沈波 陸倫根

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種罕見的、以肝內外膽管受損為主要特征的原發(fā)疾病[1]，易導致膽管炎癥和肝纖維化的發(fā)生。該類患者往往會合并堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉移酶升高等血清學變化[1]。特別值得注意的是，70%的PSC患者伴有炎癥性腸病(IBD)[2-3]。甚至在已接受肝移植的PSC患者中，仍有25%的患者會發(fā)生與IBD密切相關的PSC復發(fā)[4]。鑒于PSC與IBD間的緊密聯(lián)系，提示腸道微生態(tài)在PSC進展過程中可能起重要作用。

目前的理論認為，腸道微生態(tài)在PSC的作用主要分為三個方面：PSC患者的腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂； PSC患者的腸道通透性增加，有利于腸道菌群及代謝產物進入肝臟；腸道菌群及相關分子刺激肝臟免疫激活，促進膽管炎癥和肝纖維化的發(fā)生。我們將從以下三個方面介紹腸道微生態(tài)導致PSC的機制和可能的治療策略。

一、PSC患者腸道微生態(tài)變化

相對正常人而言，PSC患者腸道菌群的α-多樣性(群落內的物種多樣性)和β-多樣性(群落分化的程度)均出現(xiàn)明顯下降[5-7]。除了多樣性改變，PSC患者腸道菌群某些菌群豐富度也會產生相應變化。特別是韋榮球菌(Veillonella)、腸球菌(Enterococcus)和鏈球菌(Streptococcus)，其豐度顯著升高。以上三種細菌均是有害菌，有研究表明，韋榮球菌可以通過腸道淋巴細胞進入肝臟。而腸球菌則是一種對萬古霉素敏感的細菌，它可以通過分泌金屬蛋白酶分解上皮鈣黏蛋白破壞腸屏障[8]。

PSC伴有IBD(PSC-IBD)和不伴有IBD的PSC患者腸道菌群是否有差異目前仍有爭議。有研究認為PSC與PSC-IBD間的菌群多樣性并不存在顯著差異，PSC患者菌群的改變與IBD的發(fā)生無關[6, 9]。但這些結論都建立在患者的糞便主要收集于IBD的緩解期，存在一定局限性。Bajer等[10]發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD比PSC患者的菌群β-多樣性下降更為明顯。

二、腸道通透性的改變及菌群移位

腸道屏障是抵御腸道菌群進入肝臟的重要屏障，其主要有兩部分組成：抗菌黏液層和腸上皮細胞間的緊密連接。一旦腸黏膜受損，細菌和相關代謝產物可以通過被破壞的腸黏膜屏障進入門靜脈循環(huán)和肝臟[11]。已經有研究表明，當IBD處于靜止狀態(tài)時，腸道黏膜通透性上升，但通透性的程度與IBD的炎癥程度并不相關。但是隨著IBD患者接受治療后，腸道黏膜通透性出現(xiàn)下降[12]。

考慮到PSC中有70%的患者會并發(fā)IBD，PSC-IBD患者腸道黏膜通透性的改變也是腸道微生態(tài)能夠在PSC中起作用的重要條件。但研究表明，伴有IBD的PSC患者腸道黏膜通透性并未明顯升高。對于PSC-IBD患者，IBD活動的嚴重程度與PSC病情也無相關性[13-15]。這與腸道黏膜通透性升高促進PSC進展相矛盾。但與此相反的是，在PSC患者接受肝移植后，結腸切除手術可以顯著降低PSC復發(fā)的風險，提示了腸道屏障在其中的作用。因此，PSC-IBD腸道黏膜通透性具體的改變仍有待研究。

三、腸道微生態(tài)改變引起的肝臟及膽管炎癥

腸道微生態(tài)調控PSC引起肝臟及膽管炎癥的細胞，主要包括巨噬細胞和膽管細胞。特別是膽管細胞，其調控的免疫反應一直是PSC研究的熱點。巨噬細胞和膽管細胞通過分泌細胞因子，促進膽管重塑和纖維化[16]。有研究表明，來源于PSC患者的原代膽管細胞會產生更多的免疫反應[16]。除此之外，Th17細胞在PSC中的作用也值得關注。Nakamoto等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受PSC患者糞菌移植的PSC-IBD模型小鼠，其炎癥和纖維化相關基因表達上升，Th17細胞在肝臟和腸道中的比例也明顯上升。Katt等研究也發(fā)現(xiàn)類似結果，PSC患者膽汁中分離的細菌相對于正常人和原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者，可刺激外周血單核細胞(PBMC)分化出更多的Th1和Th17細胞，并進一步介導免疫反應[3]。

