王東泰，謝家和，謝東明

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 贛州 341000)

1 尿毒癥心肌病發(fā)病機(jī)制

尿毒癥心肌病主要的病理學(xué)特點(diǎn)為心肌細(xì)胞增生肥大，供血區(qū)相對(duì)減少，以心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化及心室重塑為主要表現(xiàn)，由于引發(fā)的灌注障礙體循環(huán)壓力容量負(fù)荷增加，最后進(jìn)一步發(fā)展引起心室肥厚,舒張、收縮功能的不全[1]。尿毒癥心肌病患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素很復(fù)雜,包括吸煙、糖尿病、肥胖、高血壓等可控與不可控心血管危險(xiǎn)因素，患者尿毒癥環(huán)境下所產(chǎn)生的某些特殊危險(xiǎn)因素也起了至關(guān)重要的作用,例如電解質(zhì)紊亂、透析不充分、繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)在這些多重因素的綜合影響下，尿毒癥患者心肌的結(jié)構(gòu)和功能可發(fā)生一些特異性及非特異性改變。

1.1代謝紊亂甲狀旁腺素(PTH)為甲狀旁腺所產(chǎn)生，有升高血鈣，降低血磷的作用，對(duì)鈣磷代謝有著重要的生理學(xué)意義，它是尿毒癥的一種中分子心臟毒素,當(dāng)血液中PTH水平過(guò)高時(shí),可造成心肌、血管、脂類(lèi)代謝等損害，鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致血管的鈣化，軟組織鈣化也常見(jiàn)于終末期腎病患者[2]。大量研究顯示，尿毒癥患者和動(dòng)物心肌鈣含量增加[3]；這些都是由于鈣鹽異常沉淀所引起，當(dāng)然，血鈣對(duì)于心室肌而言，是必不可少的興奮因子，對(duì)心肌收縮起正向推動(dòng)作用，而大量的血鈣灌注可能使得心室肌做功增加、耗氧量增加，從而進(jìn)一步加速心肌損害。

1.2尿毒癥毒素的作用腎功能逐漸減退時(shí)，本身呈現(xiàn)缺血低灌注狀態(tài)，腎臟對(duì)多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)清除率減低，這樣，復(fù)雜多樣的代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)不斷在體內(nèi)蓄積并可引起心肌損害和心功能異常[4]，它們主要的毒性機(jī)制通過(guò)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能,使得這類(lèi)細(xì)胞氧化呼吸過(guò)程被阻斷，無(wú)法發(fā)揮其正常作用，因而加快血管粥樣硬化的進(jìn)程、刺激心臟、腎臟組織出現(xiàn)鈣化、纖維化、膠原粘連進(jìn)而影響心肌正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

1.3高血壓和心臟容量負(fù)荷加重高血壓在尿毒癥心肌病發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，病理性的高壓水平使得其出現(xiàn)顆粒性固縮腎，持久存在的血壓高水平促使心臟后負(fù)荷增加,引起心肌細(xì)胞肥大,心肌纖維化,心肌細(xì)胞核及線粒體的增大，從而導(dǎo)致心肌供能不足，前期發(fā)生向心性肥大，后期出現(xiàn)離心性肥大[5]。

1.4貧血與心肌缺血促紅細(xì)胞生成素由腎臟所分泌而產(chǎn)生，腎功能衰竭時(shí)分泌促紅細(xì)胞生成素減少，導(dǎo)致患者可存在輕至中度的貧血，長(zhǎng)期的貧血使得心肌供血區(qū)域減少，心肌細(xì)胞耗氧量增加，持久狀態(tài)下的缺血缺氧可導(dǎo)致心肌線粒體能量代謝障礙，從而直接導(dǎo)致心肌收縮、舒張功能同時(shí)下降；另外，尿毒癥患者終末期冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生鈣化，導(dǎo)致血管狹窄，造成心肌缺血的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展，使尿毒癥患者的心功能更加持續(xù)性惡化。

2 運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚可能抵抗尿毒癥病理性心肌病

近年來(lái)，運(yùn)動(dòng)對(duì)人們的益處已被大家廣泛接受，運(yùn)動(dòng)引起的生理性心肌肥厚，不但不損害心臟功能，反而增加心力儲(chǔ)備。我們知道，經(jīng)常參與體育鍛煉的運(yùn)動(dòng)員，他們與普通人相比，有著更為豐富的心肺儲(chǔ)備活動(dòng)量，在安靜狀態(tài)下，他們心率較低，這樣便使得心室等容舒張期時(shí)限延長(zhǎng)，心肌有充足的時(shí)間容納血液，一旦有刺激出現(xiàn)，心肌有足夠血液儲(chǔ)備量去應(yīng)付各種突發(fā)情況，因而無(wú)需出現(xiàn)心肌超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，大大減少心肌病理性肥厚發(fā)生的可能性。有研究證明運(yùn)動(dòng)作為心肌肥厚預(yù)適應(yīng)因子可以保護(hù)壓力負(fù)荷誘導(dǎo)性心衰，在C57BL/6小鼠運(yùn)動(dòng)4周后行腎臟5/6切除的腎衰模型中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，有運(yùn)動(dòng)預(yù)適的小鼠心肌病變明顯減輕，表現(xiàn)為心重/體重比增加幅度明顯降低[6]。這提示，對(duì)于病理性心肌肥厚而言，運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)這一簡(jiǎn)單可行的生理性刺激卻是一個(gè)保護(hù)因子。

