洪家坤 丁凡

下腰痛是一種致殘性肌肉骨骼疾病，常見(jiàn)于老年人群，可嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。椎間盤(pán)退變(IDD)是引發(fā)下腰痛的主要原因，但I(xiàn)DD的病因較為復(fù)雜，包括環(huán)境和遺傳等多方面因素[2]。目前,有關(guān)IDD遺傳易感基因的研究聚焦于多種蛋白的編碼基因，1種基因可多態(tài)性編碼1種與IDD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的功能蛋白[3-4]。研究IDD易感基因有助于理解IDD的發(fā)生機(jī)制。

1 血小板反應(yīng)蛋白相關(guān)基因

血小板反應(yīng)蛋白(TSP)是一類(lèi)存在于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的多功能糖蛋白。TSP通過(guò)與膠原和組織結(jié)合，參與細(xì)胞間以及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用[5]。在TSP2相關(guān)基因中，一些DNA序列的單核苷酸多態(tài)性片段可能與日本人和韓國(guó)人的腰椎間盤(pán)突出癥(LDH)和腰椎管狹窄癥相關(guān)[6]。TSP2相關(guān)基因中rs6422747和rs6422748與IDD的易感性相關(guān)，但與中國(guó)漢族人群IDD的嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，表明TSP2相關(guān)基因的多態(tài)性可能是IDD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。

2 維生素D受體相關(guān)基因

維生素D受體可參與骨和軟骨的細(xì)胞代謝。維生素D對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞的增殖和代謝活性有抑制作用,攜帶2種變異的FokI 維生素D受體基因的細(xì)胞會(huì)對(duì)維生素D做出不同反應(yīng)，其中Ff基因型較FF基因型反應(yīng)更靈敏。維生素D可以使這2種細(xì)胞的凋亡率顯著增加[8]。一項(xiàng)研究對(duì)180例腰椎間盤(pán)退變(LDD)患者和230例健康人的維生素D受體基因中rs 2228570(FokI)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行分析，證實(shí)該基因型可以使發(fā)生IDD的風(fēng)險(xiǎn)增加約2.5倍，且維生素D受體的 A等位基因與IDD的嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。Chen等[10]將種族按亞組劃分并進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)FokI突變能降低白種人IDD的風(fēng)險(xiǎn)，而維生素D受體Taqi-Apai的多態(tài)性與亞洲人IDD之間的關(guān)系尚不清楚。上述結(jié)果提示，要闡明維生素D受體基因多態(tài)性在IDD中的可能作用并提供更加準(zhǔn)確的結(jié)論，需要更大規(guī)模和更精心設(shè)計(jì)的研究提供科學(xué)依據(jù)。

3 膠原蛋白相關(guān)基因

膠原蛋白(COL)是ECM的重要組成部分，在正常椎間盤(pán)中具有承載椎間盤(pán)壓力并維持纖維環(huán)張力的作用。COL2是軟骨中的主要膠原蛋白，近年的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)COL2編碼基因的作用。張學(xué)利等[11]通過(guò)分析COL9A2編碼基因的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)rs2077871的基因多態(tài)性與LDD明顯相關(guān)。IDD程度越嚴(yán)重，其與候選基因多態(tài)性的關(guān)系越緊密。Deng等[12]研究發(fā)現(xiàn)，rs2276454可增加IDD風(fēng)險(xiǎn)，而rs1793953則可降低IDD風(fēng)險(xiǎn)。

