顧紅梅 柴曉文

天津市濱海新區(qū)婦女兒童保健和計劃生育服務(wù)中心300459

0 引言

胎盤發(fā)育完全與否在維持正常妊娠過程中至關(guān)重要，胎盤缺陷或胎盤功能異常均可引發(fā)妊娠終止或并發(fā)癥[1]。胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）屬于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員，主要由胎盤滋養(yǎng)葉細(xì)胞分泌，對滋養(yǎng)葉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能具有特殊的調(diào)節(jié)作用。在胎盤形成過程中，PLGF具有重要作用，其與胎盤各項功能關(guān)系密切。PLGF不僅可促進孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與分化，還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與激活等，同時對胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的形成起到關(guān)鍵作用。因此，檢測孕婦血液中的PLGF水平在臨床實踐中具有重要意義，不僅可用于識別胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞存在的供氧壓力是否正常，還可對子癇前期進行預(yù)測、鑒別和治療監(jiān)測。為深入剖析PLGF在孕產(chǎn)婦妊娠過程中的作用，本文對PLGF與妊娠的關(guān)系進展作一綜述。

1 PLGF的特點

1.1 PLGF的結(jié)構(gòu)

PLGF是一種分泌性二聚體糖蛋白，其與VEGF高度同源，約有53%的氨基酸殘基與VEGF相同[2]。PLGF主要有4種異構(gòu)體，根據(jù)不同情況以彌漫性形式或膜結(jié)合形式存在，所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)強弱亦不同[3]。

1.2 PLGF的受體

PLGF可與細(xì)胞表面表達(dá)的VEGF受體1（VEGFreceptor-1,VEGFR-1）作用，促使其發(fā)生自磷酸化，進而通過激活信號通路的瀑布效應(yīng)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。VEGFR-1主要分為膜結(jié)合型和可溶型，其中可溶型具有分泌性，可作為內(nèi)源性拮抗劑阻滯受體酪氨酸激酶的活化。

1.3 PLGF的生物活性

PLGF對滋養(yǎng)葉細(xì)胞的功能具有調(diào)節(jié)作用，并受滋養(yǎng)葉細(xì)胞局部微環(huán)境的影響。有研究結(jié)果顯示，PLGF對滋養(yǎng)葉細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)主要是通過激活應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實現(xiàn)的，而SAPK的激活可防止滋養(yǎng)葉細(xì)胞的凋亡[5]。PLGF在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促血管生成方面也具有重要作用。文獻(xiàn)報道，給予不同劑量的PLGF，兔角膜的血管生成呈現(xiàn)PLGF劑量與時間依賴性，且該效應(yīng)可被PLGF抗體阻斷[6-7]。此外，PLGF在體外也可刺激臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增生。研究結(jié)果證實，在PLGF作用下，內(nèi)皮細(xì)胞中PLGF的DNA合成顯著增加，腦漿內(nèi)纖溶酶原激活因子蛋白表達(dá)上調(diào)，進而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的激活。

2 PLGF與正常妊娠

2.1 正常妊娠過程中PLGF水平的變化

健康孕婦的血清PLGF水平隨著妊娠進展呈峰形：在孕早期（孕7～15周），血清PLGF水平較低，為40～50 pg/ml；孕中期（孕 28～30周）血清 PLGF 水平達(dá)高峰，約 180 pg/ml；孕晚期（孕 39～41周）血清PLGF水平降至55～65 pg/ml。這主要是由于胎盤供氧發(fā)生變化，孕早期時胎盤循環(huán)尚未完全建立，胎盤多處于相對缺氧狀態(tài)，故血清PLGF水平較低；隨著胎兒的生長發(fā)育，孕中期時胎盤內(nèi)已建立了血流，氧分壓上升，胎盤管生成發(fā)生變化，逐漸由分支結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠种ЫY(jié)構(gòu)，PLGF在此期間則主要對非分支血管的生成進行調(diào)節(jié)，PLGF合成也逐漸增加；在孕中期血清PLGF水平達(dá)高峰后，胎盤逐漸成熟并出現(xiàn)老化，血清PLGF水平也隨之明顯下降。

2.2 正常妊娠過程中PLGF的表達(dá)及調(diào)節(jié)

