李春梅 萬(wàn)盈璐 張小青

人類輔助生殖技術(shù)(ART)是指通過(guò)輔助手段使生殖障礙夫婦妊娠的醫(yī)療技術(shù)，包括體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、人工授精(AI)兩大類及其衍生技術(shù)，使生殖障礙夫婦孕育后代成為現(xiàn)實(shí)[1]。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ART技術(shù)異位妊娠(EP)發(fā)病率較自然妊娠高出2～5倍，ART 后 EP高達(dá)4%～10%，因此,如何預(yù)防ART 后 EP也成為婦產(chǎn)科及生殖科的重要研究方向[2]。ART 后 EP發(fā)生機(jī)制及原因較多且復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道主要集中在流行病學(xué)調(diào)查方面，包括EP 史、輸卵管因素性不孕等，缺少對(duì)照組研究及多因素分析。本研究探討ART后EP 特點(diǎn)及高危因素，以期制定針對(duì)性干預(yù)措施進(jìn)行EP預(yù)防，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)或卵母細(xì)胞單精子注射 (ICSI)的不孕癥患者；男方精子檢查正常；均無(wú)染色體異常；胚胎移植4周及以上進(jìn)行陰道B超檢查：在宮頸、子宮體腔外、宮角處發(fā)現(xiàn)孕囊者或?qū)m內(nèi)宮外同時(shí)觀察到孕囊者均可診斷為EP；對(duì)照組孕期檢查各時(shí)間段孕囊均位于子宮腔內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未成功妊娠；生化妊娠；相關(guān)病歷資料不完整。最終納入2015年6月至2018年6月我院收治的100例ART后EP患者作為觀察組，隨機(jī)選擇同期行ART后正常妊娠的100例孕產(chǎn)婦作為對(duì)照組。

1.2 方法 均采用常規(guī)取卵法，在人絨促性素(HCG)注射34 h后由陰道B 超輔助引導(dǎo)取卵，經(jīng)3～6 d的體外培養(yǎng)，受精方式分為ICSI、IVF-ET技術(shù)兩種；術(shù)后注射黃體酮或HCG進(jìn)行黃體支持治療；移植2 周后進(jìn)行尿HCG檢測(cè)，HCG陽(yáng)性者繼續(xù)進(jìn)行黃體支持。移植后4周行陰道超聲檢查,若發(fā)現(xiàn)孕囊、卵黃囊及心臟搏動(dòng)者則可診斷為臨床妊娠，隨訪期陰道B超檢查在宮頸、子宮體腔外、宮角處發(fā)現(xiàn)孕囊者或?qū)m內(nèi)宮外同時(shí)觀察到孕囊者均診斷為EP[3]。統(tǒng)計(jì)兩組不孕類型、輸卵管手術(shù)史、人工流產(chǎn)史、盆腔輸卵管因素不孕、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、年齡、HCG日子宮內(nèi)膜形態(tài)、胚胎移植個(gè)數(shù)、HCG日孕酮 (P )、黃體生成素 (LH)、雌二醇(E2)水平、EP史、受精方式等，組間先進(jìn)行單因素分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目再納入多因素logistic回歸分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用兩獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)，影響ART后 EP的因素采用多因素logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 ART后 EP特點(diǎn)及單因素分析 100例ART后EP中輸卵管妊娠88例,宮內(nèi)外同時(shí)妊娠8例，宮角2例,宮頸妊娠2例；兩組不孕類型、輸卵管手術(shù)史、人工流產(chǎn)史、盆腔輸卵管因素不孕、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、年齡比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組HCG日子宮內(nèi)膜形態(tài)、胚胎移植個(gè)數(shù)HCG日孕酮、LH、E2水平、EP史、受精方式比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 ART后 EP單因素分析

2.2 變量賦值表(表2)

表2 變量賦值表

2.3 影響ART后 EP多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，輸卵管手術(shù)史、人工流產(chǎn)史、盆腔輸卵管因素不孕、HCG日子宮內(nèi)膜厚度是ART后 EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 ART后 EP多因素logistic回歸分析

3 討 論

隨著輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步與推廣，以IVF-ET、ICSI為主的ART技術(shù)使大量存在生殖障礙的夫婦孕育子女得以實(shí)現(xiàn)，但隨著運(yùn)用該技術(shù)的患者基數(shù)不斷擴(kuò)大，其常見(jiàn)并發(fā)癥EP發(fā)生率也日益上升。1975 年全球首例 IVF-ET便是以EP作為妊娠結(jié)局，EP不僅導(dǎo)致ART失敗，手術(shù)干預(yù)出現(xiàn)額外創(chuàng)傷，嚴(yán)重者甚至造成孕婦死亡，對(duì)患者生命健康及生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重威脅[4]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查表明，自然受孕EP發(fā)生率不到2%,而ART后的EP發(fā)病率達(dá)到4%～10%，同時(shí)較自然妊娠ART后還會(huì)出現(xiàn)宮頸、宮角、宮內(nèi)外妊娠等少見(jiàn)種類，本研究調(diào)查100例ART后EP發(fā)現(xiàn)，除輸卵管妊娠占比88%外，宮內(nèi)外同時(shí)妊娠，宮角、宮頸妊娠分別為8%、2%、2%，與既往研究結(jié)果一致[5]。這也對(duì)EP的臨床診治工作造成極大困難。因此，要想降低ART后的EP發(fā)生率，除了規(guī)范ART各項(xiàng)操作外，尋找其發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)采取針對(duì)性干預(yù)措施具有十分重要的意義[6]。

