鄧曉宇 張?zhí)N涵 鄒靜

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科 成都 610041

齲病是兒童最常見的細菌感染性疾病之一。6歲以下兒童的任何一顆乳牙上出現(xiàn)1個或以上的齲（成洞或未成洞）、失（因齲所致）、補牙面則被稱為低齡兒童齲（early childhood caries，ECC）。重度低齡兒童齲（severe early childhood caries，S-ECC）可造成患兒多數(shù)乳牙牙體組織的崩解或因齲早失，引起患兒咀嚼效能明顯下降，可引起牙髓根尖周炎癥帶來的頜面部腫痛及病灶感染，嚴重影響兒童的口腔健康相關(guān)生活質(zhì)量，給家庭和社會造成沉重經(jīng)濟負擔(dān)。ECC的管理從齲病風(fēng)險評估開始。在此基礎(chǔ)上，對不同齲風(fēng)險的兒童進行微生物、食物、宿主等方面的個性化的生物學(xué)預(yù)防。并在ECC發(fā)生后，通過抑制微生物代謝和宿主再礦化的方式，進行ECC的生物學(xué)治療。筆者對ECC進行此種基于齲病四聯(lián)因素的風(fēng)險評估、預(yù)防和治療的綜合早期生物學(xué)管理，以降低其發(fā)生，阻止其發(fā)展，提高我國兒童的口腔健康乃至全身健康水平。

1 ECC與牙菌斑生物膜

牙面清潔后20 min內(nèi)即可形成獲得性膜，8 h至2 d內(nèi)細菌迅速生長。

目前相關(guān)研究最多、與ECC關(guān)系最為明確的致齲菌是變異鏈球菌[1-2]。變異鏈球菌具有感染和定植于牙體表面的能力，利用飲食中的蔗糖迅速合成胞外多糖并產(chǎn)酸[3]。低齡兒童通常從父母或早期撫養(yǎng)者口中通過喂養(yǎng)、親吻等行為獲得變異鏈球菌[4-5]，或在幼兒園等場所通過水平傳播獲得[6-8]。王偉健等[9]縱向追蹤北京市362名3~4歲兒童8年后發(fā)現(xiàn)，乳牙患齲的兒童的恒牙患齲危險是乳牙無齲兒童的近3倍。另有研究[10]發(fā)現(xiàn)，早期定植（定植于3歲以前）的變異鏈球菌可能導(dǎo)致19歲以后口腔變異鏈球菌水平和更高的齲失補牙（decayedmissing-filled tooth，DMFT）指數(shù)，從口腔微生態(tài)的角度提示致齲菌在兒童口腔的早期定植可提高恒牙患齲風(fēng)險。除了變異鏈球菌，有研究[1-2,10-12]也顯示乳酸桿菌屬、放線菌屬、二氧化碳噬纖維菌屬、彎曲菌屬、類桿菌屬等與ECC有極強的相關(guān)性。除細菌外，白色念珠菌與ECC的發(fā)生亦相關(guān)。1篇納入12項研究的Meta分析[13]發(fā)現(xiàn)，口內(nèi)檢出白色念珠菌的兒童患ECC風(fēng)險是未檢出兒童的5倍以上。

既往研究通過比較有齲和無齲人群的口腔微生物組成發(fā)現(xiàn)，口腔中并不存在特異致齲菌，引起齲病發(fā)生的微生物均為口腔常駐菌。正常情況下，口腔微生物之間、微生物與宿主間處于動態(tài)平衡。由于環(huán)境改變（包括乳牙的萌出、乳恒牙的替換、碳水化合物的攝入、口腔酸堿度的改變等），牙菌斑生物膜內(nèi)的微生物數(shù)目和比例也會發(fā)生波動。當(dāng)波動范圍超過生物膜的緩沖能力時，微生態(tài)失調(diào)、由產(chǎn)酸細菌引起的牙面脫礦和唾液鈣磷沉積引起的再礦化平衡被打破，牙菌斑生物膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)也被打破，內(nèi)部微生物組成結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，常駐菌轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌，導(dǎo)致齲病發(fā)生。長期的酸性環(huán)境下，具有產(chǎn)酸、耐酸性的細菌（變異鏈球菌、放線菌、乳酸桿菌等）成為優(yōu)勢細菌，菌斑pH進一步降低，不耐酸的細菌被選擇性抑制，菌群的復(fù)雜性和多樣性降低，微生物多樣性降低。Tao等[14]通過對225名嬰幼兒進行了2年縱向觀察，選取其中無齲和S-ECC各12名對其牙菌斑進行分析研究，發(fā)現(xiàn)S-ECC兒童口腔微生物多樣性明顯低于無齲兒童。

