高蓓蓓 李曉芳 毛毅敏

1河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，洛陽471003；2河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，洛陽471003

0 引 言

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，是一種常見的慢性肺部疾病，持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限是其最主要特征。目前，COPD造成了重大的疾病負(fù)擔(dān)[1-2]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，中國COPD患者人數(shù)已接近1億[3]。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是肺血管疾病的常見類型[4]，其以肺動(dòng)脈阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)進(jìn)行性升高為特征，且隨著疾病的進(jìn)展，右心后負(fù)荷進(jìn)行性增加，運(yùn)動(dòng)能力逐漸下降，最終可因右心衰竭而死亡。近年來，隨著人們對(duì)COPD認(rèn)識(shí)的深入，其并發(fā)癥，尤其是PH得到了越來越多的關(guān)注。

有研究結(jié)果表明，COPD合并PH的發(fā)生率為30%～70%，并且COPD的嚴(yán)重程度和肺動(dòng)脈壓力相關(guān)[5]。COPD合并PH的患者病死率高且預(yù)后差，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。瑞士PH注冊(cè)中心和英國ASPIRE注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)顯示，盡管COPD合并PH患者的PVR和平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）升高幅度低于大多數(shù)PH患者，但該群體的預(yù)后最差[6-7]。近幾年來，盡管針對(duì)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的治療取得了明顯進(jìn)展，使PAH患者的預(yù)后明顯改善，但目前尚缺乏治療COPD合并PH的特效方法。因此，尋找有效的藥物或新治療策略是COPD合并PH長期治療的關(guān)鍵。本文中，對(duì)COPD合并PH患者的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 COPD基礎(chǔ)疾病的藥物治療

COPD的基礎(chǔ)治療包括長期家庭氧療，使用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素及祛痰藥物等，必要時(shí)給予抗感染藥物、靜脈糖皮質(zhì)激素和/或機(jī)械通氣。其中，低氧血癥患者在接受長期氧療后可在一定程度上減緩COPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展，但很少有患者的肺動(dòng)脈壓恢復(fù)到正常值，而且也無法改善其肺血管結(jié)構(gòu)的異常[8-9]。優(yōu)化COPD基礎(chǔ)疾病的治療是關(guān)鍵一環(huán)，但本研究的重點(diǎn)不在于此，故不做過多闡述。

2 他汀類藥物治療

他汀類藥物在臨床上多用于降低膽固醇水平。最近的研究結(jié)果表明，他汀類藥物可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善內(nèi)皮功能，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，抑制血栓形成反應(yīng)，對(duì)血管具有全面的保護(hù)作用[10-12]。這些作用表明，他汀類藥物可能在包括PH在內(nèi)的多種血管疾病的治療中具有潛在價(jià)值，且可能在COPD合并PH的治療中起作用。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，COPD合并PH患者能從他汀類藥物中獲益。Arian等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)使用阿托伐他汀治療COPD合并PH的隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，6個(gè)月后其結(jié)果表明，阿托伐他汀組的mPAP較治療前明顯降低，而安慰劑組無明顯變化。Zhang等[14]在其薈萃分析中，評(píng)估了他汀類藥物治療慢性肺部疾病所致PH的作用，共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中5項(xiàng)研究對(duì)象為COPD合并PH。其研究結(jié)果表明，應(yīng)用他汀類藥物后，患者的肺動(dòng)脈收縮壓降低、6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）增加。Wang等[15]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，他汀類藥物組的肺動(dòng)脈收縮壓明顯降低，6MWD明顯增加。Wu等[16]開展了回顧性配對(duì)隊(duì)列研究，結(jié)果表明，服用他汀類藥物的COPD患者發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)比不服用者低22%，他汀類藥物可能通過降低COPD患者PH的發(fā)生率而對(duì)PH起到保護(hù)作用，這種保護(hù)作用具有劑量和時(shí)間依賴性。