本研究結(jié)果顯示，有輸卵管手術(shù)史是無(wú)手術(shù)史者EP風(fēng)險(xiǎn)的2.531倍，這一結(jié)果與陳默[7]報(bào)道大致相符。輸卵管手術(shù)史存在不同程度的輸卵管病理變化，在胚胎移植過(guò)程中，雖然是直接將胚胎放入子宮腔，但胚胎會(huì)在移植3～5 d后種植，該過(guò)程中胚胎有游走到輸卵管的可能。移植胚胎時(shí)對(duì)子宮刺激引起收縮，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)一定的蠕動(dòng)波，植入子宮腔的胚胎也有可能受擠壓到達(dá)輸卵管內(nèi)。輸卵管手術(shù)操作后造成管壁的纖毛上皮功能異常，難以及時(shí)將進(jìn)入輸卵管內(nèi)的胚胎遷移至宮腔內(nèi)，而輸卵管結(jié)構(gòu)也適宜胚胎種植，并能夠表達(dá)“種植窗”期相關(guān)特異分子，進(jìn)而造成胚胎于輸卵管內(nèi)種植[8]。因此對(duì)于有輸卵管手術(shù)史的患者，一方面需要嚴(yán)格查明疾病史及手術(shù)史，另一方面，進(jìn)行嚴(yán)格的影像檢查后，可以通過(guò)結(jié)扎異常輸卵管以降低ART后 EP 風(fēng)險(xiǎn)，但這一觀點(diǎn)還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證明。另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素與輸卵管手術(shù)史影響ART后 EP 風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制大致相似，即盆腔輸卵管因素不孕。胚胎植入也包含一定的炎癥反應(yīng)過(guò)程，一方面內(nèi)膜容受性建立期間促炎信號(hào)屬于必備條件之一；另一方面，胚胎旁促炎因子分泌后作用于子宮內(nèi)膜，使胚胎侵襲、黏附等植入早期相關(guān)蛋白表達(dá)水平增加。盆腔輸卵管在炎癥損傷時(shí)也導(dǎo)致大量促炎信號(hào)釋放，由此途徑分泌的炎癥因子對(duì)胚胎種植可能產(chǎn)生不良誘導(dǎo)作用，進(jìn)而發(fā)生異位妊娠[9]。因此,對(duì)于該類患者在進(jìn)行ART前務(wù)必注意其炎癥的控制，以降低由以上途徑引起的EP出現(xiàn)。

子宮內(nèi)膜厚度不僅是預(yù)測(cè)ART胚胎著床的重要觀察項(xiàng)目，在對(duì)自然妊娠時(shí)流產(chǎn)、異位妊娠的預(yù)測(cè)中也具有十分重要的意義[10]。本研究結(jié)果顯示，HCG日子宮內(nèi)膜厚度是ART后EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有觀點(diǎn)認(rèn)為，HCG日子宮內(nèi)膜厚度<7 mm、>18 mm時(shí)ART妊娠成功率幾乎為0,其主要原因在于適宜的子宮內(nèi)膜厚度能夠提供給胚胎充足的吸附能力以及營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，而即使達(dá)到7 mm這一子宮內(nèi)膜“最低”胚胎種植厚度，若厚度偏低仍可能因子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎吸附能力減弱以及營(yíng)養(yǎng)供給不充分使之進(jìn)入輸卵管或?qū)m角、宮頸等出現(xiàn)EP[11]。對(duì)于HCG日子宮內(nèi)膜厚度過(guò)低者，可以先進(jìn)行胚胎冷凍，待內(nèi)膜厚度增加后進(jìn)行冷凍胚胎移植，以增加妊娠成功率，同時(shí)降低EP風(fēng)險(xiǎn)。人工流產(chǎn)會(huì)不同程度損傷子宮內(nèi)膜，或引起宮腔粘連、感染等，不利于子宮內(nèi)胚胎著床，嚴(yán)重者導(dǎo)致胚胎游離至輸卵管而出現(xiàn)EP。但也有研究不認(rèn)為其是ART后EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為人工流產(chǎn)可能是影響子宮內(nèi)膜厚度的混雜因素，而對(duì)EP不造成獨(dú)立影響[12]。

綜上所述，ART后 EP危險(xiǎn)因素眾多，包括輸卵管手術(shù)、人工流產(chǎn)史、盆腔輸卵管因素不孕以及HCG日子宮內(nèi)膜厚度等，可針對(duì)EP高?；颊唛_(kāi)展針對(duì)性干預(yù)措施,以降低EP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。