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輔助生殖技術(shù)中扳機(jī)方案的研究進(jìn)展

2020-03-04 13:51柴宜紅楊盼盼張學(xué)紅
關(guān)鍵詞:扳機(jī)卵母細(xì)胞黃體

柴宜紅,楊盼盼,張學(xué)紅

輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)包括體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)、 胞 漿 內(nèi) 單 精 子 注 射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI) 和宮腔內(nèi)人工授精等,這些技術(shù)的實(shí)施都需要個(gè)體化的扳機(jī)方案。對(duì)扳機(jī)藥物藥理學(xué)的深入了解使生殖專家能夠?yàn)榛颊咧贫▊€(gè)體化的扳機(jī)方案,同時(shí)選擇最佳的取卵時(shí)機(jī),以及新鮮胚胎移植時(shí)進(jìn)行黃體支持的最佳時(shí)機(jī)[1-2]。扳機(jī)的選擇還應(yīng)考慮卵巢過度剌激綜合征(ovarian hyperstimualtion syndrom,OHSS)的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者,最好選擇全胚凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer,F(xiàn)ET)方案[3]。

應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)和GnRH拮抗劑(GnRHA)控制性促排卵可以促進(jìn)多卵泡發(fā)育。人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)已被證實(shí)是一種有效的扳機(jī)藥物,其與黃體生成激素(luteinizing hormone,LH)具有相似的生物學(xué)活性,因此,促排卵晚期以小劑量hCG代替LH,可取得類似的效果,但hCG的半衰期長,容易增加高反應(yīng)患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。OHSS是ART中最常見的、復(fù)雜的醫(yī)源性并發(fā)癥,其死亡率約0.18%~1.40%。據(jù)報(bào)道,hCG扳機(jī)獲得的卵泡數(shù)以及hCG的用量與OHSS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。近年來研究證實(shí),GnRHa扳機(jī)可顯著降低OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),這使hCG扳機(jī)作為臨床的一線治療受到了挑戰(zhàn)[1,3]。然而,GnRHa扳機(jī)并非適用于所有患者,一些卵泡后期LH水平過低的患者對(duì)GnRHa沒有反應(yīng),最終導(dǎo)致空卵泡綜合征(empty follicle syndrome,EFS)。因此,應(yīng)基于患者在卵巢刺激前和刺激期間的卵巢大小和激素水平進(jìn)行評(píng)估,平衡風(fēng)險(xiǎn)和益處,以選擇最佳的扳機(jī)方案。

1 排卵

黃體衰退后,在每一個(gè)非孕周期結(jié)束時(shí),卵巢類固醇激素水平顯著下降。LH的下降正反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X,促使黃體晚期和卵泡早期卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)分泌。FSH升高達(dá)閾值即開始周期募集直徑2~5 mm的卵泡,其持續(xù)時(shí)間(FSH窗口期)決定了募集的卵泡數(shù)和最終僅有一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡形成。顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的血清雌二醇(estradiol,E2)水平超過某一閾值時(shí)可正反饋?zhàn)饔糜诖贵w,導(dǎo)致LH激增,F(xiàn)SH水平下降。卵泡顆粒細(xì)胞層形成一個(gè)充滿液體的腔,其中包裹卵母細(xì)胞并對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育有著重要作用的為卵丘細(xì)胞,其與卵母細(xì)胞形成卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合物(cumulus oocyte complexes,COCs),而緊貼卵泡壁的為壁層顆粒細(xì)胞。在FSH和LH的刺激下,濾泡經(jīng)歷了選擇、分化、排卵,最后形成黃體。卵母細(xì)胞在排卵和隨后的受精之前,重新進(jìn)入減數(shù)分裂的過程稱為卵母細(xì)胞成熟。卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞被阻滯在第一次減數(shù)分裂前期的雙線期,直至FSH和LH峰到來,刺激卵泡生長發(fā)育,并使卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)。排卵前卵泡的壁層顆粒細(xì)胞中表達(dá)高濃度的LH受體,使卵泡被LH峰激活,進(jìn)而引發(fā)一系列生理活動(dòng),包括卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)、卵丘擴(kuò)展、卵泡破裂,這些生理活動(dòng)是排卵和受精的重要條件。雖然卵丘顆粒細(xì)胞缺乏LH受體,但LH活性對(duì)卵丘細(xì)胞的擴(kuò)展仍有間接影響[4]。LH激增可激活表皮生長因子(EGF),進(jìn)而誘導(dǎo)卵丘擴(kuò)展和卵母細(xì)胞成熟;卵母細(xì)胞所分泌的生長因子也在一定程度上參與了卵丘擴(kuò)展。因此,IVF周期中發(fā)生EFS的原因可能為LH活性不足(垂體對(duì)GnRHa沒有反應(yīng)或hCG/GnRHa給藥錯(cuò)誤)、卵巢衰老或卵巢儲(chǔ)備不良等。