綜上，他汀類藥物對(duì)COPD合并PH的患者可能是安全且有益的。然而，這需要開展更多包含大樣本及觀察時(shí)間更長的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 法舒地爾治療

法舒地爾屬于異喹啉磺胺衍生物，其通過調(diào)節(jié)血管平滑肌肌球蛋白輕鏈的蛋白磷酸化來增加內(nèi)皮依賴性血管舒張，同時(shí)降低肺動(dòng)脈生長因子，并抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。該藥物通過上述機(jī)制降低血管壓力，進(jìn)一步改善PH患者的心肺功能。

陳虹等[17]的研究結(jié)果顯示，接受法舒地爾30 mg/d治療及接受常規(guī)治療的COPD合并PH患者，其10 d后的肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血氧分壓、腦尿鈉肽和6MWD均有較大差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，一項(xiàng)涉及1 245例COPD合并PH患者的薈萃分析結(jié)果顯示，使用法舒地爾后，患者的血氧飽和度、動(dòng)脈血氧分壓、肺動(dòng)脈收縮壓及6MWD均有明顯改善[18]。以上研究結(jié)果表明，法舒地爾對(duì)COPD合并PH患者是有益的，但該方向的前瞻性研究偏少且涉及樣本量較少，需要更多的大樣本、前瞻性研究來證實(shí)。

4 靶向藥物治療

靶向藥物在COPD合并PH患者中的應(yīng)用爭議很大，因?yàn)榇蟛糠盅芯空哒J(rèn)為該類藥物在擴(kuò)張血管的同時(shí)影響了肺部氣體交換，加重了機(jī)體的缺氧[19]。2015版《歐洲心臟病病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南》中指出，目前用于治療PAH的靶向藥物在其他形式的PH中沒有得到充分的研究，不建議在COPD合并PH患者中使用這些藥物[20]。但是，前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等靶向藥物依舊是目前研究的熱點(diǎn)。

4.1 前列環(huán)素類似物

前列環(huán)素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放到血液中的血管活性物質(zhì)，其主要通過刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生而誘導(dǎo)血管平滑肌松弛。除了具有擴(kuò)張血管的作用外，前列環(huán)素還能保護(hù)細(xì)胞，且具有抗增殖作用。臨床上使用的依前列醇、伊洛前列素、曲前列環(huán)素、貝前列素均屬于人工合成的前列環(huán)素類似物。

有研究結(jié)果表明，前列環(huán)素類似物在COPD合并PH患者中無效，甚至?xí)绊懷鹾献饔?。?dāng)COPD合并重度PH患者吸入不同劑量（10 g、20 g）的伊洛前列素后，其6MWD不僅沒有得到改善，而且加重了氧合的惡化[21]。一項(xiàng)納入10例COPD合并重度PH（mPAP＞40 mmHg）患者的研究結(jié)果顯示，使用伊洛前列素30 min后，患者的6MWD從（269±112）m增加到（330±136）m，但在治療后2 h該值又回到基線水平，同時(shí)氧合、血壓、肺功能沒有顯著改變[22]。

但也有研究者提出了不同的觀點(diǎn)。Bajwa等[23]的研究結(jié)果表明，在給予COPD合并PH患者吸入性曲前列環(huán)素16周后，患者的6MWD有所增加，且部分肺功能指標(biāo)有所降低，且并未對(duì)氧合產(chǎn)生不利影響。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于COPD合并PH患者，甚至是重度PH患者，在吸入伊洛前列素后，其肺血流動(dòng)力學(xué)有所改善，且動(dòng)脈氧合未受到影響[24]。

前列環(huán)素類似物對(duì)COPD合并PH的療效爭議較大，且至今沒有研究證實(shí)其長期療效，需要進(jìn)一步開展長期大樣本前瞻性對(duì)照研究來得到更科學(xué)的結(jié)果。

