孫家興 王琨 胡海燕 趙珮 李強(qiáng)

1同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200120；2青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺中心266071

肺癌大致可以分為非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌兩大類,其中NSCLC 約占80%～85%。根據(jù)發(fā)生部位,肺癌的傳統(tǒng)影像學(xué)分型分為中央型、周圍型和特定部位肺癌。中央型肺癌發(fā)生在主支氣管及葉、段支氣管近端；周圍型肺癌發(fā)生在段支氣管遠(yuǎn)端；特定部位的肺癌如肺上溝癌。肺癌的發(fā)病率和病死率居全世界癌癥的第一位。2018年全球癌癥統(tǒng)計表明,約有210萬新發(fā)肺癌病例和180 萬死亡病例,占癌癥死亡人數(shù)的18.4%[1]。2015年我國新發(fā)肺癌病例73.33萬 (男50.93萬,女22.40萬),占惡性腫瘤新發(fā)病例的17.09% (男20.27%,女12.59%)。同期,我國肺癌死亡人數(shù)為61.02萬 (男43.24萬,女17.78萬),占惡性腫瘤死因的21.68%(男23.89%,女17.70%)[2]。肺癌患者的預(yù)后很大程度上取決于疾病發(fā)現(xiàn)時腫瘤的TNM 分期,不同臨床分期的患者預(yù)后具有顯著差異。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會第7版腫瘤分期手冊2010年報道的結(jié)果,對于NSCLC,Ⅰ期患者5 年生存率約為70%,其中,ⅠA 期患者5 年生存率超過80%,中位生存期接近10 年；Ⅱ期患者5 年生存率約40%；Ⅲ期患者5年生存率降至15%左右；而Ⅳ期患者的5年生存率僅為不到5%,中位生存期只有7個月[2]。我國報道2000-2009 年幾項較大規(guī)模的統(tǒng)計結(jié)果顯示,我國NSCLC患者中,Ⅰ期5年生存率約為70%,Ⅱ期約50%,Ⅲ期約15%,Ⅳ期為5%左右[2]。盡管肺癌總體上預(yù)后較差,但早期NSCLC 通常具有更好的結(jié)果,特別是在可手術(shù)切除的患者中[3]。隨著人口老齡化的進(jìn)程和低劑量螺旋CT 進(jìn)行早癌篩查建議的實(shí)施,將會檢出更多的肺癌患者。肺癌的治療應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療與個體化治療相結(jié)合的原則,即根據(jù)患者的一般身體情況、肺癌病理類型和分子分型、累及器官和進(jìn)展情況綜合應(yīng)用手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療和免疫治療等手段,以期達(dá)到延長患者的生存時間、控制腫瘤進(jìn)展和改善患者的生活質(zhì)量的目的。手術(shù)是目前早期NSCLC 患者的首選治療方法[4]。然而,外科手術(shù)的實(shí)施,前提條件是患者具備足夠的心肺功能支持,最大限度的減少術(shù)后并發(fā)癥。隨著人口老齡化進(jìn)程,合并心絞痛、心功能不全、心肌梗死、COPD、肺氣腫、肺大泡患者逐年增多,由于患者心肺功能儲備差而限制了外科手術(shù)的實(shí)施。因此需要探索更為理想的非外科手術(shù)方法,這些方法必須具備對心肺功能影響小、更微創(chuàng)、更容易實(shí)施、可重復(fù)性以及降低醫(yī)療費(fèi)用等優(yōu)勢。目前對于醫(yī)學(xué)上“無法手術(shù)”患者的主要治療方法,多家醫(yī)學(xué)會指南推薦立體定向放射治療 (stereotactic body radiotherapy,SBRT)并制定了多種放射治療劑量及方案[5]。然而,許多患者由于有放射治療史或腫瘤毗鄰重要臟器而不能進(jìn)行SBRT。經(jīng)皮肺穿刺射頻消融 (radiofrequency ablation,RFA)、冷凍、微波療法已經(jīng)成為SBRT 的替代療法,但它們都侵犯了胸膜,有較高的氣胸及出血等并發(fā)癥,且該方法對于心臟大血管旁、膈肌旁及離體表較遠(yuǎn)的病灶風(fēng)險較高,限制了該技術(shù)的推廣。由于支氣管鏡腔內(nèi)超聲技術(shù)、虛擬支氣管鏡導(dǎo)航和電磁導(dǎo)航技術(shù)及人工智能氣管鏡機(jī)器人的發(fā)展,支氣管鏡下腫瘤消融正在成為一種可能的候選方案,且支氣管鏡檢查及治療可以成為一種 “一站式服務(wù)”,在這里肺癌患者可以被診斷、分期并在同一程序中完成治療。目前基于人和動物支氣管鏡下治療早期周圍型肺癌的技術(shù)包括：RFA、微波消融 (microwave ablation,MWA)、冷凍治療、光動力療法 (photodynamic therapy,PDT)、近距離放射治療、熱蒸汽消融和激光間質(zhì)熱療等。另外,隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展,伴隨著冷、熱消融術(shù)后壞死腫瘤碎片可以作為原位抗原誘導(dǎo)自體抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制的發(fā)現(xiàn),激發(fā)了人們對周圍型肺癌非手術(shù)治療領(lǐng)域進(jìn)一步研究的熱情。本文就目前NSCLC 外科治療現(xiàn)狀及早期周圍型肺癌非外科治療的方法綜述如下。

