龍嬌 葛海燕 朱惠莉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200040

慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)定義：COPD是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。

近年來的流行病學(xué)調(diào)查表明，COPD 的患病率、病死率逐年上升，全球每年有300多萬人死于COPD，占疾病死亡原因的第3 位。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020 年，COPD 將上升為世界疾病經(jīng)濟負擔的第5 位[2]。到2030年，COPD 將在全球常見的致死及致殘原因中從第5位上升至第3位。COPD 患病率、致死率高，經(jīng)濟負擔重，且早期患者所占比重越來越大[3-4]，因此COPD 的診治，尤其是早期識別與干預(yù)，越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注與重視。

鐘南山院士指出[5]，COPD 是一種緩慢進行性發(fā)展的疾病，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，然而早期COPD 可以通過早干預(yù)從而減緩肺功能損傷的進程。但是由于早期COPD 癥狀隱匿，體格檢查通常無陽性體征，輔助檢查陽性表現(xiàn)少，另外，由于癥狀輕微甚至無明顯癥狀，很多患者不給予重視、不積極就診，因此在臨床上的確診難度較大，漏診率較高。

1 早期COPD的定義

對于早期COPD，當前尚無一個比較明確、清晰的定義，目前普遍接受的定義為：早期COPD 是COPD 自然病程的初期，即疾病發(fā)生早期或疾病尚未產(chǎn)生全部臨床影響的時期[6]。主要包括以下3類，即患者均有長期吸煙或生物燃料暴露，加上以下3 項中的一項： (1)無氣流受限，有慢性支氣管炎癥狀；(2)無氣流受限，有肺氣腫，無或有癥狀；(3)有氣流受限，無癥狀。

隨著對早期COPD 研究的進一步深入，許多國內(nèi)外學(xué)者認為2006年之前曾經(jīng)定義過的GOLD “0”期才是真正意義上的 “早期”，是早期COPD 防治比較關(guān)鍵的時期，并建議把對早期COPD 的研究重點放在GOLD “0”期患者身上，認為對此階段的患者進行識別、干預(yù)能使患者顯著獲益。

其實早在2001年GOLD 指南就首次提出了 “0”期的概念，即：肺功能正常 [第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/FVC≥0.7且FEV1%pred＞80%]，但有慢性咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，且高分辨率CT 發(fā)現(xiàn)存在氣道壁增厚、氣體陷閉、肺氣腫等氣道異常病變。但是2006 年的GOLD 指南認為，目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持GOLD “0”期的患者會進展為GOLD 1期，故剔除了GOLD “0”期。然而，2017 GOLD指南在對COPD 的定義中突出強調(diào)了呼吸道癥狀在COPD中的重要意義，并指出：慢性呼吸道癥狀可能早于氣流受限出現(xiàn)；即使肺功能正常也可存在慢性呼吸道癥狀；無氣流受限的吸煙人群可能已出現(xiàn)了肺氣腫、氣道壁增厚、氣體陷閉等肺部結(jié)構(gòu)性病變?？梢?，雖然GOLD 指南并未明確承認 “0”期COPD 患者這一尚存在一定的爭議的特殊群體，但仍然表現(xiàn)出了對 “0”期COPD 患者的關(guān)注與重視。

2 早期COPD的特點

2.1 COPD 診斷前期已存在異常病變 大量研究證實肺功能尚未發(fā)現(xiàn)明顯異常的早期COPD 患者，其實已存在氣道壁厚度增加、氣道內(nèi)炎性細胞浸潤、小氣道數(shù)量減少等異常病變，且生活質(zhì)量和活動能力較正常人已明顯下降。

Regan等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，無氣流受限的吸煙者，平均FEV1%pred、FVC%pred 和FEV1/FVC 均顯著低于無 吸煙史的健康對照者，提示GOLD “0”期患者的肺功能已存在損傷。Hogg等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，GOLD “0”期患者的氣道中，中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞比例較健康對照者明顯增高，并且已出現(xiàn)了一定程度的氣道壁增厚。Ding等[9]使用經(jīng)纖維支氣管鏡行光學(xué)相干成像技術(shù)對從未吸煙的健康對照者、肺功能正常的吸煙者和GOLD Ⅰ-Ⅳ期COPD 患者的第3～9級支氣管內(nèi)徑進行了測量，發(fā)現(xiàn)肺功能正常的吸煙者第3～9級支氣管的內(nèi)徑明顯低于健康對照者，提示GOLD “0”期患者的小氣道已出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性變化。Regan等[7]對從未吸煙的健康對照者、肺功能正常的吸煙者和GOLD Ⅰ期的受試者進行研究，發(fā)現(xiàn)肺功能正常的吸煙者，其圣喬治評分和6分鐘步行試驗結(jié)果與GOLDⅠ期患者較為接近，且均明顯差于從未吸煙的健康對照者，提示GOLD “0”期患者的生活質(zhì)量和活動能力已明顯下降。Woodruff等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肺功能正常的吸煙者對醫(yī)療資源的需求率和急性加重風(fēng)險顯著高于從未吸煙的健康對照者。

2.2 早期COPD 患者實施早干預(yù)有助于獲益 目前公認的COPD 早期為GOLD Ⅰ、Ⅱ期患者，研究證實對早期COPD 患者進行早期、有效的干預(yù)將有助于減緩肺功能下降、減少惡化事件發(fā)生、提高生活質(zhì)量等。