非孕期黃體的功能壽命一般為(14±2)d,在這段時(shí)間內(nèi),黃體每天產(chǎn)生25~50 mg孕酮,如果卵子未受精,黃體功能將逐漸衰退。若卵子受精,則受精后6 d滋養(yǎng)細(xì)胞開始分泌hCG,通過激活黃體細(xì)胞的LH受體并與之結(jié)合,以維持黃體功能,直到妊娠第7周左右。黃體中期產(chǎn)生的孕酮是誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化、抑制子宮收縮、優(yōu)化受精卵著床的必要條件[5-7],若黃體中期缺乏孕酮可能導(dǎo)致流產(chǎn)[5]。

2 IVF周期中的扳機(jī)

IVF周期中扳機(jī)方案的選擇應(yīng)考慮3個(gè)主要問題:扳機(jī)藥物、扳機(jī)時(shí)機(jī)和取卵時(shí)間。為不同患者提供個(gè)體化的扳機(jī)方案,還應(yīng)考慮一些臨床特征,如患者年齡、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(多囊卵巢綜合征、肥胖等)、卵巢儲(chǔ)備能力(過度刺激、反應(yīng)不佳)、對(duì)前次周期扳機(jī)的反應(yīng)等。

2.1 hCG扳機(jī) 促排卵過程中需要注射hCG以模擬生理性LH峰,誘導(dǎo)卵母細(xì)胞第一極體的排出,以促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟及黃體的形成,稱為hCG扳機(jī)。在hCG扳機(jī)的IVF周期中,控制性促排卵使黃體早期類固醇激素水平超出正常生理范圍,負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w,使LH分泌減少,這導(dǎo)致黃體功能嚴(yán)重不足,因此,需要外源性黃體支持才能維持妊娠。胚胎植入前hCG水平的下降會(huì)導(dǎo)致孕酮降低,因此,必須補(bǔ)充外源性孕酮以維持妊娠[5]。

2.2 GnRHa扳機(jī) GnRHa可與垂體GnRH受體結(jié)合,發(fā)揮一過性升高(flare-up)作用,誘導(dǎo)內(nèi)源性LH峰和FSH分泌,其誘導(dǎo)的激素分泌更符合自然周期模式。GnRHa扳機(jī)在拮抗劑方案的應(yīng)用中更有優(yōu)勢(shì)[8],其既不影響患者的卵母細(xì)胞成熟率,又能降低OHSS的發(fā)生率,已在臨床廣泛應(yīng)用。但GnRHa扳機(jī)也存在一些缺陷,若缺乏黃體期支持,其最終可能會(huì)導(dǎo)致黃體功能的缺陷并影響臨床妊娠率,增加流產(chǎn)率。

GnRHa扳機(jī)促發(fā)內(nèi)源性LH峰和FSH峰,峰值持續(xù)24~36 h,而自然周期的激素峰值持續(xù)約48 h,因此,與自然周期相比,GnRHa扳機(jī)后LH和FSH的分泌量明顯減少,且不具備持續(xù)的黃體支持作用[5]。GnRHa扳機(jī)后LH的水平雖不影響早期黃體形成,但不足以維持移植后的黃體支持。黃體功能不足使體內(nèi)孕激素水平降低,這將導(dǎo)致胚胎植入失敗和妊娠早期流產(chǎn)[5]。目前認(rèn)為GnRHa扳機(jī)后,需給予足夠的黃體支持以避免妊娠率降低和流產(chǎn)率升高。GnRHa扳機(jī)后推薦使用的黃體支持方法[2]:①給予外源性類固醇激素支持;②通過增加LH活性[1]來促進(jìn)內(nèi)源性類固醇激素的合成;③每日使用小劑量的GnRHa或hCG和GnRHa的組合[9]。

GnRHa扳機(jī)相比于hCG扳機(jī),其卵母細(xì)胞成熟率更高,且EFS發(fā)生率更低[5]。體外研究表明,GnRHa能夠促使顆粒細(xì)胞凋亡[10]。因此,考慮到GnRHa扳機(jī)和hCG扳機(jī)黃體早期血清LH水平存在差異,故在GnRHa扳機(jī)后,應(yīng)采用黃體支持以獲取更多的成熟卵母細(xì)胞[1,5],但關(guān)于GnRHa扳機(jī)后采用何種黃體期支持才能消除新鮮胚胎移植時(shí)的顧慮目前仍無定論。