1 外科治療

肺癌的外科治療始于1933年Graham 的第一次成功的支氣管肺癌全肺切除術(shù),在接下來的20多年中,肺切除術(shù)成為肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[6]。1938 年Koletsky 等[7]通過100例肺癌尸檢報告證實(shí)沿支氣管樹的區(qū)域淋巴結(jié)很容易被肺癌累及。基于這些發(fā)現(xiàn),Cahan等[8]將肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃的全肺切除術(shù)定義為根治性全肺切除術(shù),將無淋巴結(jié)清掃的全肺切除術(shù)定義為單純?nèi)吻谐g(shù),并報道了根治性全肺切除術(shù)治療肺癌的優(yōu)越性。Cahan[9]隨后在1960年發(fā)表的一篇論文中將肺葉切除加引流區(qū)域縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)定義為根治性肺葉切除術(shù),這一關(guān)鍵報道成為肺癌手術(shù)史上的一個里程碑,根治性肺葉切除術(shù)一直是標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。同時,如Jensk等[10]1973年所報道,為良性肺疾病設(shè)計的肺葉節(jié)段性切除被引入肺癌手術(shù)。肺癌手術(shù)根據(jù)創(chuàng)傷和切口的大小可以分為：常規(guī)開胸手術(shù)、小切口開胸手術(shù)和胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)等；根據(jù)切除的范圍又可分為：楔形切除術(shù) (局部切除術(shù))、肺葉切除術(shù)、復(fù)合肺葉切除術(shù)(包含腫瘤的1個以上的肺葉切除)、全肺切除和袖狀切除以及切除腫瘤受侵器官組織的肺癌擴(kuò)大切除手術(shù)。肺葉切除和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是肺癌完全切除的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。電視胸腔鏡手術(shù)是近20 年來胸外科手術(shù)最大的進(jìn)步和發(fā)展之一,正如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南所指出的,胸腔鏡手術(shù)作為肺癌外科備選術(shù)式的前提是在不影響腫瘤切除完全性的同時保證手術(shù)的安全性[2]。單從肺癌角度考慮,肺癌外科手術(shù)的絕對適應(yīng)證是 [TNM 分期 (p TNM 分期UICC第8版)]T1～3、N0～1、M0期的病變[2]；肺癌的相對適應(yīng)證也即目前為多數(shù)人接受的手術(shù)指征是部分T4、N0～1、M0 期的病變[4]。目前肺葉切除術(shù)仍然是早期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,根據(jù)不同文獻(xiàn)報道,5年生存率從Ⅰ期的84%到ⅢA 期的39%不等,如果微小浸潤腺癌完整切除,5年總體生存率為100%。并發(fā)癥方面,肺癌手術(shù)后的并發(fā)癥約8%～35%,最常見是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,如感染、肺不張、胸腔積液、慢性心功能不全等,而肺切除手術(shù)較獨(dú)特的并發(fā)癥包括術(shù)后肺斷面漏氣、支氣管胸膜瘺等[2]。在住院天數(shù)及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)方面,共納入2012-2016年肺癌手術(shù)患者3 102例薈萃分析,5年間肺癌手術(shù)患者平均住院日從13.25 d縮短至10.25 d,降低23%,住院費(fèi)用從54 199元上升至75 619元,上漲40%。住院費(fèi)用主要以材料費(fèi)、藥費(fèi)為主,約占總住院費(fèi)用的75%[11]。因此,在保證手術(shù)效果的前提下,縮短平均住院日、減少醫(yī)療費(fèi)用也是臨床醫(yī)師須考慮的問題。