在孕早期，胎盤絨毛內(nèi)合體滋養(yǎng)細(xì)胞中的PLGFmRNA表達(dá)較強，但在孕晚期胎盤血管合體膜中的PLGFmRNA表達(dá)最為豐富[8]。PLGF主要由滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，然后擴散至內(nèi)皮細(xì)胞并調(diào)節(jié)其功能，以增強胎盤的血氧供給。PLGF的分泌隨著妊娠的持續(xù)而增強，這主要是由于胎盤內(nèi)氧分壓逐漸降低所致。

3 PLGF與妊娠并發(fā)癥

3.1 妊娠合并糖尿病

史亞波等[9]對20例妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）孕婦和20例正常孕婦的胎盤組織（對照組）進行研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，GDM孕婦胎盤中滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡明顯減少，半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性明顯減弱；PLGF在GDM胎盤中的表達(dá)明顯高于對照組；體外高糖培養(yǎng)可誘導(dǎo)人絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞HTR-8/SVneo凋亡增加，而PLGF預(yù)處理可明顯逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的HTR-8/SVneo滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增加，提示PLGF表達(dá)升高可能是GDM孕婦胎盤中滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡減少的原因。

3.2 妊娠期高血壓疾病

胎盤淺著床已被證實與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而影響胎盤淺著床的因素之一即為PLGF表達(dá)較低[10]。文獻(xiàn)報道，血漿PLGF可作為妊娠過程中監(jiān)測胎盤生長以及預(yù)測GDM、妊娠期高血壓和子癇前期的觀察指標(biāo)[11-12]。葉夏斌和吳星梅[13]選取妊娠期高血壓疾病孕婦144例（病例組），其中妊娠期高血壓69例、輕度子癇前期50例、重度子癇前期25例，另選取正常孕婦60例（對照組），檢測了兩組的血清PLGF水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組的血清PLGF水平明顯低于對照組（P＜0.05）；妊娠期高血壓、輕度子癇前期和重度子癇前期孕婦的血清PLGF水平逐漸降低（P＜0.05）；妊娠期高血壓孕婦的24 h尿蛋白值與PLGF水平呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），表明PLGF水平變化與妊娠期高血壓疾病孕婦的病情嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性。韓瑾等[14]則檢測了妊娠早期590例正常孕婦及118例妊娠期高血壓疾病孕婦（重度子癇前期45例、輕度子癇前期37例、妊娠期高血壓36例）的血清PLGF水平，并應(yīng)用Logistic回歸分析和受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve,ROC）評價PLGF對妊娠期高血壓疾病的診斷價值。研究結(jié)果顯示，經(jīng)孕周校正后的對數(shù)log10PLGF的中位數(shù)倍數(shù)值分別為正常對照組1.02（0.96～1.09），重度子癇前期組0.86（0.77～0.93），輕度子癇前期組 0.97（0.89～1.03），妊娠期高血壓組0.98（0.90～1.05）；重度子癇前期組的PLGF 水平明顯低于其他 3組（H=18.5，P＜0.000 1），輕度子癇前期組的PLGF水平明顯低于正常對照組（H=14.6，P=0.001）；當(dāng)妊娠早期孕婦血清 PLGF≤31.40 pg/ml時，預(yù)測重度子癇前期的敏感度為82.20%，特異度為79.30%。由此可見，妊娠早期檢測PLGF對妊娠期高血壓疾病具有重要的預(yù)測價值。