3 氧化應(yīng)激是運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的存活狀態(tài)有重要影響，低濃度活性氧簇(ROS)對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因生理功能調(diào)節(jié)有重要意義，但是過(guò)量ROS對(duì)機(jī)體是不利的。運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增強(qiáng)心臟抗氧化能力及保護(hù)心臟應(yīng)激損傷的作用早已廣泛認(rèn)可[7-8]。FARAH等[9]報(bào)道，運(yùn)動(dòng)可以提高心肌抗氧化能力，減少細(xì)胞毒性物質(zhì)過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO--)的產(chǎn)生，減輕心肌缺血-再灌注損傷。同樣文獻(xiàn)報(bào)道血漿硫酸吲哚酚(Indoxyl Sulfate，IS)水平升高會(huì)增加左室舒張功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，IS也可以刺激細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS過(guò)量生成導(dǎo)致尿毒癥心肌病[10]。抗衰老蛋白Klotho可以抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，并可以保護(hù)尿毒癥心肌病[11]。

4 生理性Ang Ⅱ反復(fù)預(yù)刺激可能是運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)的前提

運(yùn)動(dòng)時(shí)神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活，Ang Ⅱ水平增加，血壓升高、心率增快，相反經(jīng)過(guò)一定周期運(yùn)動(dòng)鍛煉后，血壓、心率反而低于運(yùn)動(dòng)前水平，研究表明，Ang Ⅱ預(yù)刺激可以產(chǎn)生抗肥厚記憶，保護(hù)后續(xù)病理性刺激，表現(xiàn)為預(yù)適應(yīng)組新生大鼠心肌細(xì)胞(NRCMs)細(xì)胞面積及心肌肥厚標(biāo)志物ANP和β-MHC增加幅度明顯降低[12-14]。這提示，運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)要想發(fā)生的前提可能是Ang Ⅱ反復(fù)預(yù)刺激首先參與進(jìn)來(lái)，進(jìn)而出現(xiàn)一系列的生理學(xué)行為，保護(hù)機(jī)制被激活運(yùn)轉(zhuǎn)。

5 Sirt3可能是運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)的重要介導(dǎo)因子

Sirt3組蛋白去乙?；讣易宄蓡T(Sirtuin)之一, 也是一個(gè)人類(lèi)長(zhǎng)壽蛋白，擁有眾多生物學(xué)功能，可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平等機(jī)制發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[15-16]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C57BL/6小鼠運(yùn)動(dòng)4周后心肌Sirt3表達(dá)明顯升高，Sirt3可以增加抗氧化因子FoxO3a，錳超氧化物歧化酶(MnSOD)及過(guò)氧化氫酶(CAT)的產(chǎn)生，降低細(xì)胞ROS水平，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)信號(hào)因子Akt、GSK3β活性，抑制促肥厚因子GATA4、NFAT、elf4E、S6P等表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌肥厚，延緩心衰進(jìn)展[17-18]。此外Sirt3也參與抑制肥胖性及阿霉素誘導(dǎo)性心肌肥厚的調(diào)控[19-20]。

6 生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚的信號(hào)通路存在交叉感應(yīng)

有研究表明，生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚的信號(hào)通路存在對(duì)話，可以相互調(diào)控。 磷脂酰肌醇3激酶PI3K(p110α) 是生理性肥厚的調(diào)控因子，而運(yùn)動(dòng)即可激活心肌PI3K，可以對(duì)抗后續(xù)壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚，從而發(fā)揮保護(hù)心臟功能的作用[21]。同樣凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)及絲裂原活化蛋白激酶通常(p38)被認(rèn)為參與病理性心肌重構(gòu)，但是TANIIKE等[22]研究結(jié)果顯示，ASK1及p38也可負(fù)性調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)引起的生理性心肌肥厚，ASK1-/-及p38a亞型特異性敲除小鼠進(jìn)行4周游泳訓(xùn)練后，與相應(yīng)野生鼠比較，心肌生理性肥厚明顯增加。類(lèi)似作用的還有轉(zhuǎn)錄因子CCAAT(C/EBPβ)，運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)C/EBPβ并產(chǎn)生抗肥厚記憶，抵抗病理性刺激[23]；既往研究證實(shí)壓力負(fù)荷去除后，可以獲得抗肥厚、抗心衰記憶，誘導(dǎo)一些心臟保護(hù)因子表達(dá)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。解除肥厚刺激因素后心肌細(xì)胞S100A8和S100A9表達(dá)升高，進(jìn)一步通過(guò)抑制促肥厚信號(hào)calcineurin/NFAT，減輕心肌肥厚，緩解心衰[12]。研究報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子EYA2在壓力負(fù)荷去除后顯著升高，可以抑制壓力負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚；腺病毒過(guò)表達(dá)新生大鼠心肌細(xì)胞EYA2可以抑制去甲腎上腺素引起的心肌細(xì)胞肥大及減低肥厚標(biāo)志物表達(dá)[24-25]。生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚之間的交叉對(duì)話為尋找生理性肥厚預(yù)適應(yīng)運(yùn)用到心肌病的防治提供了理論支持。

7 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)隨著腎臟替代治療的不斷發(fā)展，尿毒癥患者的壽命明顯延長(zhǎng)，但是費(fèi)用昂貴，排斥反應(yīng)存在，治療代價(jià)成本高，因此，探索研究尿毒癥心肌病的病理過(guò)程及發(fā)病機(jī)制刻不容緩，能否通過(guò)生理性刺激及靶點(diǎn)治療作用進(jìn)而減輕病理性心肌肥厚和間質(zhì)纖維化等心肌損害，可能將為尿毒癥心肌病患者的治療提供新思路、新方向。