2 ECC的風(fēng)險評估

兒童因個體差異而存在不同的患齲風(fēng)險。據(jù)報道，70%的ECC發(fā)生在8%的兒童身上[15]。為節(jié)約醫(yī)療成本和有限的社會資源，需要對兒童群體進行患齲風(fēng)險評估，有的放矢地開展個性化齲病防治。齲風(fēng)險評估需根據(jù)個體的患齲經(jīng)歷、飲食習(xí)慣、口腔衛(wèi)生習(xí)慣、唾液流速、口腔微生物、氟化物應(yīng)用、家庭及社會經(jīng)濟背景等因素進行綜合分析。常用的齲風(fēng)險評估模型包括：CAT（caries-risk assessment tool）、ADA（American dental association）齲風(fēng)險模型、CAMBRA（caries management by risk assessment）及Cariogram[16]。幾種評估模型的大部分評價因素相同，但仍有部分內(nèi)容有所差異：CAT的危險因素納入了牙面白堊斑，ADA齲風(fēng)險模型納入了過去36個月因齲失牙，CAMBRA中將持續(xù)奶瓶喂養(yǎng)列入低齡兒童的危險因素，Cariogram則是唯一一個將唾液緩沖能力納入的系統(tǒng)?？谇晃⑸锏脑u估通常以菌斑或唾液為采樣標本，檢測變異鏈球菌、乳酸桿菌含量，測定菌斑產(chǎn)酸能力或唾液緩沖能力等[17]，目前國內(nèi)外較為公認的方法有Cariostat、Dentocult LB、Dentocult SM、Dentobuff Strip法。近年來，有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，唾液中的蛋白質(zhì)可能通過多種天然防御機制影響口腔微生物的定植，從而調(diào)節(jié)口腔微生態(tài)；唾液蛋白質(zhì)或量的改變可能與宿主的抗齲性或易感性有關(guān)。因而有學(xué)者提出，可以使用唾液蛋白作為生物標志物評估齲風(fēng)險。唾液可以在無需醫(yī)護人員幫助的情況下無創(chuàng)獲取，且易于收集和儲存，是非常理想的ECC風(fēng)險評估媒介。但目前相關(guān)研究較少，仍需進一步探索唾液蛋白與ECC的關(guān)系。針對不同齲風(fēng)險的低齡兒童，亦應(yīng)進行個性化的管理措施[20]。所有兒童均需每天2次使用含氟牙膏刷牙并接受專業(yè)的飲食建議。此外，中齲風(fēng)險的低齡兒童每6個月需進行專業(yè)局部用氟；高齲風(fēng)險兒童每3個月需進行專業(yè)局部用氟，以增加宿主抗齲力。低齲風(fēng)險和中齲風(fēng)險的兒童需測定變異鏈球菌基線水平，高齲風(fēng)險兒童需檢測變異鏈球菌變化，以從致齲菌角度早期防控齲病發(fā)生。

3 ECC的早期生物學(xué)預(yù)防

3.1 微生物預(yù)防

從口腔微生態(tài)平衡的角度出發(fā)，ECC的早期預(yù)防主要著眼于控制牙菌斑生物膜的產(chǎn)生并及時清除，提高口腔微生物多樣性，減少主要致齲菌數(shù)量，增加口腔益生菌或調(diào)整口腔酸堿度抑制致齲菌產(chǎn)酸等，促使口腔生態(tài)系統(tǒng)由失調(diào)狀態(tài)恢復(fù)其動態(tài)平衡。