2 SBRT

SBRT 是瑞典神經(jīng)外科醫(yī)師Lars Leksell基于顱內(nèi)立體定向手術(shù)技術(shù)在20世紀(jì)50年代提出的[12]。20世紀(jì)80年代,基于線性加速器的立體定向手術(shù)技術(shù)平臺被開發(fā)和使用,由瑞典和日本科學(xué)家首次報道體定向放療在顱外的安全性和可行性[13]。在此基礎(chǔ)上德國小組開始研究SBRT 在無法手術(shù)的肺和肝臟腫瘤中的作用,2000年以后,這一技術(shù)得到迅速推廣[14]。SBRT 綜合多種技術(shù)手段來實(shí)現(xiàn)這種精準(zhǔn)的放療模式,尤其是對于那些受呼吸運(yùn)動影響的肺內(nèi)小病變效果明顯,這些技術(shù)包括：四維CT (三維CT 的基礎(chǔ)上聯(lián)合動態(tài)時間維度掃描來精確實(shí)時監(jiān)測腫瘤動度)、多野適形、調(diào)強(qiáng)光束、弧形照射、容積圖像引導(dǎo)等放療技術(shù),這種治療模式需要盡可能縮小照射的邊界,既提高了局部治療的精確性,又可以減少對正常臟器的損傷,達(dá)到精準(zhǔn)治療[15]。目前SBRT 已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)上 “無法手術(shù)”的NSCLC患者和拒絕手術(shù)切除的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[5,14]。國際上多學(xué)科指南 (歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))支持SBRT 優(yōu)于常規(guī)分割放射治療,認(rèn)為SBRT 優(yōu)于其他消融方法[16]。對于Ⅰ～ⅡA 期 (T1a～T2b、N0、M0)NSCLC患者拒絕肺葉切除術(shù)或存在手術(shù)禁忌證,英國國家衛(wèi)生和保健研究所2019 指南建議提供SBRT 治療[4]。Deng等[17]于2016年發(fā)表的一項薈萃分析,比較了SBRT、肺葉下切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的結(jié)果,SBRT 和肺葉切除術(shù)在3年腫瘤局部控制方面沒有差異,然而,肺葉切除術(shù)3年總生存期 (overall survival,OS)優(yōu)于SBRT,這可能與3組患者年齡、合并癥等基礎(chǔ)身體狀況差異有關(guān),而不能完全否定SBRT 療效。Abel等[14]研究回顧性數(shù)據(jù)顯示,SBRT 術(shù)后3年總生存率為43%～95%,3 年局部區(qū)域控制率高達(dá)98%,因此SBRT 可以作為一種 “無法手術(shù)”患者周圍型肺癌的有效和安全措施。并發(fā)癥方面,SBRT一般耐受性良好,主要不良反應(yīng)為放射性肺炎,總發(fā)生率為10%～30%,主要與高放射劑量相關(guān),大多集中在放療后3～6個月,另外放射性食管炎、胸痛、咳血、疲勞、肋骨骨折、胸膜炎、心臟不良事件等并發(fā)癥發(fā)生率低[18]。

3 RFA

RFA 技術(shù)治療惡性腫瘤是90 年代初興起的一項新技術(shù)。射頻發(fā)生器產(chǎn)生近400～500 k Hz的高頻電流通過消融電極插入腫瘤,組織中的導(dǎo)電離子和極化分子在射頻交變電流作用下快速反復(fù)振蕩。但由于各種導(dǎo)電離子的體積、質(zhì)量以及所帶有的電荷量不同,它們的振動速度也就不同,因此會劇烈摩擦,產(chǎn)生大量熱量。由于消融電極周圍的電流密度極高,因此電極周圍就會形成一個局部高溫區(qū),當(dāng)溫度達(dá)到60 ℃以上時,組織中的蛋白質(zhì)會變性,腫瘤細(xì)胞不可逆轉(zhuǎn)性壞死。同時,在凝固壞死區(qū)外,還有43～60℃的熱療區(qū),在此區(qū)域內(nèi)的腫瘤細(xì)胞被殺滅,凝固性壞死和組織的碳化會增加組織阻抗,減少電流流動,從而保護(hù)周圍正常肺組織。由于肺是含氣組織,因此在RFA 過程中,肺組織電阻高、熱傳導(dǎo)能力差,因此合理的穿刺點(diǎn)及足夠的熱量決定消融體積。同時熱消融技術(shù)僅限于腫瘤局部控制,因此對有任何區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例不適用。隨著免疫治療在不同腫瘤治療中的深入研究,發(fā)現(xiàn)熱消融技術(shù)能激活機(jī)體免疫反應(yīng),熱消融過程中腫瘤細(xì)胞壞死片段抗原的大量釋放,導(dǎo)致免疫細(xì)胞的聚集、分化和激活,這些免疫細(xì)胞包括T 細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞?？乖岢始?xì)胞可以攝取腫瘤抗原并將其呈遞給原始T細(xì)胞,從而導(dǎo)致腫瘤特異性T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的克隆性增殖,腫瘤抗原特異性T 細(xì)胞和B細(xì)胞以及天然免疫細(xì)胞的激活有助于清除和抑制消融部位和遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞[19]。雖然熱消融技術(shù)已經(jīng)在多種腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的激活,但是目前沒有檢測到其與臨床結(jié)果的相關(guān)性。因此未來的研究需要更大的樣本量,以確定熱消融后抗腫瘤免疫反應(yīng)是否與NSCLC 患者的臨床結(jié)果相關(guān),探索腫瘤治療中熱消融和免疫治療的組合方法,獲得協(xié)同效應(yīng)的新方法。