4 聚集蛋白聚糖相關(guān)基因

由ACAN基因編碼的聚集蛋白聚糖可與透明質(zhì)酸相互作用形成大量的聚集體，其有助于椎間盤(pán)組織抵抗壓縮負(fù)荷[13]?？勺償?shù)目串聯(lián)重復(fù)序列的范圍為13～33個(gè)核苷酸，最常見(jiàn)為26～28個(gè)重復(fù)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，解整鏈蛋白金屬蛋白酶(ADAMTS)4外顯子中的rs4233367與LDD有關(guān)，其單核苷酸多態(tài)性T等位基因的LDD風(fēng)險(xiǎn)較低，TT基因型的IDD風(fēng)險(xiǎn)只有CC基因型的1/5[15]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS5基因單核苷酸多態(tài)性可能與LDD的易感性有關(guān),在LDD患者的ADAMTS5基因中，rs162502與rs151058可能存在相互作用的關(guān)系[16]。一項(xiàng)來(lái)自印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，在ADAMTS5基因中，rs162509的單核苷酸多態(tài)性與IDD有關(guān)[17]。ADAMTS5基因的rs2830585與亞洲人IDD顯著相關(guān)，而與白種人無(wú)相關(guān)性，說(shuō)明rs2830585在IDD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中似乎存在種族依賴(lài)性[16]。此外，ADAMTS5基因的rs151058、rs229052和rs162502內(nèi)含子變體的A等位基因均與LDD相關(guān)[18]。在ADAMTS5基因缺乏的小鼠模型中，慢性吸煙導(dǎo)致的IDD風(fēng)險(xiǎn)更低，進(jìn)一步證實(shí)軟骨聚集蛋白聚糖酶可能與介導(dǎo)IDD的環(huán)境危險(xiǎn)因素發(fā)揮協(xié)同作用[19]。

5 白細(xì)胞介素相關(guān)基因

白細(xì)胞介素(IL)在IDD發(fā)生過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，其可影響椎間盤(pán)基質(zhì)的合成與分解，炎癥反應(yīng)，椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡，血管和神經(jīng)的再分布等，也與IDD患者出現(xiàn)疼痛有關(guān)[20]。有學(xué)者認(rèn)為，抑制IL-1基因可能是預(yù)防和逆轉(zhuǎn)IDD的重要靶點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)，IL-1α(+889C/T)基因的多態(tài)性與IDD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，尤其是在高加索人群中[21]。Chen等[22]的meta分析表明，IL-1α(-889C/T)基因的多態(tài)性可顯著增加人群患IDD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)種族亞組的分析研究發(fā)現(xiàn)，其單核苷酸多態(tài)性與白種人和亞洲人群之間的IDD高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是還需要更大規(guī)模對(duì)不同人種的研究驗(yàn)證。IL-1A基因中rs1800587的單核苷酸多態(tài)性與年輕女孩的早期LDD相關(guān)，并與Modic改變相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1A基因中的rs2856836、rs1304037、rs17561和rs1800587變體均與LDD和Modic改變的嚴(yán)重程度相關(guān)。值得注意的是，IL-1A基因中rs17561變體被PolyPhen預(yù)測(cè)工具預(yù)測(cè)為具有致病性[24]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，rs1800797和rs180079為IL-6基因中2種對(duì)IDD發(fā)生具有保護(hù)性的單核苷酸多態(tài)性片段，但僅與青少年男孩相關(guān)[25]。rs1800797(CC基因型)與IDD發(fā)生相關(guān)，而rs1800795(CC基因型)則可降低IDD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[26]。一項(xiàng)對(duì)332例印度受試者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因與LDD的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[24]。在漢族人群中，IL-6基因-572的GG基因型和CG基因型的LDD風(fēng)險(xiǎn)分別比CC基因型高4.48倍和1.55倍[27]。對(duì)IL-6基因作用的研究結(jié)果表明，其多態(tài)性能否對(duì)IDD發(fā)生產(chǎn)生不同影響，可能與性別或人種有關(guān)。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)基因