3.1.1 機械性控制牙菌斑 刷牙和使用牙線是最基本的機械性清除牙菌斑生物膜的方式。堅持飯后漱口、每天刷牙2次以上及使用牙線，去除牙體表面牙菌斑可有效降低患齲風(fēng)險[21-22]。兒童應(yīng)在萌出第一顆乳牙后開始刷牙，在牙齒鄰面有接觸時開始使用牙線。

3.1.2 控制致齲菌早期定植 低齡兒童口內(nèi)的變異鏈球菌往往是由看護人垂直傳播至兒童口腔中并定植[4]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，母親的患齲經(jīng)歷將導(dǎo)致兒童患齲風(fēng)險升高。因此，積極治療看護人的活躍性齲可降低兒童患齲風(fēng)險。通過使用不同餐具等方式，避免看護人和兒童唾液交叉，避免傳染致齲菌和延遲致齲菌定植于兒童口腔內(nèi)的時間。

3.1.3 抑制致齲菌 氟化物的應(yīng)用到目前仍然是最主要的防齲措施之一，其防齲機制主要是增強牙齒表面的抗齲能力、促進脫礦的釉質(zhì)再礦化，并抑制糖酵解、抑制細菌攝入葡萄糖和抑制細菌產(chǎn)酸。氟化物既可以通過飲水加氟、牛奶加氟、食用鹽加氟等方式全身應(yīng)用，亦可局部應(yīng)用含氟牙膏、氟保護漆、含氟漱口水等。局部用氟可有效防齲[24]，效果取決于氟化物的濃度、使用頻率、使用的時間和使用制劑的特性。1篇納入了79項臨床試驗和73 000名兒童的Meta分析[25]證實，使用含氟牙膏可有效降低齲病發(fā)生率，其防齲作用隨氟含量上升而增加。另有系統(tǒng)性分析[26-27]證實，使用氟保護漆和含氟凝膠可分別使乳牙齲病發(fā)生率降低37%和20%。含氟牙膏聯(lián)合其他局部用氟手段（氟保護漆、含氟凝膠或含氟漱口水）可使患齲風(fēng)險進一步下降[28]。但含有氟添加劑的保健品（含片等）對預(yù)防ECC并無明確作用[29]。

有研究發(fā)現(xiàn)，提取自甘草的紫檀烯類化合物甘草莖醇A對口腔中幾種主要致齲菌具有明顯抑制作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，該研究團隊[30]研發(fā)一種甘草莖醇A的無糖棒棒糖，受試兒童食用后可降低唾液中變異鏈球菌水平，提示甘草莖醇A作為一種食品添加劑具有較好的防齲能力。

3.1.4 增加益生菌群 研究[31]證實，攝入適量益生菌能夠?qū)雇僖汉途咧械闹慢x菌，尤其是變異鏈球菌，進而維持口腔健康。目前益生菌主要作為食品添加劑使用。研究[32]發(fā)現(xiàn)，食用酸奶可降低唾液變異鏈球菌數(shù)目，但對乳桿菌無明顯作用。酸奶可能降低口腔內(nèi)酸堿度，進一步促進齲病發(fā)生發(fā)展，但酸奶帶來的酸堿度降低可迅速被緩沖體系中和，對口腔微生態(tài)具有正面作用[33]。1項納入了261名2～3歲兒童的臨床試驗[34]發(fā)現(xiàn)，長期飲用添加了鼠李糖乳桿菌SP1的牛奶可降低兒童的齲病發(fā)病率。研究[35]發(fā)現(xiàn)，相比食用普通冰淇淋的對照組兒童，食用含有乳雙歧桿菌Bb-12或嗜酸乳桿菌La-5的冰淇淋的兒童唾液變異鏈球菌水平降低，且在停止使用后抑制作用消失，變異鏈球菌水平回升至基線值。有研究[36]表明，通過不同途徑攝入羅伊乳桿菌ATCC 55730后，志愿者唾液中變異鏈球菌水平均有明顯降低。