3.1 經(jīng)支氣管鏡RFA Tsushima等[20]發(fā)表了最早的關(guān)于支氣管鏡RFA 的動物的安全性和可行性研究。比較了2種不同的RFA 導(dǎo)管對正常綿羊肺的消融作用。非冷卻的RFA 導(dǎo)管導(dǎo)致明顯的支氣管出血,以及由于導(dǎo)管尖端過熱引起周圍壞死組織結(jié)痂而導(dǎo)致阻抗增加。隨后研究人員測試了一種內(nèi)部循環(huán)冷卻的導(dǎo)管,發(fā)現(xiàn)30 W 的功率輸出和30～40 ml/min的水流速實(shí)現(xiàn)了肺組織凝固性壞死的最大量,同時沒有引起并發(fā)癥。Tanabe等[21]設(shè)計了一個經(jīng)支氣管鏡肺癌RFA 研究。10例T1N0 M0 NSCLC患者使用3種不同的內(nèi)冷導(dǎo)管接受了周圍型肺癌的支氣管鏡RFA,支氣管鏡介入術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生。他們隨后接受了先前計劃的手術(shù)切除,并對消融區(qū)域進(jìn)行了組織學(xué)檢查。具有最大活動尖端 (10 mm)和最長消融時間 (50 s)的導(dǎo)管產(chǎn)生的消融面積最大,凝固性壞死良好。然而,一些存活的腫瘤細(xì)胞仍然留在消融區(qū)域的外圍。在后期的研究中,Koizumi等[22]將這些先前的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于T1～2N0 M0 NSCLC 患者,這些患者在醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)或拒絕手術(shù)。20例患者接受了23個病灶的28次RFA 治療術(shù),未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,中位隨訪時間為46個月?？傮w而言,19/23 (82.6%)的病灶在初次隨訪時變小或保持穩(wěn)定。在進(jìn)一步的隨訪中,有12個病灶出現(xiàn)局部進(jìn)展,其中5例接受了重復(fù)RFA,3例接受了SBRT,1例接受了化療。中位無進(jìn)展間期為35個月 (95%CI：22 ～45 個 月),5 年 生 存 率 為61.5%(95%CI：36～87個月)。Xie等[23]在經(jīng)支氣管鏡電磁導(dǎo)航引導(dǎo)下對3例周圍型肺癌實(shí)施了RFA,術(shù)后無并發(fā)癥出現(xiàn),隨訪1年,2例患者局部無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,1例患者6個月出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移。截至目前為止,經(jīng)支氣管鏡腫瘤消融有良好的安全性,但臨床應(yīng)用方面有很大的局限性,由于目前的10 mm 消融導(dǎo)管熱半徑有限,30 mm 或更小的腫瘤是適合治療的。鑒于目前外周導(dǎo)航技術(shù)的局限性,以及將導(dǎo)管集中放置到偏心性病變中的能力有限,經(jīng)支氣管鏡RFA仍然適用于胸部薄層CT 上具有支氣管征象的病變。而且目前尚無支氣管鏡RFA 及其他腔內(nèi)治療效果及安全性的對比的多中心研究。

3.2 經(jīng)皮RFA 除手術(shù)和SBRT 治療外,目前美國胸科醫(yī)師學(xué)會指南將經(jīng)皮穿刺消融作為Ⅰ期NSCLC 患者的一種治療方案[24]。熱消融技術(shù)僅限于腫瘤局部控制,因此對有任何區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例不適用。來自美國外科醫(yī)師學(xué)院腫瘤組的前瞻性試驗(yàn)Z4033的結(jié)果顯示[25],經(jīng)皮RFA術(shù)后1年的OS為86.3%,2年的OS為69.8%。在同一研究中,腫瘤＜20 mm 且一般狀態(tài)評分為0分或1分的患者在2 年時分別獲得了83%和78%的存活率。鑒于這些結(jié)果,美國胸科醫(yī)師學(xué)會在最近對＜30 mm 腫瘤的推薦中包括了RFA。和外科手術(shù)切除不同,消融區(qū)域?qū)⒘粼诜蝺?nèi),因此需要仔細(xì)的長期隨訪[24]。有研究顯示,CT 顯示病灶周圍至少有5 mm 邊緣的磨玻璃顯影區(qū)是有效RFA 的預(yù)測。并發(fā)癥方面,氣胸是最常見的并發(fā)癥,10%～50%氣胸患者需要胸腔閉式引流[26]。延遲性氣胸很少見,通常是支氣管胸膜瘺發(fā)生的征兆。同時,采用多極RFA 也增加了肺部并發(fā)癥的風(fēng)險。Kashima 等[27]研究在接受1 000次RFA 治療的420例患者中每次RFA 治療后的并發(fā)癥包括：無菌性胸膜炎 (2.3%)、肺炎 (1.8%)、肺膿腫 (1.6%)、需要胸膜粘連術(shù)的氣胸 (1.6%)、支氣管胸膜瘺 (0.4%)。其中出現(xiàn)這些并發(fā)癥的主要危險因素是肺氣腫和既往放療史,因此合適病例的選擇和從技術(shù)上消融針通過較長路徑的肺組織能減少并發(fā)癥發(fā)生。