4.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素是強(qiáng)效的血管收縮劑，內(nèi)皮素-1與肺血管壁上的內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合后發(fā)揮肺血管收縮和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑就是通過阻斷內(nèi)皮素-內(nèi)皮素受體信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮血管舒張及抗增殖作用。臨床上使用的波生坦、安立生坦均屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，并已被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于PAH的治療[25]。

有研究者認(rèn)為，應(yīng)避免在COPD合并PH患者中使用內(nèi)皮素受體拮抗劑。Stolz等[26]選取了30例重度COPD患者，其結(jié)果表明，服用波生坦12周后，患者的6MWD、肺功能、肺動(dòng)脈壓、最大攝氧量或局部肺灌注模式未能得到改善，且患者的動(dòng)脈血氧分壓下降，肺泡-動(dòng)脈梯度增加，生活質(zhì)量顯著下降[26]。一項(xiàng)研究安立生坦對(duì)PH療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(ARIES-3)結(jié)果顯示，24例COPD合并PH患者給予安立生坦治療24周后，其6MWD減少了5 m[27]。

但是，也有部分研究者認(rèn)為波生坦對(duì)COPD合并PH的療效顯著。Valerio等[28]納入32例重度COPD伴有肺動(dòng)脈壓力升高[mPAP為（37±5）mmHg]的患者，并將其隨機(jī)分為波生坦組和安慰劑組，18個(gè)月后，波生坦組患者的mPAP和PVR明顯降低，且6MWD明顯增加[28]。尹義平和張敏[29]的一項(xiàng)回顧性研究中，納入了86例COPD穩(wěn)定期同時(shí)合并PH的老年患者，12周后發(fā)現(xiàn)，波生坦不僅能降低肺動(dòng)脈壓、糾正機(jī)體缺氧狀態(tài)，且能改善心肺功能，同時(shí)安全性較高[29]。

內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)COPD合并PH的治療效果爭議很大，需要更多且較大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步得出更有力的結(jié)論。

4.3 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑可單獨(dú)或與一氧化氮（nitric oxide，NO）結(jié)合刺激環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的產(chǎn)生，通過舒張平滑肌進(jìn)一步舒張血管，進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓。臨床上多見的此類藥物是利奧西呱。

Ghofrani等[30]的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，10例口服利奧西呱1.0 mg的患者和8例口服利奧西呱2.5 mg的患者，在用藥4 h后mPAP分別降低了11.4%和14.8%，PVR分別降低了15.3%和33.0%，且未發(fā)現(xiàn)與氧合相關(guān)的不良反應(yīng)。Ghofrani等[31]給低氧小鼠模型使用利奧西呱，其結(jié)果表明利奧西呱可部分逆轉(zhuǎn)PAP，使肺血管重構(gòu)，并可改善肺部炎癥和纖維化。Pichl等[32]利用香煙煙霧致肺氣腫的小鼠模型研究了利奧西呱對(duì)COPD合并PH的作用，其結(jié)果表明利奧西呱可逆轉(zhuǎn)小鼠的PH值并部分逆轉(zhuǎn)已建立的肺氣腫，在利奧西呱治療4～7月后，小鼠模型的PVR顯著降低，而血?dú)夂头喂δ軈?shù)沒有顯著變化，且治療期間，肺動(dòng)脈楔壓沒有升高。

目前，有關(guān)利奧西呱在COPD合并PH中應(yīng)用的前瞻性研究極少，僅能從有限的研究中分析得出結(jié)論。盡管很多研究者認(rèn)為利奧西呱可對(duì)COPD合并PH產(chǎn)生有益的效果，但仍需更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步確定其有效性和耐受性。

4.4 磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶-5抑制劑（phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i）能通過抑制磷酸二酯酶-5，抑制cGMP分解，進(jìn)而使cGMP在細(xì)胞內(nèi)聚集，進(jìn)一步增強(qiáng)了NO介導(dǎo)的血管舒張作用。目前，該類藥物多用于肺動(dòng)脈高壓的一線治療，并且已在針對(duì)COPD合并PH的治療中開展了大量試驗(yàn)，代表藥物包括西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非。