在上述研究基礎(chǔ)上，劉婷婷等[15]進一步探討了光電容積脈搏波（photoplethysmographic pulse wave，PPG）、序貫性子宮動脈超聲檢查聯(lián)合PLGF、可溶性Endoglin（sEng）檢測對妊娠期高血壓、子癇前期的診斷價值。其以233例孕早期婦女為研究對象，分為妊娠期高血壓組、子癇前期組和正常對照組，并記錄所有研究對象在孕11～16周、孕20～24周時的序貫性子宮動脈超聲檢測結(jié)果[子宮動脈阻力指數(shù)（re sistance index,RI）1、R I2、搏動指數(shù)（p ulsatility index，PI）1、PI2]、PPG 檢測結(jié)果（RI′1、RI′2）及孕 24～28周時的血清PLGF、sEng水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對照組相比，妊娠期高血壓組和子癇前期組的RI1、RI2、PI1、PI2、RI′1、RI′2 明顯升高，PLGF/sEng 比值明顯降低（均P＜0.05）；與妊娠期高血壓組相比，子癇前期組的 RI2、PI2升高，PLGF水平、PLGF/sEng比值降低（均P＜0.05）；隨著 6項指標(biāo)（RI1、RI2、PI1、PI2、RI′1、RI′2）中聯(lián)合指標(biāo)的數(shù)量越多，其預(yù)測妊娠期高血壓和子癇前期的ROC曲線下面積（area under curve,AU C）、靈敏度及特異度也越高；6項指標(biāo)全部聯(lián)合診斷妊娠期高血壓的AUC高達(dá)0.889，靈敏度為85.8%，特異度為90.5%，診斷子癇前期的AUC高達(dá)0.931，靈敏度為87.6%，特異度為93.2%；PLGF、PLGF/sEng比值、sEng單獨預(yù)測妊娠期高血壓的AUC為0.655～0.698，診斷效能較低，單獨預(yù)測子癇前期的AUC為0.808～0.838，達(dá)中度診斷效能；而PLGF/sEng比值聯(lián)合上述6項指標(biāo)診斷妊娠期高血壓和子癇前期的AUC分別可達(dá)0.893和0.963。因此，對妊娠孕婦孕早、中期進行PLGF檢測，并輔以子宮動脈超聲和PPG檢查可有效提高對妊娠期高血壓和子癇前期診斷的準(zhǔn)確性，值得臨床推廣。

3.3 預(yù)測子癇前期

血管生成和血管轉(zhuǎn)化在胎盤正常發(fā)育過程中十分重要，血管生成異常和血管轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是先兆子癇妊娠和宮內(nèi)發(fā)育遲緩的主要原因之一。鑒于子癇前期的臨床癥狀與慢性高血壓、慢性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板異常性出血、糖尿病血管并發(fā)癥等疾病的癥狀類似，通過檢測PLGF水平（參考值為100 pg/ml）即可鑒別區(qū)分出胎盤源性的子癇前期。建議在妊娠20～22周時檢測血液中的PLGF水平，若PLGF水平低于100 pg/ml，表明妊娠期先兆子癇妊娠的可能性很高。高陽等[16]采用熒光免疫分析儀分別檢測了30例重度子癇前期孕婦和30例正常孕婦于孕早期（孕12～14周）、孕中期（孕22～25周）及孕晚期（孕34～37周）時的PLGF水平，結(jié)果顯示，重度子癇前期組孕早期、孕中期和孕晚期時的PLGF水平均明顯低于對照組[（21.4±4.3）ng/L比（40.6±6.5）ng/L、（65.2±8.2）ng/L 比（136.4±9.3）ng/L、（5.8±2.1）ng/L 比（36.8±4.5）ng/L，均P＜0.01]；3 例孕周≤30周的重度子癇前期孕婦妊娠結(jié)局為死胎引產(chǎn)，其余27例重度子癇前期孕婦孕周≥32周，均采取剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，且其PLGF水平均低于12 ng/L；出生后1、5 min，重度子癇前期組新生兒Apgar評分（不含3例死胎）與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），提示重度子癇前期孕婦的PLGF水平明顯低于正常孕婦，檢測孕婦PLGF水平對預(yù)測診斷重度子癇前期及指導(dǎo)其后的相關(guān)處理具有重要意義。

郭進京[17]的研究結(jié)果顯示，子癇前期孕婦孕中期（孕15～19周）的妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancyassociated plasma protein A,PAPPA）與PLGF水平明顯低于同期正常單胎孕婦（2.3μg/ml比4.6μg/ml，U=11.31，P=0.017；78 pg/ml比 160 pg/ml，U=8.26，P=0.003）；子癇前期孕婦孕末期（孕36～40周）的PAPPA與PLGF水平明顯低于其孕中期水平（1.6μg/ml比2.3 μg/ml，U=9.41，P=0.011；56 pg/ml比 78 pg/ml，U=6.77，P=0.023）；孕中期PAPPA和PLGF的截斷值分別為2.2μg/ml和75 pg/ml時，預(yù)測子癇前期發(fā)生的特異度為61.7%，靈敏度為87.8%，AUC為0.86（95%CI：0.83～0.91），提示孕中期（孕 15～19周）的 PAPPA 與PLGF水平可成為預(yù)測子癇前期的有用指標(biāo)。