4 MWA

微波是一種頻率為300 MHz～300 GHz、波長為1 mm～1 m范圍的高頻電磁波,通過插入的MWA 針集中能量,周圍產(chǎn)生的電磁場從915～2450 MHz 不等,波長為12.25 cm,使組織中的電解質(zhì)離子隨微波頻率高速振蕩,電解質(zhì) (偶極子)的束縛電荷也隨微波頻率作相應(yīng)的位置移動,為克服所在媒質(zhì)的黏滯性而耗損的微波能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?使腫瘤組織中心溫度升高,最高溫可達(dá)100 ℃以上,周邊也可達(dá)60 ℃以上,從而使腫瘤組織凝固壞死,這種類型的熱消融對組織傳導(dǎo)的依賴較少,并且可能不會受到限制RFA 的熱沉效應(yīng)的影響,從而產(chǎn)生更均勻的消融區(qū)域,破壞腫瘤微血管,使腫瘤細(xì)胞變性壞死,減少機(jī)體的腫瘤負(fù)荷,同時刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),提高機(jī)體免疫功能,起到抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)、擴(kuò)散的作用,因此已經(jīng)被用于經(jīng)皮治療各種器官的腫瘤。與RFA 一樣,MWA 僅限于腫瘤局部控制,因此對有任何區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例同樣不適用。

4.1 經(jīng)支氣管鏡MWA MWA 已經(jīng)被用于經(jīng)皮治療各種器官的腫瘤,包括肺癌,但目前還沒有用于支氣管鏡下這種技術(shù)的人體數(shù)據(jù)。唯一對支氣管鏡MWA 的報道描述了微波天線在動物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用,微波天線經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)到豬的肺實(shí)質(zhì)中,使用不同功率和時間消融,然后切除消融區(qū)域并進(jìn)行病理檢查,發(fā)現(xiàn)消融區(qū)域與時間及功率成正比。12例消融中有3 例發(fā)生氣胸。鑒于MWA 在理論上的優(yōu)勢,包括我國在內(nèi)的美國、歐洲3家機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行周圍型肺癌的經(jīng)氣管鏡RFA 和MWA 的前瞻性比較研究[28]。

4.2 經(jīng)皮MWA 目前尚無采用CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA 治療早期周圍型NSCLC 的多中心研究。Yang 等[29]在研究MWA 治療的47例Ⅰ期醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)的NSCLC患者中,復(fù)發(fā)的中位時間為45.5個月,MWA 術(shù)后1、3、5 年局部控制率分別為96%、64%和48%,MWA 術(shù)后1、2、3和5年的總生存率分別為89%、63%、43%和16%,中位生存期和OS中位數(shù)分別為47.4個月和33.8個月?！?5 mm與＞35 mm 的腫瘤相比有更好的生存率。MWA 術(shù)后并發(fā)癥包括氣胸 (63.8%)、咯血 (31.9%)、胸腔積液(34%)、肺部感染 (14.9%)和支氣管胸膜瘺 (2.1%),局部對照與RFA 系列相似。這個單中心研究顯示CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA 治療早期不能手術(shù)的外周NSCLC 患者是安全有效的,但需要更大規(guī)模多中心臨床研究證實(shí)[29]。