有研究者認(rèn)為，PDE-5i給COPD合并PH患者未帶來臨床益處的同時(shí)影響了動(dòng)脈氧合。Blanco等[33]發(fā)現(xiàn)，在COPD合并PH患者運(yùn)動(dòng)或休息狀態(tài)下，西地那非均可改善其肺血流動(dòng)力學(xué)，但有惡化動(dòng)脈氧合的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)63例COPD合并PH患者的為期3個(gè)月的心肺運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究結(jié)果表明，西地那非未能改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力[34]。

但有些研究者認(rèn)為西地那非可在不影響氧合的情況下產(chǎn)生臨床效果。Alp等[35]的研究結(jié)果表明，給予6例重度COPD合并輕度PH的患者西地那非治療（50 mg，每日2次）12周后，患者的mPAP降低、6MWD增加[35]。Vitulo等[36]研究了西地那非對(duì)COPD合并重度PH的效果，口服西地那非16周后，28例患者的PVR、BODE指數(shù)降低，心指數(shù)及一氧化碳彌散量增加，但氧合未受影響[36]。Barnes等[37]對(duì)PDE-5i在治療肺動(dòng)脈高壓中的作用進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示給予繼發(fā)肺部疾病/低氧（主要為COPD）的PH患者PDE-5i后，其6MWD改善了27 m，且未發(fā)現(xiàn)使用PDE-5i會(huì)使缺氧惡化[37]。

總之，PDE-5i對(duì)COPD合并PH的療效爭議較大，2015版的《歐洲心臟病病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南》及2018年科隆會(huì)議均不建議在COPD合并PH患者中使用PDE-5i，這需要前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步加以明確。

4.5 可吸入NO

NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并釋放的最主要的血管擴(kuò)張劑之一，其可與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合后使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為cGMP，然后激活下游的cGMP依賴性蛋白激酶，進(jìn)而引起平滑肌細(xì)胞舒張，使血管擴(kuò)張，最終降低肺動(dòng)脈壓。

目前，有關(guān)NO治療COPD合并PH的研究不多，且其結(jié)果傾向于有益方面。Vonbank等[38]的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，與常規(guī)氧療相比，混有NO的氧療在治療3個(gè)月后，40例COPD合并輕度PH患者mPAP、PVR顯著下降，心輸出量升高，活動(dòng)耐力顯著改善，且周圍循環(huán)、氧合和肺功能未受到明顯影響。Hajian等[39]的研究納入了6例COPD合并PH患者，并給予脈沖式NO吸入20 min，使用基于計(jì)算機(jī)斷層掃描的功能性呼吸成像定量測定給藥后的肺血管直徑變化，其結(jié)果表明較吸入NO前，吸入NO后，患者的肺血管容積增加了7.06%±5.37%，同時(shí)患者的血壓和血氧飽和度未受影響，且患者的呼吸困難較吸入NO前減輕[39]。

盡管上述研究結(jié)果表明，NO聯(lián)合氧氣的短期治療對(duì)COPD合并PH患者可能有益，但是未考慮其長期連續(xù)治療效果以及對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的影響，需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)明確療效[40-43]。

5 結(jié)語

綜上所述，對(duì)于COPD合并PH患者，應(yīng)該對(duì)其COPD基礎(chǔ)疾病進(jìn)行最佳治療，且目前研究結(jié)果顯示，在該類患者中應(yīng)用他汀類藥物及法舒地爾很可能是有益的，但患者能否從靶向藥物中獲益仍存在較大爭議。未來需要開展更多長期大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確定該類患者是否能從前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、可吸入NO等靶向藥物真正獲益。此外，更進(jìn)一步地針對(duì)COPD合并PH的潛在機(jī)制的研究可能有益于制定出新的治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突