除了肝臟中巨噬細胞和膽管細胞調控的免疫反應，腸道來源的T細胞進入肝臟介導免疫反應也是重要的途徑。在PSC中，肝臟會異常表達本身局限于腸道的內皮細胞粘附因子(如MAD-CAM-1、VAP-1)，這些粘附因子有助于白細胞通過肝竇內皮細胞促進炎癥反應[18]。與這一研究類似，Adam等[19]研究表明，趨化因子受體在正常情況下聚集于腸道。但在PSC中，它會異常表達于肝臟，并通過腸肝循環(huán)誘導腸道淋巴細胞聚集于肝臟，促進炎癥。PSC患者腸道淋巴細胞高于健康對照組。

腸道微生態(tài)除了通過肝臟和腸道的免疫細胞調控肝臟及膽管炎癥，還會通過腸肝的膽汁酸循環(huán)調控炎癥。正常情況下，肝臟會分泌初級膽汁酸，并通過膽管分泌至腸道。而腸道菌群可以將初級膽汁酸修飾為次級膽汁酸，通過FXR和TGR5介導的途徑被重吸收進入肝臟。該過程促進抗菌肽的分泌和成纖維化細胞生長因子的產生。但在PSC腸道微生態(tài)紊亂的情況下，膽汁酸循環(huán)的平衡受到破壞并進一步導致多種炎癥信號通路的激活，成為腸道微生態(tài)介導肝臟及膽管炎的重要方式之一[20]。

四、針對PSC患者腸道微生態(tài)紊亂的治療策略

目前沒有任何一款藥物被證明可以延長PSC患者的無移植存活期。盡管親水性膽汁酸熊去氧膽酸(UDCA)被廣泛用于治療PSC，但是對于UDCA能否顯著延長PSC患者的中位生存率仍然存在爭議[1]。針對PSC患者腸道微生態(tài)的藥物則可能是另一種有效的治療方式。目前針對腸道微生態(tài)的藥物及治療方式主要分為三種：抗生素、糞菌移植和益生菌。盡管這三種針對腸道微生態(tài)的機制并不明確，但主要都是通過改善PSC患者腸道微生態(tài)的紊亂，并減少腸道致病菌豐度進而影響PSC的進展。

抗生素的治療主要包括萬古霉素和甲硝唑。萬古霉素可以降低PSC患者ALP 40%以上，高劑量的甲硝唑可以達到類似效果[1]。但這些研究都建立在小樣本病例基礎上，同時也只是把ALP水平降低作為主要臨床終點，對于肝臟組織學的改變并未進行研究?？紤]到抗生素的不良反應，對其臨床應用持謹慎態(tài)度。

除了抗生素，糞菌移植也是重要的降低致病菌和提高益生菌豐度的手段。在6例接受糞菌移植的PSC患者中，有50%的患者腸道菌群分布度發(fā)生改變，并伴隨ALP水平的降低。但同樣存在著樣本量過小和主要臨床終點設置的問題。而對于益生菌，目前的研究認為益生菌并不能對PSC患者的血清學指標起到任何改善作用[1]。

腸道微生態(tài)調控PSC的研究仍然存在問題。首先，PSC患者腸道菌群的紊亂是否與PSC進展存在因果關系，是否因腸道菌群紊亂導致PSC的進展仍然存在爭議；其次，目前絕大多數(shù)關于PSC患者腸道微生態(tài)的研究都會把正常人微生態(tài)作為對照，這樣就難以區(qū)分PSC腸道菌群的紊亂是否獨立于伴發(fā)的IBD引起的腸道微生態(tài)改變；腸道通透性增加經常被認為是致病途徑中的一個關鍵環(huán)節(jié)，但目前的研究尚未證實。

目前認為，PSC患者腸道微生態(tài)的紊亂會導致腸道致病菌豐度升高，而相應的腸道黏膜屏障通透性改變又使得致病菌和代謝產物能進入肝臟，誘導巨噬細胞、膽管細胞和腸道來源的T細胞分泌炎癥因子，激活肝臟免疫細胞，促進肝臟、膽管炎癥和肝纖維化的進展。同時，腸道微生態(tài)紊亂也會導致正常的腸肝間膽汁酸循環(huán)破壞，并進一步導致肝臟炎癥因子分泌，共同促進肝臟及膽管炎癥。而針對該機制的治療主要包括抗生素、糞菌移植和益生菌，但這些治療方式只是在小樣本量研究中進行，缺乏肝臟組織學改變的有力證據(jù)，需要更多的臨床研究予以證實。