5 PDT

PDT 涉及使用光敏劑,然后用特定波長的光激活藥物達(dá)到對腫瘤的殺傷作用。目前最常用的是卟啉鈉,它通過靜脈給藥,在全身分布需要48 h。藥物集中在腫瘤組織中,但也被正常組織攝取。在間隔期內(nèi),正常細(xì)胞中積累的藥物水平下降,但由于選擇性保留而在腫瘤中保持較高水平。先常規(guī)行支氣管鏡檢查,然后通過630 nm 紅光激活,產(chǎn)生光化學(xué)效應(yīng) (而不是熱效應(yīng)),細(xì)胞內(nèi)的卟啉鈉吸收光,產(chǎn)生導(dǎo)致凋亡的超氧陰離子和羥基自由基,而后微血管閉塞引起的缺血性壞死加重,血管閉塞是由釋放血栓素A2 觸發(fā)的[30]。也有人認(rèn)為這一過程會觸發(fā)機(jī)體長時間的免疫反應(yīng),從而起到抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用[31]。目前經(jīng)支氣管鏡肺癌PDT 治療主要應(yīng)用于支氣管鏡可視的腔內(nèi)病變,隨著超聲支氣管鏡及電磁導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展,對周圍型肺癌的PTD治療有了極大的探索前景。PDT 的主要并發(fā)癥是使用光敏化學(xué)物質(zhì)后患者的光敏性,患者術(shù)后可出現(xiàn)皮膚、黏膜光過敏,因此患者應(yīng)在注射后至少30 d內(nèi)避免皮膚和眼睛暴露在陽光直射或明亮的室內(nèi)光線下。其它咳嗽、咳血、胸悶憋氣等呼吸道癥狀,主要因?yàn)镻DT 作用于中央型肺癌后,腫瘤組織壞死物脫落所致,因此需要重復(fù)支氣管鏡檢查進(jìn)行清創(chuàng)[30]。Chen和Lee[32]在綜合手術(shù)室中經(jīng)電磁導(dǎo)航支氣管鏡定位的PDT 消融周圍型肺癌,取得了很好的效果,腫瘤平均大小為21.3 mm,3 例患者成功消融了靶肺結(jié)節(jié)。無重大手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,1 例患者術(shù)后1 個月出現(xiàn)皮膚過敏,隨訪CT 顯示所有患者腫瘤明顯縮小。

6 冷凍治療

冷凍治療是使用強(qiáng)烈的低溫對活組織的局部破壞、細(xì)胞死亡而進(jìn)行的治療。與RFA 和MWA 熱消融原理不同,冷凍治療是通過低溫消融達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果,并一定程度上激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前應(yīng)用于冷凍消融的裝置主要是氬氦刀冷凍系統(tǒng),將冷凍探針插入腫瘤組織中,氬氣從流體變成氣體過程中能使溫度迅速下降到150 ℃,能使探針直徑2～3 cm 的區(qū)域冷凍凝固,然后通過氦氣能使周圍溫度升高到40 ℃左右,冷凍和解凍周期交替進(jìn)行。低溫以及冷凍組織的循環(huán)血量的降低引起缺氧,低溫破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間的連接引起的微循環(huán)血栓形成,冷凍使腫瘤細(xì)胞壞死后產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞內(nèi)線粒體破壞產(chǎn)生的誘導(dǎo)凋亡等是氬氦刀冷凍治療的基本原理。實(shí)際操作中,根據(jù)靶區(qū)的大小和位置來確定探針的直徑和數(shù)量,以及冷凍和解凍周期數(shù)[33]。另外,由于冷凍治療與熱治療的方法在腫瘤破壞模式上有所不同,研究顯示冷凍消融比RFA 或MWA 誘導(dǎo)相對更強(qiáng)烈的消融后免疫反應(yīng)[17]。基于熱療的方法引起蛋白質(zhì)變性,從而減少完整抗原和腫瘤物質(zhì)釋放到血液循環(huán)中的比例。因此,與熱治療相比,冷凍消融的腫瘤抗原負(fù)荷更大。另一方面,冷凍在破壞質(zhì)膜的同時保持完整的細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞器,因此,大多數(shù)釋放的抗原都是完整的和非變性的。一些動物研究表明,對于免疫刺激,冷凍療法比基于熱消融更好[17]。當(dāng)然我們應(yīng)該考慮到腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制是復(fù)雜的,可能受到冷凍速率、總冷凍時間和凍融循環(huán)次數(shù)的影響,高效凍融導(dǎo)致腫瘤特異性T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加,低效凍融導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加。因此,通過冷熱消融和免疫治療的聯(lián)合治療可能獲得更理想療效,值得進(jìn)一步研究。