2.3 親吻素(kisspeptin,Kp)扳機(jī) Kp是一種影響人類神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的肽類激素,由下丘腦漏斗核分泌,直接作用于GnRH神經(jīng)元的Kp受體,是調(diào)控GnRH分泌的關(guān)鍵物質(zhì)。外源性給予皮下注射Kp(1.6~12.8 nmol/kg)可誘導(dǎo)內(nèi)源性LH分泌[11]。早期實(shí)驗(yàn)中,使用Kp扳機(jī)可提高卵母細(xì)胞成熟率[12]。相比于GnRHa扳機(jī),Kp扳機(jī)的黃體期較短,這主要是由Kp誘導(dǎo)的LH激增幅度較小引起的[11]。因此,Kp作為扳機(jī)藥物的未來作用還需要進(jìn)一步研究[13]。

2.4 雙扳機(jī) 雙扳機(jī)是指同時(shí)使用GnRHa和低劑量hCG誘發(fā)排卵。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)組使用GnRHa(曲普瑞林0.2 mg皮下注射)和hCG(5 000 IU)雙扳機(jī),而對(duì)照組僅用hCG(5 000 IU)扳機(jī)。結(jié)果雙扳機(jī)組的持續(xù)妊娠率明顯高于對(duì)照組[14]。Griffin等[15]在E2≤4 000 pg/mL的IVF/ICSI助孕患者中回顧性分析了不同扳機(jī)方式對(duì)OHSS和妊娠率的影響,結(jié)果表明患者采用雙板機(jī)后給予常規(guī)孕激素黃體支持,妊娠率和活產(chǎn)率分別是41.9%和58.8%,單一GnRHa扳機(jī)的妊娠率和活產(chǎn)率分別為22.1%和36.8%。E2≤4 000 pg/mL的患者,雙板機(jī)既能增加妊娠率,又能避免OHSS的發(fā)生。目前關(guān)于雙扳機(jī)方案的利弊,尚需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來闡明。

2.5 雙重扳機(jī) 雙重扳機(jī)指分別在取卵前40 h給予GnRHa和取卵前34 h給予hCG。雙重扳機(jī)可以提高卵母細(xì)胞成熟率。有研究比較了12個(gè)IVF周期,包括在以前僅用hCG扳機(jī)的患者中使用雙重扳機(jī),結(jié)果雙重扳機(jī)組卵母細(xì)胞成熟率高于對(duì)照組(P<0.05)[16]。雙重扳機(jī)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn):①提高卵母細(xì)胞成熟率;②雙重扳機(jī)中的GnRHa能發(fā)揮“flare-up”效應(yīng),誘導(dǎo)內(nèi)源性FSH分泌。理論上,雙重扳機(jī)方案可以促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟和卵丘擴(kuò)展。

3 COCs和扳機(jī)藥物

扳機(jī)誘發(fā)排卵成功的關(guān)鍵是LH水平和COCs的數(shù)量[17-18]。最佳的扳機(jī)方案是在不增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)的情況下,誘發(fā)超過75%的卵母細(xì)胞成熟[19]。若COCs對(duì)扳機(jī)藥物不敏感,可能導(dǎo)致EFS,而過度敏感可能導(dǎo)致OHSS。與GnRHa扳機(jī)的IVF周期相比,hCG扳機(jī)的IVF周期中獲得的成熟卵母細(xì)胞數(shù)量略少,這可能是因?yàn)閔CG扳機(jī)后介導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟的類表皮生長因子釋放減少所致。因此,用于新鮮周期胚胎移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量更少[1,5]。

3.1 扳機(jī)和EFS EFS是指在促排卵周期或自然周期中,超聲監(jiān)測(cè)下卵泡大小、數(shù)目及血清雌激素水平均在正常范圍,但經(jīng)反復(fù)抽吸、沖洗均無法獲得卵母細(xì)胞。EFS分為“真假”兩種類型。據(jù)報(bào)道,EFS病例中33%為真性EFS,67%為假性EFS[20]。研究表明,真性EFS的發(fā)生與卵巢功能障礙、基因表達(dá)異常有關(guān);而假性EFS則僅是一種與藥物應(yīng)用相關(guān)的疾病,在臨床治療中可以通過補(bǔ)救措施避免。優(yōu)化扳機(jī)方案可避免或減少假性EFS,而雙扳機(jī)已被證實(shí)能誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的成熟卵母細(xì)胞,同時(shí)避免EFS的發(fā)生[21]。雙扳機(jī)結(jié)合了GnRHa和hCG的優(yōu)點(diǎn):GnRHa扳機(jī)后誘導(dǎo)內(nèi)源性FSH分泌,hCG扳機(jī)后模擬生理性LH峰,這使得卵泡細(xì)胞可以充分暴露于內(nèi)源LH及FSH峰值中。因此,雙扳機(jī)能夠激發(fā)內(nèi)源性的FSH和LH,促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟、卵丘擴(kuò)展,從而提高獲卵率[22]。