3.2 飲食預(yù)防

牙體硬組織脫礦主要是由致齲微生物發(fā)酵食物中的碳水化合物產(chǎn)酸導(dǎo)致的。通過控制飲食中的碳水化合物攝入種類、攝入方式和攝入量，可以減少產(chǎn)酸，達到預(yù)防牙體硬組織脫礦的目的。對比S-ECC患兒與無齲患兒的飲食習(xí)慣發(fā)現(xiàn)，S-ECC患兒飲食頻率和果汁飲料攝入量更高[37]。精細飲食、過多的含糖食物攝入均可導(dǎo)致兒童患齲率升高[38]。兒童應(yīng)避免食物過于精細、避免攝入過多高糖食物或飲料，應(yīng)均衡飲食、加強咀嚼以預(yù)防齲病發(fā)生。美國兒童牙醫(yī)協(xié)會（American Academy of Pediatric Dentistry，AAPD）建議，為降低患齲和肥胖風(fēng)險，兒童每日糖攝入量應(yīng)低于總能量的5%；使用木糖醇等天然代糖可滿足兒童對甜食的需求[39-40]。

3.3 提高宿主抗齲力

宿主本身可通過增強機體抗齲能力從而預(yù)防齲病。除氟化物可通過置換羥磷灰石晶體中的羥基成為氟磷灰石而增強牙齒表面的抗齲力、促進脫礦的釉質(zhì)再礦化而降低光滑面齲的發(fā)生外，對兒童較深的牙面窩溝實施窩溝封閉術(shù)也可有效降低窩溝齲發(fā)生。乳牙咬合面、頰（唇）面和舌（腭）面存在深的窩溝點隙難以清潔，易造成食物殘渣、細菌和代謝產(chǎn)物滯留，窩溝封閉術(shù)使用樹脂基或玻璃離子材料封閉窩溝點隙，阻止細菌和食物殘渣進入，且易于清潔而達到防齲的目的。窩溝封閉術(shù)可降低乳牙患齲率，并終止未成洞的窩溝齲進展[41]。

此外，唾液作為一種重要的體液，亦可對齲病的發(fā)生發(fā)展造成影響[44]，唾液流速低的兒童更易患齲[45]。唾液可機械清除殘留在口腔中的食物殘渣，導(dǎo)致用于微生物代謝產(chǎn)酸的碳水化合物減少。唾液中的緩沖成分，包括碳酸氫鹽、磷酸鹽和蛋白質(zhì)緩沖液，中和產(chǎn)酸微生物產(chǎn)生的酸，防止釉質(zhì)脫礦。釉質(zhì)發(fā)生脫礦時，礦物質(zhì)擴散到唾液中，而溶解的離子又通過再礦化的過程從唾液沉積到脫礦晶體上。唾液含有許多先天防御分子，可通過直接抗菌作用或干擾微生物定植而保護牙體硬組織。這些分子包括抗菌肽（抗菌肽LL-37、α-防御素、β-防御素、富組蛋白和富酪蛋白）、主要唾液糖蛋白和次要唾液糖蛋白。精氨酸分解代謝產(chǎn)堿被認為是維持口腔菌斑pH的重要途徑[46]，并且有學(xué)者[47]發(fā)現(xiàn)精氨酸可與氟協(xié)同作用，共同維持口腔微生態(tài)平衡。研究[48-49]發(fā)現(xiàn)，相比使用含氟牙膏或無氟牙膏的對照組，使用精氨酸牙膏的兒童乳牙齲病患病率更低。加入精氨酸的含氟牙膏防齲作用好于單純使用含氟牙膏[50]。

4 ECC的生物學(xué)治療

當(dāng)ECC發(fā)生后，從齲病四聯(lián)因素出發(fā)，能夠通過抑制致齲菌來終止齲病繼續(xù)發(fā)展，以及通過再礦化的方式使宿主本身得以修復(fù)。