6.1 經(jīng)皮冷凍消融治療 (percutaneous cryoablation therapy,PCT) PCT 與經(jīng)皮RFA 類似,主要是在CT 引導(dǎo)下將冷凍探針插入腫瘤組織,通過氬氦刀冷凍系統(tǒng)進(jìn)行消融。PCT 治療早期周圍型肺癌的臨床報道少,但療效滿意。Yamauchi等[34]研究了22例Ⅰ期NSCLC 患者共34個腫瘤25次PCT 治療的臨床結(jié)果,觀察期12～68個月,1例腫瘤局部進(jìn)展 (3%)。局部腫瘤無進(jìn)展間隔 (69±2)個月。1例在68個月時死于肺癌進(jìn)展。2例患者分別在12個月和18個月時死于特發(fā)性肺纖維化的急性加重,這些肺纖維化被認(rèn)為與冷凍消融沒有直接關(guān)系?？偟?年和3年生存率分別為88%和88%,中位OS為68個月,無病生存期(46±6)個月。并發(fā)癥為氣胸7 次 (28%,1 次需要胸腔閉式引流),胸腔積液8 次 (31%),無并發(fā)癥相關(guān)死亡。國內(nèi)PCT 主要為晚期肺癌的冷凍消融療效及安全性報道,目前尚無單純早期周圍型肺癌冷凍消融研究。牛立志等[33]報道的CT 引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍治療的816例肺癌患者,1年總生存率和2年總生存率分別為80.0%和63.7%,中位生存期21.4個月。其中Ⅰ～Ⅳ期和轉(zhuǎn)移性肺癌患者的1年生存率分別為100.0%、92.6%、81.79%、57.3%和47.1%,2 年生存率分別為100.0%、83.6%、80.8%、55.2%和33.0%。并發(fā)癥主要為咳血、氣胸、血?dú)庑亍⒅夤苄啬く?、肺部感染、支氣管哮喘發(fā)作、心律失常及低血壓,其中1例因血?dú)庑厮劳?2例肺部感染死亡?；谝陨涎芯?CT 引導(dǎo)的經(jīng)皮冷凍消融治療肺癌是安全、有效的療法,對早期肺癌療效明顯、確切,同時為中晚期肺癌提供了有效的治療選擇,關(guān)于早期周圍型肺癌PCT 治療有待于進(jìn)一步的多中心研究。

6.2 經(jīng)支氣管鏡冷凍消融治療 雖然接受經(jīng)皮冷凍消融術(shù)的肺癌患者的無病生存是令人鼓舞的,但穿透胸膜引起的高并發(fā)癥發(fā)生率限制了臨床應(yīng)用,因此支氣管鏡冷凍消融治療周圍型肺癌潛力巨大。通過支氣管腔內(nèi)超聲或電磁導(dǎo)航技術(shù)確認(rèn)腫瘤位置后,將小型冷凍探針插入腫瘤組織進(jìn)行冷凍復(fù)溫消融。目前該技術(shù)的主要難度是冷凍探頭插入腫瘤實(shí)體組織的深度及位置,由于缺乏支氣管鏡、超聲支氣管鏡、電磁導(dǎo)航及螺旋CT 等全套設(shè)備齊全的多功能復(fù)合手術(shù)室限制,難以實(shí)時監(jiān)控消融區(qū)域及效果,因此需要進(jìn)一步探索新的術(shù)式及儀器設(shè)備。

7 支氣管鏡機(jī)器人

隨著導(dǎo)航技術(shù)、內(nèi)窺鏡技術(shù)及機(jī)械工程力學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,支氣管鏡機(jī)器人問世。支氣管鏡機(jī)器人通過導(dǎo)航引導(dǎo)及智能運(yùn)動進(jìn)入了人體肺的外圍,新一代的MonarchTM系統(tǒng)由機(jī)器人推動的外鞘和內(nèi)部伸縮式內(nèi)窺鏡組成,兩者均具有4方向轉(zhuǎn)向功能,該系統(tǒng)依靠電磁導(dǎo)航與外部電磁場發(fā)生器進(jìn)行導(dǎo)航,醫(yī)師使用一個小型的手持控制器來引導(dǎo)機(jī)器人顯微鏡走向目標(biāo)病變,目前主要應(yīng)用于肺外周病變活檢。Chaddha等[35]一項納入165例患者的多中心支氣管鏡機(jī)器人肺結(jié)節(jié)診斷研究,顯示診斷陽性率為69%～77%,其中結(jié)節(jié)的平均最大直徑為 (25±15)mm。隨著氣管鏡引導(dǎo)下消融技術(shù)的進(jìn)步,相信未來在支氣管鏡機(jī)器人輔助下治療早期周圍型肺癌成為現(xiàn)實(shí)。