3.2 扳機(jī)和OHSS OHSS是ART控制性促排卵過程中發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥,基本特征是卵巢增大和血管內(nèi)液體轉(zhuǎn)移至第三腔隙,出現(xiàn)腹水、胸水、全身水腫及血液濃縮等。OHSS發(fā)生的高危因素主要有年齡較輕、多囊卵巢綜合征、卵泡數(shù)目過多以及妊娠等[23]。OHSS的發(fā)生與促排卵過程中體內(nèi)產(chǎn)生的前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等血管活性物質(zhì)增加以及hCG扳機(jī)有關(guān)。研究表明,在hCG扳機(jī)和GnRHa扳機(jī)后的黃體期,體內(nèi)促性腺激素和類固醇激素水平存在顯著差異。GnRHa扳機(jī)時(shí)體內(nèi)參與類固醇生成(如雌激素和孕激素合成)的酶基因表達(dá)及VEGF表達(dá)低于hCG扳機(jī),這可能是GnRHa扳機(jī)降低OHSS的原因。GnRHa扳機(jī)后冷凍卵子或FET能有效降低OHSS的發(fā)生率。有報(bào)道稱,GnRHa扳機(jī)后的FET中發(fā)生過1例OHSS,其可能與LH受體、FSH受體或GnRH受體的多態(tài)性或突變有關(guān)[24]。

4 取卵時(shí)機(jī)

扳機(jī)后的最佳取卵時(shí)間點(diǎn)是提高獲卵率的關(guān)鍵。扳機(jī)至取卵的時(shí)間間隔太短,可能影響獲卵率,而間隔太長,可能發(fā)生自發(fā)排卵。卵泡破裂和卵母細(xì)胞成熟的過程具有時(shí)間依賴性,大多數(shù)患者的卵泡破裂和卵母細(xì)胞成熟的過程是穩(wěn)定的,但患者之間存在差異。對(duì)于既往卵母細(xì)胞成熟率低的患者,再次取卵時(shí),適當(dāng)延長hCG/GnRHa扳機(jī)至取卵之間的時(shí)間間隔,有助于防止EFS的發(fā)生和(或)增加成熟卵母細(xì)胞數(shù)量。但目前研究未能說明是否存在扳機(jī)后的最佳取卵時(shí)間點(diǎn),也未能說明扳機(jī)后可取卵時(shí)間的上下限。為了說明上述問題,還需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。

5 扳機(jī)和胚胎質(zhì)量

胚胎質(zhì)量可以通過國際評(píng)分、囊胚率、非整倍體率以及活產(chǎn)率等來衡量。GnRHa扳機(jī)和hCG扳機(jī)均可獲得良好的卵母細(xì)胞和胚胎。早期研究報(bào)告hCG扳機(jī)對(duì)早期胚胎發(fā)育有不良影響,可能是由于異常高濃度的hCG促使卵泡內(nèi)雄激素和雌激素突然轉(zhuǎn)化成孕酮導(dǎo)致。然而,目前尚缺乏足夠證據(jù)支持胚胎質(zhì)量的差異與使用特定扳機(jī)相關(guān)。

6 結(jié)論

促排卵方案的優(yōu)化和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的進(jìn)步有效地提高了人類ART的治療結(jié)局。在ART助孕治療中,選擇最佳的個(gè)體化扳機(jī)方案,不僅可以提高卵母細(xì)胞成熟率及獲卵率,還可影響早期黃體期的激素水平,從而提高胚胎植入率和持續(xù)妊娠率,同時(shí)降低OHSS發(fā)生率及流產(chǎn)率。因此,扳機(jī)方案的選擇極其重要。目前為止,尚無一種扳機(jī)方案被普遍推薦用于不同患者,hCG扳機(jī)和GnRHa扳機(jī)目前在臨床應(yīng)用廣泛,但雙扳機(jī)、雙重扳機(jī)和Kp扳機(jī)的普遍應(yīng)用尚需進(jìn)一步的研究。

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