天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科 施睿鋒 徐 嵩

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，肺癌的診斷和治療已取得了長足的進步，近幾年在晚期肺癌的治療方面已由傳統(tǒng)化療發(fā)展到精準分子靶向治療，繼而發(fā)展到了免疫治療。相較于之前的放化療和靶向治療，雖然免疫治療有效率并不高，但對于有效的患者，其療效持久，能達到五年甚至十年不復(fù)發(fā)、不進展，實現(xiàn)長期生存和臨床治愈，包括少數(shù)已發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者。而在此前的傳統(tǒng)認知中，這種情況基本上是無法治愈的。

免疫治療的出現(xiàn)，給很多非常晚期的肺癌患者的治療帶來了希望。晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率從5%左右，提高到了15%左右。免疫治療作為一種創(chuàng)新的癌癥治療方式，它并不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤。按照其作用機制和設(shè)計方法，可分為主動免疫和被動免疫兩大類，下面就分別作簡單的介紹。

主動免疫治療

主動免疫治療主要是通過種種手段刺激機體免疫系統(tǒng)，重新恢復(fù)對腫瘤細胞的免疫功能。目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向就是免疫檢查點抑制劑治療，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。

我們將人體的免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，正常的汽車“剎車”和“油門”磨合到位，行駛起來安全快捷。免疫檢查點就好比是人體免疫系統(tǒng)這輛汽車的“剎車”，保證T細胞在駕車“巡視外敵”時，既不過度反應(yīng)，又能有所作為。然而人體內(nèi)的腫瘤細胞十分狡猾，為了避免被免疫系統(tǒng)清除，它們始終控制著“剎車”。“汽車”也就無法正常發(fā)動了。腫瘤細胞就通過這種方式逃避了免疫系統(tǒng)的攻擊和清剿。而免疫檢查點抑制劑便是松開“剎車”的一類新型抗癌藥物。它們通過抑制腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)的抑制，重新開啟人體自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。

自2018年起，國內(nèi)至今已有多款免疫檢查點抑制劑上市，其中獲批有肺癌治療適應(yīng)癥的分別是2款進口PD-1和2款進口PD-L1。而相關(guān)的治療方案以及聯(lián)合用藥方案也層出不窮。免疫單藥、雙藥、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療等。此外，小細胞肺癌的免疫檢查點抑制劑治療也獲批上市并獲得了相關(guān)適應(yīng)癥，也為小細胞肺癌提供了新的治療思路。

此外具有代表性的主動免疫分別包括細胞因子治療、腫瘤疫苗治療等。但相較于免疫檢查點抑制劑治療，多數(shù)仍處于試驗階段。

細胞因子是機體免疫細胞和一些非免疫細胞產(chǎn)生的一組調(diào)節(jié)因子，細胞因子治療則是對眾多抗癌的細胞因子進行一定的改造，單獨使用或者聯(lián)合免疫檢查點抑制劑一起使用，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)在免疫環(huán)境，最后達到對抗腫瘤的目的，其較早應(yīng)用于非小細胞肺癌的相關(guān)治療。后期因為該治療方法不良反應(yīng)多，以胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性常見。提示細胞因子在非小細胞肺癌治療中療效不佳。

腫瘤疫苗治療主要分為兩類：一類是預(yù)防由病毒感染引起的腫瘤，例如HPV疫苗，是給健康人群預(yù)防準備的。另一類則是治療性疫苗，給癌癥患者治療癌癥用的疫苗。肺癌的疫苗治療屬于后者，通過“訓(xùn)練”自身免疫識別肺癌細胞的一些特征性的蛋白質(zhì)進行腫瘤的查殺。但由于肺癌細胞非常的狡猾,總會“想出”各種逃避免疫監(jiān)督的方法從而不會被清除，故其還未在臨床上有所推廣，也還未在我國臨床上應(yīng)用。但部分III期臨床試驗比如古巴分子免疫學(xué)中心自主研發(fā)的Cimavax疫苗提供了部分可觀的陽性數(shù)據(jù)甚至已在國外部分上市，也給部分對于免疫檢查點抑制劑無效的患者帶來了新的希望。

被動免疫治療

被動免疫治療的核心主體不是機體的免疫系統(tǒng)本身，而是通過外來的免疫效應(yīng)物質(zhì)，比如一些抗體、免疫效應(yīng)細胞，直接輸入給患者，使得患者獲得對腫瘤的免疫能力，相當于直接派遣來自外界的雇傭兵來打下這場抗腫瘤的“戰(zhàn)役”。

被動免疫治療中最主要的方式就是細胞免疫治療。細胞免疫治療是將患者體內(nèi)免疫細胞拿到體外進行改造，讓這些細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力。改造后的免疫細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會定向消滅癌細胞。攜帶腫瘤特異性抗原（腫瘤新生抗原/neoantigen）的過繼性細胞，能夠特異性地激活攜帶腫瘤特異性抗原的T細胞，從而能夠針對性的殺死腫瘤細胞。

這類療法有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無效的，而NK、CAR-NK、TIL等技術(shù)還有待成熟，有待進一步完善。

免疫治療的不良反應(yīng)

免疫治療的不良反應(yīng)

免疫治療就好比往土壤里添加除草肥料，這種肥料能夠使土壤肥沃，控制雜草。但是土壤中肥料過多可能會對花園造成損害。免疫治療總的不良反應(yīng)遠遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的不良反應(yīng)是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等。發(fā)生率為30%左右，對癥處理即可。

由于免疫系統(tǒng)的激活，可能會發(fā)生攻擊自身組織的表現(xiàn)，大約5%~10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的自身免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：自身免疫性甲狀腺炎（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、自身免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾會危及生命?；颊邞?yīng)該有這方面的意識，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時告知醫(yī)生之前接受過免疫治療，便于醫(yī)生采取有效的應(yīng)對措施。

綜上所述，免疫治療的出現(xiàn)在肺癌的綜合治療中提供了強有力的助力，但一種治療模式的確立過程，總是開始于驚人的療效，信任于安全的不良反應(yīng)控制，延續(xù)于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，長久于對適應(yīng)癥的堅持探索，所以隨著對于更多治療模式研究、臨床試驗的開展，免疫治療定能帶給更多人群以受益。