4.1 終止ECC的發(fā)展

4.1.1 氟化氨銀（silver diamine fluoride，SDF）SDF是一種苦金屬味的堿性液體制劑，由氟離子、氨分子和銀離子組成。SDF的作用機制尚未完全闡明，目前研究[51]發(fā)現(xiàn)其作用主要在幾方面：銀離子可直接殺死致齲菌；堿性的氨分子中和細菌發(fā)酵產(chǎn)酸；氟離子具有抑菌作用、降低牙體硬組織脫礦且有一定的促再礦化作用。并且，涂布SDF可減少齲損組織表面膠原蛋白基質(zhì)破壞。銀離子沉積在齲損組織表面，使得表面的硬組織，特別是牙本質(zhì)，轉(zhuǎn)變成黑色，這也是使用SDF后齲病進展得到控制的臨床指征。

SDF在終止乳牙齲方面效果顯著。一些學(xué)者[52-53]報道，每年使用2次38%的SDF可有效終止乳牙齲病進展及繼發(fā)齲的產(chǎn)生，其效果好于氟保護漆。38% SDF的臨床療效比玻璃離子更好[54]。SDF的效果與濃度和使用的牙位有關(guān)，38% SDF的效果優(yōu)于12% SDF[55-57]；相對于乳磨牙，乳前牙能獲得更好的齲病終止效果。但SDF也存在一些值得關(guān)注的問題。應(yīng)用了SDF的牙體硬組織在齲病進展得到終止后，由棕色或深棕色變?yōu)楹谏??？谇会t(yī)生在獲得家長的知情同意時，應(yīng)強調(diào)這種治療的益處和潛在的美學(xué)問題。另一個可能存在的問題是牙髓或牙齦刺激。目前尚未有SDF致牙髓刺激的報道，但Llodra等[53]報道約0.1%的患兒在使用SDF后出現(xiàn)了輕微的牙齦刺激。出于安全考慮，AAPD仍推薦僅在確定沒有牙髓炎癥的乳牙齲的治療中使用SDF，并且使用時應(yīng)當(dāng)嚴格隔濕，避免刺激患兒牙齦及其他軟組織[58]。對于患有ECC，但因自身合作度或無法獲得有效醫(yī)療資源等原因，需要延遲進行傳統(tǒng)充填修復(fù)的兒童而言，SDF是一種安全、有效的治療藥物，可以終止齲病進展并預(yù)防產(chǎn)生新的齲損，值得在兒童的齲病防治工作中推廣使用。

4.1.2 Hall技術(shù) 乳磨牙金屬預(yù)成冠（stainless steel crown，SSC）修復(fù)的Hall技術(shù)被提出。和傳統(tǒng)乳磨牙金屬預(yù)成冠修復(fù)相比，Hall技術(shù)的不同之處在于無需局部麻醉、不去腐、不預(yù)備牙體。Hall技術(shù)借助SSC和玻璃離子水門汀粘接劑，將齲損組織內(nèi)部的微生物與外界環(huán)境（口腔環(huán)境）完全隔絕，使原有齲病得以終止，是一種生物學(xué)角度出發(fā)的齲病管理措施。因此，良好的邊緣封閉性也是Hall技術(shù)的成功要點。在嚴格把握適應(yīng)證的情況下，以無臨床體征及無影像學(xué)檢查異常為成功標準，Hall技術(shù)的臨床成功率較高。據(jù)報道，Hall技術(shù)1年成功率高達99%～100%[59-61]，5年成功率高達97%[60]。Hall技術(shù)對于患兒而言痛苦更輕，臨床成功率較高。因此，在患牙符合適應(yīng)證且能夠選擇到合適的SSC的情況下，口腔醫(yī)生可嘗試Hall技術(shù)。