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是最重要的基質(zhì)降解酶類(lèi)，主要參與ECM代謝，其對(duì)ECM的降解在IDD中具有重要作用。在伊朗北部人群MMP-3基因多態(tài)性rs632478中，其CC基因型(純合變異體)發(fā)生IDD的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型變體的5倍[28]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，rs17576中的等位基因A可以使LDH風(fēng)險(xiǎn)下降23%，而等位基因G則與IDD的嚴(yán)重程度有關(guān)[29]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，rs17576可顯著增加IDD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。對(duì)印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-20基因中的rs17099008單核苷酸多態(tài)性與Modic改變顯著相關(guān)[30]。上述結(jié)果表明，MMP基因可能對(duì)IDD發(fā)生具有重要作用。

7 軟骨中間層蛋白相關(guān)基因

軟骨中間層蛋白(CILP)基因中rs2073711的單核苷酸多態(tài)性與IDD的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)meta分析顯示，CILP基因多態(tài)性與IDD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[31]。在印度人群中，rs2073711的CILP基因型和GG基因型均與LDD低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[32]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CILP基因的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性片段與椎間盤(pán)突出有顯著相關(guān)性。CILP基因中的變體是否與IDD發(fā)生相關(guān)則需要進(jìn)一步確定[14]。Campbell等[33]研究發(fā)現(xiàn)，CILP基因中的rs2073711與IDD相關(guān)，其基因多態(tài)性與IDD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

8 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體相關(guān)基因

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是屬于腫瘤壞死因子配體的跨膜蛋白，能夠促使細(xì)胞凋亡。研究顯示，國(guó)內(nèi)人群TRAIL 1525/1595多態(tài)性與LDD風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性[34]。1595TT基因型和1595T基因型的出現(xiàn)頻率與IDD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果提示，TRAIL 1595C/T多態(tài)性對(duì)IDD發(fā)生具有重要意義。死亡受體(DR)4和DR5都是與TRAIL結(jié)合并在靶細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的受體[35]。目前對(duì)TRAIL和DR4相關(guān)性的研究?jī)H在漢族人群中進(jìn)行，尚需開(kāi)展進(jìn)一步研究來(lái)確定該相關(guān)性是否具有種族特征。

9 生長(zhǎng)分化因子5相關(guān)基因

生長(zhǎng)分化因子(GDF)5基因中的變體可增加骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也可能與IDD發(fā)生密切相關(guān)。Jiang等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，rs143383多態(tài)性與IDD易感性之間存在顯著相關(guān)性，等位基因T可增加IDD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而等位基因C具有保護(hù)作用。Wang等[37]發(fā)現(xiàn)，GDF5基因中rs143383的CC突變型與IDD的發(fā)生關(guān)系密切，但與病理分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性。

10 疼痛相關(guān)基因

一項(xiàng)大型全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SOX5基因中的內(nèi)含子變體rs12310519為可標(biāo)記慢性背痛的新基因座，另2個(gè)位點(diǎn)在兩階段分析中呈現(xiàn)全基因組顯著性。一個(gè)由基因間變體rs7833174標(biāo)記，位于卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域(CCDC)-26基因和GSDMC基因之間，另一個(gè)為標(biāo)記在結(jié)直腸癌缺失(DCC)基因中的內(nèi)源變體rs4384683[38]。一項(xiàng)對(duì)4 748例經(jīng)證實(shí)的LDH患者和282 590例人群對(duì)照的全基因組相關(guān)研究確定,在8q24.21基因片段上，有37種與LDH高度相關(guān)的標(biāo)志物，其中最具代表性的單核苷酸多態(tài)性為rs6651255，其可致嚴(yán)重而持續(xù)的坐骨神經(jīng)痛并進(jìn)一步影響LDH患者[39]。

11 結(jié)語(yǔ)

盡管IDD的遺傳性早已被確認(rèn)，并且越來(lái)越多的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)相關(guān)基因變體的鑒定依然進(jìn)展緩慢。我們對(duì)IDD與易感基因關(guān)聯(lián)性的認(rèn)識(shí)還需要進(jìn)一步加深,以便提供更為有效的治療IDD的生物學(xué)和基因?qū)W理論基礎(chǔ)，最終找到更有效的預(yù)測(cè)發(fā)病和治療的方法。