張鵬鵬，孟思寒，趙 宇，牟 杰,*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 徐州 221000；2.江蘇省新藥研究與臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 徐州 221000)

苯羥基化是碳?xì)滏I的直接氧化反應(yīng)，其產(chǎn)物苯酚具有重要的工業(yè)價(jià)值，日益引起人們關(guān)注[1]。五氧化二釩/過(guò)氧化氫是被首次報(bào)道的催化苯羥基化反應(yīng)的催化體系，產(chǎn)物苯酚的選擇性和原料苯的轉(zhuǎn)化率均只有23%[2]。釩-雜多鎢酸鹽K7NiV13O38是催化苯羥基化的均相催化體系，苯酚選擇性高達(dá)98%，但苯轉(zhuǎn)化率低于10%[3]。氧釩(Ⅴ)羥肟酸[1]和鉬磷酸[5]等均相催化體系也被陸續(xù)報(bào)道。在鉬磷酸催化的Fenton反應(yīng)，苯酚產(chǎn)率可達(dá)28.1%。偏釩酸鈉及其氧化產(chǎn)物雙過(guò)氧釩酸鹽和單過(guò)氧釩酸鹽對(duì)氧化型羥基化反應(yīng)均有催化作用，苯酚產(chǎn)率最高可達(dá)13.5%，選擇性達(dá)94%[6]。在三氟醋酸助催作用下，偏釩酸鋁或乙酰丙酮合釩和鋅粉還原劑共同作用，產(chǎn)生還原性釩氧化苯和甲烷催化羥基化反應(yīng)[7]。助催化劑醌可有效提高feton反應(yīng)中苯酚的產(chǎn)率[8]。含鈦介孔分子篩對(duì)苯氧化為苯酚具有選擇性，苯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到68%，苯酚的選擇性達(dá)到98%[9]。含鐵(Ⅲ)雜多配合物的配體對(duì)Feton反應(yīng)的效率起著引導(dǎo)作用。鐵(Ⅲ)與吡嗪-3-羧酸N-氧化物的復(fù)合物是Feton反應(yīng)的有效催化劑，但苯的轉(zhuǎn)化率很低[10]。Meng等[11]設(shè)計(jì)了Fe/ZSM-5分子篩納米片體系，以NO2為氧化劑，沿著分子篩晶體的B方向減少活性中心的數(shù)量，能強(qiáng)烈地抑制苯酚的二次反應(yīng)，相應(yīng)抑制催化劑失活的程度，對(duì)苯的氧化具有高效的催化性能。因?yàn)楸椒油ㄟ^(guò)分子篩晶格的擴(kuò)散率明顯低于苯，因此選擇性的在限制產(chǎn)物擴(kuò)散的基質(zhì)中嵌入高活性位點(diǎn)，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和選擇性。這些研究闡明鐵催化劑在選擇性碳?xì)浠衔镅趸芯哂袃?yōu)越的性能[12]，但無(wú)水氯化鐵和聚氧乙烯配體1∶2比例制備的水溶性催化劑，苯酚的產(chǎn)率不高，說(shuō)明鐵基均相催化反應(yīng)體系還有待開(kāi)發(fā)[11]。

過(guò)氧化氫-苯雙相氧化體系中，鐵-吡嗪羧酸配合物的均相催化效果優(yōu)于傳統(tǒng)的Fenton試劑，苯酚選擇性達(dá)97%，但苯的轉(zhuǎn)化率只有8.6%，且更易生成副產(chǎn)物1,4-苯酚、苯醌和苯二酚[14]。研究表明催化劑在乙腈和水兩相體系中溶解度好，可重復(fù)使用[15]，但需要大量有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物，提純困難[16]。十二烷基苯磺酸鈉可使水-苯-醋酸形成微乳體系，苯酚選擇性高達(dá)92.9%，但苯轉(zhuǎn)化率僅為22%[17]。離子液體-水的均相催化體系中，苯的轉(zhuǎn)化率較低，后處理尤為困難[18]。反應(yīng)控制相轉(zhuǎn)移催化劑K3PV4O24催化苯合成苯酚，苯酚選擇性達(dá)99%[19]。納米氧化釩團(tuán)簇離子將O-自由基直接結(jié)合到氧化釩表面，并通過(guò)納米(VxOy)O-活性位點(diǎn)的催化，實(shí)現(xiàn)室溫下一步氧化制苯酚[20]。N-酰基氨基酸以及氨基酸二肽可以激活催化劑P450BM3，避免在苯羥基化中形成副產(chǎn)物[21]。Tada等[22]以NH3為氧化劑，在553 K下制備了活性N-間質(zhì)Re10簇用于苯羥基化反應(yīng)，苯酚選擇性為91.6%～93.9%，在穩(wěn)態(tài)反應(yīng)中轉(zhuǎn)化率為82.4%～87.7%。Acharyya等[23]發(fā)現(xiàn)以NH3活化苯和O2后，在堿/堿土金屬離子、過(guò)渡金屬離子和貴金屬離子中，β孔cc離子直徑大于0.3 nm的Cs+和Ru+在氣相單程反應(yīng)過(guò)程中有良好的催化性能。Wang等[24]以醌胺聚合物無(wú)金屬無(wú)還原劑條件下氧化苯，苯酚產(chǎn)率約為15%。