賈冬麗等[11]選取138例子癇前期孕婦，根據(jù)病情分為輕度組（n=75）和重度組（n=63），選取同期健康孕婦58例作為對照組，結(jié)果顯示，血清血小板衍生生長因子-B、可溶性VEGFR-1（soluble VEGFR-1，sVEGFR-1）和sVEGFR-1/PLGF比值由高到低排序為重度組、輕度組、對照組，且3組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清血小板衍生生長因子-B聯(lián)合sVEGFR-1/PLGF比值預(yù)測子癇前期的AUC為0.948（95%CI：0.919～0.977），靈敏度為98.3%，特異度為84.5%，診斷效能優(yōu)于單獨預(yù)測，表明兩者聯(lián)合對子癇前期的診斷與預(yù)測具有較好的指導(dǎo)價值。劉曉寧等[18]報道，子癇前期單胎孕婦（孕11～13＋6周）的血清PLGF水平明顯低于同期正常孕婦（P＜0.05），PAPPA水平以及子宮動脈的PI、RI及收縮末期峰值與舒張末期峰值的比值（S/D）均明顯高于同期正常孕婦（均P＜0.05）。何雪儀和王晨虹[19]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子癇前期單胎孕婦（孕10～13＋6周）的外周血PLGF及25-羥基維生素D水平均明顯低于同期正常孕婦（均P＜0.05），而外周血D-二聚體、sVEGFR-1、血管性假血友病因子及P-選擇素水平均明顯高于同期正常孕婦（均P＜0.05）；ROC 曲線分析結(jié)果顯示，PLGF、sVEGFR-1、D-二聚體、25-羥基維生素D、血管性假血友病因子及P-選擇素的中位數(shù)倍數(shù)之和預(yù)測子癇前期具有較高的靈敏度（78%）和特異度（100%）。上述研究結(jié)果證實，子癇前期孕婦孕早、中期的血清PLGF水平明顯降低，PAPPA水平明顯升高，子宮動脈PI、RI及S/D也異常升高，血清PLGF、PAPPA聯(lián)合B超檢查對子癇前期的診斷具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確度，對子癇前期具有良好的預(yù)測價值。

另有文獻(xiàn)報道，與輕度子癇前期孕婦和正常孕婦相比，重度子癇前期孕婦的sVEGFR-1水平、臍動脈血流S/D及RI均升高，VEGF、PLGF及PAPPA水平均降低（均P＜0.05）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清 VEGF、sVEGFR-1、PLGF和 PAPPA 具有較高的子癇前期篩查診斷價值，在其理論閾值點處，AUC均大于0.7，靈敏度和特異度也均大于0.7，聯(lián)合檢測 VEGF、sVEGFR-1、PLGF和 PAPPA 可為子癇前期患者的病情診斷提供參考依據(jù)[20]。

4 結(jié) 語

PLGF屬VEGF家族成員，局限于胎盤部位表達(dá)，對滋養(yǎng)葉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能具有獨特的調(diào)節(jié)作用，能促進新生血管生成。在子宮螺旋動脈重塑過程中，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌PLGF，從而促進血管生成，改善血流灌注。在正常妊娠時，隨著妊娠過程的進展，孕婦血清中的PLGF水平呈峰形。而胎盤絨毛擁擠促使合體滋養(yǎng)層細(xì)胞供氧壓力增大，PLGF水平降低，絨毛內(nèi)血管發(fā)育受阻，胎盤血管網(wǎng)絡(luò)形成不良，導(dǎo)致胎盤缺血、缺氧，難以為胎兒提供良好的生存環(huán)境，最終可能引發(fā)一系列疾病，如流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)等，嚴(yán)重時甚至?xí)鹣嚓P(guān)并發(fā)癥，如死胎、子癇和胎盤早剝等。通過檢測PLGF水平不僅可鑒別區(qū)分出胎盤源性的子癇前期，還可區(qū)分胎盤源性的宮內(nèi)生長受限。天生小樣兒和正常胎兒體內(nèi)的PLGF水平正常升高，而宮內(nèi)生長受限胎兒的PLGF水平顯著低于正常妊娠人群。綜上所述，PLGF對孕產(chǎn)婦妊娠過程中胎盤的形成和發(fā)育具有極為重要的作用，其分泌異常與妊娠期并發(fā)癥（如妊娠期高血壓、子癇前期等）的發(fā)生、進展關(guān)系密切。檢測孕婦血液PLGF水平在臨床上對于識別胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞存在供氧壓力效果明顯，進而可對子癇前期進行預(yù)測、鑒別和治療監(jiān)測，是一項非常有潛力的預(yù)測不良妊娠結(jié)局的血清學(xué)指標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突