8 其他治療

支氣管鏡熱蒸汽消融主要應(yīng)用于肺氣腫患者肺減容術(shù),即在目標(biāo)肺減容肺段近端經(jīng)支氣管內(nèi)輸入高溫水蒸氣,水蒸氣經(jīng)支氣管傳送到遠(yuǎn)端肺組織,觸發(fā)氣道和肺實(shí)質(zhì)發(fā)生纖維化修復(fù)為特征的炎癥反應(yīng),通過此種纖維化修復(fù)牽拉及遠(yuǎn)端肺組織發(fā)生肺不張而達(dá)到肺減容的目的。在周圍型肺癌研究方面,試圖用更高溫度的熱能完全灌注遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì),因此引起的炎癥、肺不張及缺血壞死達(dá)到消融腫瘤的目的。我們看到這種技術(shù)相對于其他技術(shù)的潛在優(yōu)勢是腫瘤不一定需要直接進(jìn)入,能判斷準(zhǔn)確腫瘤所在的亞段氣道就足夠了,因此推測經(jīng)支氣管鏡下熱蒸汽消融周圍型肺癌理論可行。Henne等[36]在健康豬肺上通過該技術(shù)做了動物實(shí)驗(yàn),需要330 cal及以上的治療能量水平才能在75%～88%的消融中實(shí)現(xiàn)均勻壞死,但是肺內(nèi)側(cè)支旁路通氣問題削弱了療效,增加了并發(fā)癥,需要進(jìn)一步研究。目前注冊的兩項臨床研究在澳大利亞及意大利兩家機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行[28]。

多年來,支氣管鏡下激光治療一直是治療中央性氣道狹窄及氣道腫瘤病變的主要手段。隨著氣管鏡達(dá)到遠(yuǎn)端病變的能力的提高,肺周圍性病變激光治療正在實(shí)驗(yàn)中。通過傳輸光纖將激光傳輸?shù)椒瓮庵懿≡顓^(qū)域進(jìn)行消融,然而,在更狹小的氣道中精準(zhǔn)的消融病灶是困難的,因此在激光傳輸光纖末端設(shè)計了不同形狀發(fā)射頭以達(dá)到精準(zhǔn)消融的目的,Casal等[37]發(fā)表了他們命名為支氣管鏡激光間質(zhì)熱療的第一項動物實(shí)驗(yàn)研究,同時正在進(jìn)行一項關(guān)于早期NSCLC和轉(zhuǎn)移瘤切除后消融的支氣管鏡激光間質(zhì)熱療臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行；經(jīng)支氣管鏡近距離放射治療術(shù)是一種通過支氣管鏡引導(dǎo)下腫瘤局部內(nèi)照射技術(shù),Harris等[38]報道2例周圍型肺癌患者腫瘤局部控制理想,由于放療設(shè)備的特殊性及需要多次放療操作的不便性,報道該技術(shù)治療周圍型肺癌較少,目前尚無大規(guī)模臨床研究結(jié)論。

9 總結(jié)與展望

隨著人口老齡化的進(jìn)程及肺癌篩查技術(shù)的進(jìn)步,早期周圍型肺癌的檢出率逐年增加,伴隨而來的是早期肺癌中很大一部分患者可能無法行外科手術(shù)。因此探索早期周圍型肺癌的非手術(shù)治療方法成為焦點(diǎn)?；谀壳坝跋駥W(xué)定位技術(shù)及支氣管鏡導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展,CT 引導(dǎo)下的經(jīng)皮消融技術(shù)及經(jīng)支氣管鏡消融必然成為手術(shù)替代治療方法。目前SBRT 技術(shù)治療早期非手術(shù)周圍型肺癌為多家共識所推薦,多家單中心正在進(jìn)行的RFA、MWA 和冷凍消融技術(shù)的局部療效果也獲得了良好的結(jié)果。另外,目前多個經(jīng)支氣管鏡PDT、熱蒸汽消融、支氣管鏡激光間質(zhì)熱療治療技術(shù)目前多個臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。這些非外科手術(shù)技術(shù)具有多方面優(yōu)點(diǎn),包括對心肺功能及機(jī)體基礎(chǔ)狀況要求低、創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、費(fèi)用低、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率低、可重復(fù)性好以及對肺內(nèi)多原發(fā)腫瘤有更大優(yōu)勢等。雖然上述技術(shù)取得了良好的效果,臨床上也證實(shí)可行,但都局限于單中心及臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)報道,缺乏技術(shù)上的統(tǒng)一性及標(biāo)準(zhǔn)管理流程,今后需要開展大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照研究,來制定指南或?qū)＜夜沧R以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。隨著腫瘤免疫學(xué)研究的深入,繼發(fā)于冷、熱消融后機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)會極大促進(jìn)以上技術(shù)的進(jìn)步。另外,支氣管鏡機(jī)器人的研發(fā)成功,聯(lián)合人工智能導(dǎo)航技術(shù)使內(nèi)鏡醫(yī)師更容易到觀察肺外周病灶,未來通過支氣管鏡機(jī)器人治療早期周圍型肺癌前景可期?？紤]到將部分癌癥視為慢性疾病的觀點(diǎn),未來的策略應(yīng)該將消融聯(lián)合藥物治療作為常規(guī)治療手段。經(jīng)支氣管鏡治療早期周圍型肺癌的低創(chuàng)傷性、低風(fēng)險性和可重復(fù)性是最大優(yōu)點(diǎn),值得進(jìn)一步研究探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突