為了降低成本，提高苯酚的收率和選擇性，本課題組嘗試醋酸亞鐵催化過(guò)氧化氫-苯雙相氧化體系，發(fā)現(xiàn)苯轉(zhuǎn)化率為17.3%，苯酚選擇性為92%[25]。在研究中發(fā)現(xiàn)膠束對(duì)于碳雜鍵的形成有明顯的催化作用[26]。在本實(shí)驗(yàn)中，我們嘗試了以醋酸亞鐵膠束為均相催化劑，三氟醋酸為助催化劑，35%過(guò)氧化氫為氧化劑，在乙腈中形成均相體系，為苯羥基化制苯酚提供新的方法。

1 材料與方法

氣相色譜儀(HP 6890系列，HP-5毛細(xì)管柱，氫火焰檢測(cè)器)；氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent5973/6890N，GC-MS)。反應(yīng)在密閉反應(yīng)瓶中進(jìn)行，用醋酸亞鐵催化，三氟醋酸助催化。0.007g(0.04 mmol)醋酸亞鐵和0.046g(0.4 mmol)三氟醋酸加入到1.6 mL (18 mmol)苯和11 mL乙腈混合物中。攪拌加熱到60℃后，用蠕動(dòng)泵向混合物中加入18 mmol H2O2。每隔30 min采樣，用氣相色譜儀(HP 6890系列，HP-5毛細(xì)管柱，氫火焰檢測(cè)器)和氣質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent5973/6890N，GC-MS)對(duì)反應(yīng)后樣品進(jìn)行定性和定量分析，以對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品在GC上的出峰時(shí)間確定產(chǎn)物。以苯為基準(zhǔn)計(jì)算轉(zhuǎn)化率，檢測(cè)到的副產(chǎn)物有對(duì)苯二酚、鄰苯二酚、苯醌和痕量的聯(lián)苯(圖1)。

圖1 苯均相氧化反應(yīng)的副產(chǎn)物

Fig.1 Side products of homogeneous benzene oxidation to phenol

2 結(jié)果與討論

不同金屬催化劑的活性篩選結(jié)果見(jiàn)圖2。比較苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性兩個(gè)因素可以看出：銅鹽和釩鹽選擇性不高，鐵鹽和釩鹽催化活性較高，鐵鹽催化活性和選擇性均比較高。例如醋酸鐵催化反應(yīng)2 h后，苯轉(zhuǎn)化率為17%，而釩鹽催化反應(yīng)24 h后，苯轉(zhuǎn)化率僅有16%。當(dāng)使用鐵-釩或鐵-銅混合催化劑時(shí)，幾乎不發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率低于4%。

Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,4 h,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,18 mmol of H2O2.* After 24 h of reaction time.

圖2 催化劑活性篩選結(jié)果

Fig 2 Comparison of activity of metal catalysts

反應(yīng)溫度對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響見(jiàn)圖3?？梢钥闯?，苯的轉(zhuǎn)化率隨著溫度升高而增加，60℃時(shí)急劇增加，70℃時(shí)達(dá)峰值，為18.4%。繼續(xù)升溫苯轉(zhuǎn)化率反而降低，可能是溶劑和底物揮發(fā)導(dǎo)致的，因此本反應(yīng)最好在高壓釜中進(jìn)行。此外，溫度過(guò)高會(huì)發(fā)生過(guò)氧化氫分解的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低。產(chǎn)物苯酚的選擇性也受到溫度的影響，在40℃到90℃之間選擇性最高。在70℃時(shí)，過(guò)氧化氫會(huì)發(fā)生自分解反應(yīng)[7]，導(dǎo)致產(chǎn)物選擇性明顯降低。

Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate micells,0.4 mmol of Trifluoroacetic acid,11 mL Acetonitrile,1.6 mL Benzene,4 h,18 mmol of H2O2

圖3 溫度對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響

Fig.3 Effects of temperature on the oxidation of Benzene

鐵催化劑和反應(yīng)底物的投料比對(duì)苯轉(zhuǎn)化率的影響見(jiàn)表1。由表可知，苯的轉(zhuǎn)化率隨鐵催化劑用量的增加而增加，當(dāng)鐵催化劑與反應(yīng)物投料比為1∶450時(shí)，苯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到16.5%，繼續(xù)增加催化劑用量，轉(zhuǎn)化率下降，反應(yīng)選擇性也隨之降低，可能是因?yàn)檫^(guò)量的鐵會(huì)催化過(guò)氧化氫的自分解。