4.1.3 間接牙髓治療（indirect pulp therapy，IPT）IPT是針對深齲近髓的患牙，若患牙牙髓狀態(tài)正?；虼嬖诳蓮?fù)性牙髓炎但無臨床癥狀、完全去凈齲壞組織有露髓風(fēng)險時，保留部分近髓的齲壞組織而充填修復(fù)的一種活髓保存手段。國際齲病共識協(xié)作組（International Caries Consensus Collaboration，ICCC）的專家共識[62]指出，去除齲壞的目的在于為永久修復(fù)體創(chuàng)造條件，應(yīng)保留健康和可再礦化的牙體組織，獲得完善的嚴密封閉是關(guān)鍵。與Hall技術(shù)類似，IPT是通過嚴密的冠方封閉，隔絕齲壞組織內(nèi)部微生物與外界的口腔環(huán)境，使之失去營養(yǎng)來源，最終達到終止齲病的目的。1項納入了41項研究的Meta分析[63]發(fā)現(xiàn)，追蹤24個月后，乳牙IPT的成功率高達94.4%。有學(xué)者[64]追蹤對比了乳磨牙IPT和牙髓切斷術(shù)的3年臨床治療效果，IPT組成功率為96.2%，遠高于使用甲醛甲酚和硫酸亞鐵的牙髓切斷術(shù)組（成功率分別為65.8%和62.9%，P＜0.01）。

4.2 ECC的再礦化治療

4.2.1 氟化物 氟是最經(jīng)典的再礦化治療藥物[65]。氟離子與鈣離子結(jié)合形成氟化鈣沉積于牙齒表面。當(dāng)牙齒受酸侵蝕、牙面pH值下降時，氟化鈣溶解并釋放氟離子和鈣離子。當(dāng)唾液中的鈣離子和磷離子飽和時，將促進牙面發(fā)生再礦化。1項納入21項研究的Meta分析[65]證實，氟保護漆可有效促進乳牙的脫礦釉質(zhì)再礦化。含氟凝膠同樣對于乳牙早期釉質(zhì)齲具有再礦化作用[66]。

4.2.2 酪蛋白磷酸肽鈣磷復(fù)合體（casein phosphopetide-amorphous calcium phosphate，CPP-ACP）CPP-ACP是由酪蛋白磷酸肽與無定形磷酸鈣結(jié)合形成。CPP-ACP分解產(chǎn)生的鈣離子和磷酸鹽離子在牙釉質(zhì)表面維持過飽和狀態(tài)，可促進脫礦的牙釉質(zhì)再礦化。Zhou等[67]分別使用CPP-ACP和NaF體外處理乳牙早期釉質(zhì)齲，發(fā)現(xiàn)CPP-ACP組取得更好的再礦化效果。Memarpour等[68]通過研究12～36月齡幼兒的下前牙白斑面積變化發(fā)現(xiàn)，在完善口腔衛(wèi)生的基礎(chǔ)上，每天2次使用CPP-ACP的促再礦化效果（63%）優(yōu)于定期局部使用氟保護漆組（51%）和對照組（10%）。但另有納入103名學(xué)齡前兒童、追蹤1年的臨床試驗[69]發(fā)現(xiàn)，每天使用10% CPP-ACP且使用含氟牙膏的兒童的上前牙早期齲再礦化的程度并不優(yōu)于僅使用含氟牙膏的兒童。CPP-ACP促乳牙再礦化的效果仍需更多的臨床試驗來證實。

4.2.3 生物活性玻璃 生物活性玻璃主要成分是硅酸鹽玻璃，具有良好的生物相容性、生物安全性和再礦化效果。生物活性玻璃遇水或唾液釋放的鈣離子、磷酸鹽離子沉積于牙表面并促進牙體硬組織再礦化，但用于乳牙齲再礦化治療尚處于探索階段，缺乏相關(guān)臨床研究來證實其效用。

5 小結(jié)

綜上所述，口腔醫(yī)生須對每個就診的低齡兒童進行完善的ECC風(fēng)險評估，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果及ECC成因進行個性化的多維度早期生物學(xué)預(yù)防和治療，做好ECC的綜合管理，以期降低ECC發(fā)生率、阻止其發(fā)展，真正提高兒童口腔和全身健康水平，減輕家庭和社會醫(yī)療負擔(dān)。