(jīng)氧化反應(yīng)得到醛衍生物4-24，衍生物4-24經(jīng)Pinnck氧化反應(yīng)得到羧酸衍生物4-25，化合物4-25與苯胺衍生物4-27在HATU作用下經(jīng)酰胺化反應(yīng)、去保護(hù)成功構(gòu)筑 (±)-Platencin。

圖6 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成(±)-Platencin

1.5 雙功能Lewis acid催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)筑含四環(huán)[6,6，5]骨架的天然產(chǎn)物(±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Michael -Mukaiyama Reaction[19]是一個(gè)經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)用，但直至2018年，僅僅有一Lee[20]課題組應(yīng)用Lewis acid Me2AlCl催化Michael /Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)筑[6,6，5]四環(huán)骨架，然后經(jīng)一系列有機(jī)化學(xué)反應(yīng)合成天然產(chǎn)物 (±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B。

從合成路線可知，作者從已知一級(jí)醇衍生物5-1出發(fā)，經(jīng)PCC氧化、Horner-Wadsworth-Emmons olefination反應(yīng)合成烯酮衍生物5-2，化合物5-2在堿的作用下形成烯醇硅醚然后與環(huán)己烯酮發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)得[6,6]并環(huán)衍生物5-3，化合物5-3用NaBH4還原形成二醇衍生物5-4，化合物5-4經(jīng)羥基保護(hù)得到關(guān)環(huán)前體5-5，化合物5-5在Me2AlCl和LiBr的催化發(fā)生Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)"一鍋法"高效構(gòu)筑[6,6，5]四環(huán)骨架衍生物5-6。得到了核心骨架，作者將化合物5-6經(jīng)NaBH4選擇性還原、磺酰化反應(yīng)得到磺酸酯衍生物5-7，化合物5-7經(jīng)還原反應(yīng)、α-氧化反應(yīng)、Dess-martin氧化、Riley氧化反應(yīng)得(±)-15-epi-enmelol 5-11，化合物5-11在IBX作氧化劑得到天然產(chǎn)物(±)-Xerophilusin I，(±)-Xerophilusin I經(jīng)Jones氧化得到天然產(chǎn)物(±)-Neolaxiflorin L，(±)-Neolaxiflorin L經(jīng)Saegusa氧化完成天然產(chǎn)物(±)-Eriocalyxin B的構(gòu)筑(圖7)。

圖7 Lewis acid Me2AlCl催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成(±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Fig.7 Lewis acid Me2AlCl Induce Mukaiyama-Michael/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

2 結(jié)論

綜上所述，關(guān)于雙功能Lewis Acid催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)方法學(xué)高效應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成中，并且雙功能Lewis Acid的研究已經(jīng)從過渡金屬到一些常見、經(jīng)濟(jì)、價(jià)廉易得的金屬中轉(zhuǎn)換，緊扣當(dāng)今綠色化學(xué)的主題。應(yīng)用雙功能Lewis Acid ZnBr2催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)從構(gòu)筑簡(jiǎn)單的雙環(huán)到復(fù)雜四環(huán)體系，這類方法學(xué)已經(jīng)成功應(yīng)用到復(fù)雜環(huán)系的合成中。相信在不遠(yuǎn)的將來，雙功能Lewis Acid將會(huì)更加廣泛的應(yīng)用到復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成中。