表1 鐵鹽用量對(duì)苯氧化反應(yīng)的影響

注：Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2。

助催化劑用量對(duì)苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性的影響見(jiàn)圖4。在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，沒(méi)有三氟醋酸作為助催化劑，苯的轉(zhuǎn)化率僅為1.6%。無(wú)助催化劑三氟醋酸，即使催化劑醋酸亞鐵的用量增加1倍，苯的轉(zhuǎn)化率并無(wú)明顯增加。加入過(guò)量的催化劑和助催化劑，24 h后苯的轉(zhuǎn)化率提高到25%。可能是因?yàn)榇呋瘎┐姿醽嗚F不溶于反應(yīng)體系，加入三氟醋酸后，有助于醋酸亞鐵與反應(yīng)介質(zhì)形成均相體系。圖4可見(jiàn)加入0.4 mmol三氟醋酸后，苯的轉(zhuǎn)化率最高達(dá)16%，苯酚選擇性為92%，繼續(xù)增加三氟醋酸用量，苯轉(zhuǎn)化率反而下降。由此可知，助催化劑最佳用量為0.4 mmol (30 μL)。

Reaction conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,18 mmol of H2O2

圖4 助催化劑用量對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響

Fig.4 Influence of the amount of co-catalyst on benzene oxidation.

助催化劑加入時(shí)機(jī)對(duì)苯轉(zhuǎn)化率的影響見(jiàn)圖5。在反應(yīng)開(kāi)始階段就加入催化劑和助催化劑，苯的轉(zhuǎn)化率明顯高于在反應(yīng)中間階段加入催化劑和助催化劑。說(shuō)明苯轉(zhuǎn)化率的提高依賴于添加的助催化劑。

Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2

圖5 加入催化劑和助催化劑對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響

Fig.5 Influence of the addition of catalyst and co-catalyst

苯和過(guò)氧化氫的投料比對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響見(jiàn)表2。隨著氧化劑用量的增加，即苯和過(guò)氧化氫的投料比從1∶1增加到1∶3，苯酚選擇性從93%升高到97%，但苯轉(zhuǎn)化率卻從18%降至10%，副產(chǎn)物為對(duì)苯二酚、鄰苯二酚和1,4-氫醌。可能是由于過(guò)氧化氫濃度過(guò)大有利于發(fā)生自分解反應(yīng)。

表2 氧化劑用量對(duì)苯羥基化反應(yīng)的影響

注：Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,60℃,11mL Acetonitrile,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL Benzene,4 h

溶劑對(duì)均相催化的苯羥化反應(yīng)的影響見(jiàn)表3。以丙酮為溶劑時(shí)，苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性均不高。選擇能與酚形成復(fù)合物的環(huán)丁砜為溶劑時(shí)，苯轉(zhuǎn)化率提高，但苯酚選擇性降低。環(huán)丁砜為高偶極距、高介電常數(shù)的非質(zhì)子溶劑，選用DMSO和二氧六環(huán)等極性非質(zhì)子溶劑，苯羥基化反應(yīng)均被抑制。乙腈為溶劑時(shí)，苯轉(zhuǎn)化率比在丙酮中提高16倍，苯酚選擇性高達(dá)92%，說(shuō)明以過(guò)氧化氫為氧化劑時(shí)，乙腈是均相催化苯羥基化反應(yīng)的最佳溶劑，可能是因?yàn)橐译嬗兄诒胶瓦^(guò)氧化氫形成均相體系，穩(wěn)定生成中間產(chǎn)物。

表3 溶劑對(duì)苯均相羥基化的影響

注：Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluoroacetic acid,18 mmol of oxidant

3 結(jié)論

在硫酸亞鐵和三氟醋酸的催化下，苯羥基化反應(yīng)一般在兩相體系中進(jìn)行，產(chǎn)物苯酚在水相和有機(jī)相中都有分布，萃取過(guò)程復(fù)雜且結(jié)果不可靠。本反應(yīng)以乙腈為溶劑，三氟醋酸與醋酸亞鐵在乙腈中形成均相催化體系，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。本反應(yīng)體系的最佳反應(yīng)條件為：原料苯18 mmol，H2O218 mmol，催化劑醋酸亞鐵0.04 mmol，助催化劑三氟醋酸0.4 mmol，溶劑乙腈11 mL，即原料苯和氧化劑過(guò)氧化氫的物質(zhì)的量比約為1∶1，催化劑和原料的物質(zhì)的量比約為1∶450，催化反應(yīng)溫度為60℃，羥化適宜的反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí)，苯轉(zhuǎn)化率為18%，苯酚選擇性達(dá)89%。