賈玉捷 李敏 馬亞松 楊宏碩 孫燕(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，河北 石家莊 052165)

0 引言

2015年8月國家藥監(jiān)部門要求口服固體制劑開展一致性評價，其他學者雖對頭孢克洛片質量有所研究但只是符合藥典標準，未對其參比制劑進行比較。本文研究頭孢克洛片不同工藝對溶出的影響確定處方工藝，使其與參比制劑質量水平等同。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

電子分析天平(島津AUW120D)；全自動溶出儀(美國漢森MDL Vision Elite 8)；干法制粒機(江蘇開創(chuàng)GL-25)；壓片機(上海天和制藥機械有限公司TDP單沖型)；包衣機(寶雞諾凱技術開發(fā)有限公司B200/400-B型)。高效液相色譜儀(Agilent-1100)。

1.2 試藥

頭孢克洛原料藥(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司)；乳糖(德國美劑樂)；微晶纖維素(安徽山河)；二氧化硅(安徽山河)；硬脂酸鎂(安徽山河)；參比制劑：頭孢克洛片 優(yōu)克諾 廣州白云山(批號：2110008)；頭孢克洛膠囊?？虅谔K州禮來(批號：L02319)

2 參比制劑分析

頭孢克洛于1976年由美國歷來公司研制成功，1979年獲FDA批準。頭孢克洛膠囊在國內由禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)銷售(商品名：?？虅?，片劑由廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)銷售(商品名：優(yōu)克諾)。原研產(chǎn)品優(yōu)克諾多片重約573mg，取希刻勞與優(yōu)克諾，溶出條件參照中國藥典2015版測定溶出方法測定曲線，?？虅诤蛢?yōu)克諾在pH6.8、pHh4.0、pHh1.2、水四種溶出介質15min溶出量均大于85%全部溶出。

3 工藝對比研究

頭孢克洛對濕熱較敏感，初步確定制劑工藝為干法制粒和粉末直壓工藝，考慮到主藥頭孢克洛約占處方組成的50%，且流動性差，因此初步選擇乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，分別按照一定比例與頭孢克洛原料混合，結果原輔料相容性良好交互作用。

3.1 粉末直壓

選用與頭孢克洛相容性良好的輔料，在常規(guī)用量范圍內，進行組方，以物料休止角、流動性、可壓性、片劑外觀性狀，溶出速度(頭孢克洛在醋酸介質中溶解度最低，采用醋酸介質進行處方篩選)等項目為等項目為指標，進行初步處方篩選。根據(jù)實驗結果，逐步調整處方中輔料用量，使自制片與?？虅谂c優(yōu)克諾(溶出曲線)被近。

在不超過輔料最大用量的前提下，考察乳糖和微品纖維素不同用量對片劑流動性、可壓性及溶出曲線的影響，分別比較乳糖：微品纖維素比例為1:1(處方1、2、3)，1:3(處方4)及3:1(處方5)，同時篩選崩解劑羧甲基淀粉鈉的用量對溶出曲線的影響，崩解劑的用量會影響片劑在溶出介質中的崩解時間，繼而影響體外溶出度及體內生物利用度，崩解劑的常規(guī)用量為不超過10%，因此我們對崩解劑用量為3%、5%及8%進行篩選。本品的處方篩選匯總見表1。

處方2、4、5進行進一步穩(wěn)定性試驗以確定最優(yōu)處方。

按上述初步確定的處方2、4、5，配制頭孢克洛片，采用胃溶型薄膜包衣預混劑(歐巴代XY yellow)進行薄膜包衣，包衣增重約為片芯重量3%。同時進行影響因素考察以考察穩(wěn)定性的影響，確定本品的最終處方工藝。

影響因素試驗考察結果顯示：包衣片經(jīng)高溫(60℃)、高濕(25℃，RH92.5%)和強光照射(25℃，4500±500Lx)10天，有關物質、含量、溶出度考察結果顯示處方2的穩(wěn)定性好于處方4，5，檢測其他3種介質(pH6.8、pHh1.2、水)溶出曲線，15min均大于85%，四種介質溶出曲線均與參比制劑一致，因此采用粉末直接壓片工藝最終確定處方2。

表1 處方篩選表

表2 處方影響因素穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

3.2 干法工藝

考慮到粉末直壓工藝填充劑選用乳糖和微晶纖維素兩種填充劑滿足其流動性要求，所以在上述處方2的基礎上采用單一填充劑，選用干法制粒工藝制備頭孢克洛片。將頭孢克洛原料、填充劑和內加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用干法制粒機制粒后，與外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。處方1采用乳糖填充劑，15min溶出量低，處方2采用微晶纖維素后溶出量更低，考慮是崩解劑加入方式的原因，采用乳糖填充劑，崩解劑內加和外加1：1量加入，通過優(yōu)化制粒參數(shù)及顆粒與細粉比例等因素，15min溶出量均達不到要求，具體數(shù)據(jù)見表3。

采用干法工藝制備的頭孢克洛片在醋酸介質中15min均小于85%，與參比制劑不一致。該工藝影響溶出速率。

表3 處方篩選表

3.3 結果與討論

通過對比兩種工藝，干法制粒工藝采用一水乳糖雖原輔材成本降低，其溶出速率慢，溶出曲線15min與參比制劑不一致；粉末直接壓片工藝采用無水乳糖，溶出快與參比制劑相似，且工藝成本較低，工藝簡單、穩(wěn)定，所以選用粉末直接壓片工藝制備頭孢克洛片。

4 結論

本文通過對頭孢克洛片干法制粒工藝和粉末直接進行篩選與研究，確定粉末直接壓片，按照該處方工藝制備三批中試樣品，對所制備樣品與參比制劑的各項考察指標進行對比，均與參比制劑質量一致，且該工藝增加頭孢克洛的穩(wěn)定性，簡化工藝過程，符合仿制藥質量一致性評價要求。