Zhou等[11]的研究證實，對于GOLDⅠ、Ⅱ期的患者，噻托溴銨相對于安慰劑，有助于改善患者的肺功能、生活質(zhì)量，降低急性加重的頻率和住院率，同時其用藥安全性也得到檢驗。Decramer等[12]選取了2 739例GOLD Ⅱ期的患者，分別給予噻托溴銨和安慰劑進行干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨有助于改善患者的肺功能，推遲首次加重時間，減少急性加重次數(shù)、住院次數(shù)，改善生活質(zhì)量。Jenkins等[13]的研究證實，在GOLD Ⅱ～Ⅳ期患者中應(yīng)用沙美特羅氟替卡松可改善患者的肺功能、減少急性發(fā)作、降低病死率，其中GOLD Ⅱ期的患者獲益最大。

3 COPD早期診斷現(xiàn)狀與新進展

3.1 COPD 早期診斷現(xiàn)狀

3.1.1 肺功能檢查 肺功能檢查通過檢測呼吸氣流受限程度、肺容量和彌散功能的大小，從而了解肺通氣、換氣功能的受損程度，是診斷COPD 的金標準，有利于早期COPD 的診斷、鑒別診斷以及嚴重程度的評估。GOLD 強調(diào)任何可能患有COPD 的患者均應(yīng)進行肺功能檢查[14]。吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜0.7 (持續(xù)氣流受限)是COPD 診斷的必備條件。

但是，有研究發(fā)現(xiàn)[15]，只有當異常小氣道產(chǎn)生的氣道阻力占總氣道阻力的20%以上時，患者才會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀和肺功能檢查異常。提示肺功能檢查對COPD 的早期診斷敏感性差。另外，肺功能檢查難以發(fā)現(xiàn)早期COPD患者的小氣道 (＜2 mm)病變，也無法準確、清楚、直觀地描述小氣道病變的嚴重程度。而且，肺功能檢查容易受到患者的年齡、健康狀況和配合度以及操作者自身技術(shù)等因素的影響，從而造成一定的誤差。因此，單獨使用肺功能檢查診斷早期COPD 的誤診率和漏診率較高，是否適用于COPD 的早期診斷一直存在爭議。

3.1.2 胸部CT 檢查 有研究發(fā)現(xiàn)[16]，對早期COPD 患者進行肺功能檢查，敏感度僅為28.6%，高分辨率CT 敏感度高達85.7%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。也有研究發(fā)現(xiàn)[17]，常規(guī)肺功能檢查存在異常的患者，胸部CT 檢查均能有陽性發(fā)現(xiàn)；而部分肺功能正常的長期吸煙者，胸部CT 也可發(fā)現(xiàn)一些異常的氣體陷閉和氣道病變。Orlandi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，以慢性咳嗽、咳痰為主要癥狀的早期COPD 患者，胸部CT 檢查可發(fā)現(xiàn)其小氣管壁明顯增厚，然而這其中的部分患者并未發(fā)現(xiàn)明顯的肺功能異常。Woodruff等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當前或曾經(jīng)吸煙而肺功能檢查正常的受試者中，胸部CT 檢查可有異常發(fā)現(xiàn)，即有癥狀 (CAT≥10分)者氣道壁增厚程度明顯高于無癥狀(CAT＜10分)者。以上研究均提示對于COPD 的早期診斷，胸部CT 比肺功能檢查敏感度更高，也許更有助于早期COPD 患者的檢出。

然而胸部CT 診斷COPD 也存在一定的局限。其診斷COPD的過程主要是行胸部CT 檢查后，通過特殊軟件與人工測量相結(jié)合，測量和計算氣道壁厚度、肺氣腫所占百分比、氣體陷閉量等反映COPD 早期損害的指標，從而對COPD 做出早期診斷和臨床評估。這一過程將耗費大量的時間，而且由于目前尚無統(tǒng)一的軟件和測量標準，測量和計算結(jié)果可能會存在一定的誤判。其次，CT 檢查過程中，患者體位變化、吸氣量、屏氣情況等均可能對后期處理和指標評估產(chǎn)生一定的影響。另外，CT 檢查相比肺功能等有一定的輻射損傷，部分患者不愿接受。

3.2 COPD 聯(lián)合診斷技術(shù)的進展 由上可見，肺功能、胸部CT 等常規(guī)檢查對COPD 的早期診斷有一定的價值，但均存在一定的局限性。肺功能檢查是診斷COPD 的金標準，然而對于早期COPD 患者的漏診率較高。胸部CT 可發(fā)現(xiàn)早期COPD 患者的氣道異常改變，但后期處理較為費時，且易受操作技術(shù)、處理技術(shù)的影響而產(chǎn)生一定的誤差。

針對上述情況，科學(xué)識別COPD 高危人群，對特定人群進行聯(lián)合檢測并制訂個體化的治療方案，也許有助于提高COPD 的早診早治。個體因素包括兒童期咳、喘控制不良、慢性咳嗽、吸煙、慢性黏液分泌增多、早產(chǎn)、低體質(zhì)量、胚胎期的煙暴露等，這些因素都會影響肺功能的儲備能力。Woodruff等[10]對一個由肺功能正常的吸煙者、輕中度COPD 患者、健康對照者組成的隊列進行隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺功能檢查正常的吸煙者中，50%有呼吸道癥狀(CAT 評分≥10分)，且有呼吸道癥狀、肺功能正常的吸煙者比無呼吸道癥狀、肺功能正常的吸煙者更易出現(xiàn)肺功能下降、氣道壁增厚、癥狀惡化、6 分鐘步行距離縮短。該研究提示在臨床診療中，應(yīng)關(guān)注有呼吸道癥狀的吸煙人群，積極隨訪觀察肺功能、胸部CT 等指標，一旦發(fā)現(xiàn)有早期COPD 的跡象即給予個體化的早期干預(yù)，避免其進一步發(fā)展、惡化。Allinson等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，中年吸煙者出現(xiàn)慢性黏液分泌過多可提示該患者處于COPD 的早期發(fā)展階段。因此，重視對伴有慢性黏液分泌過多的中年吸煙人群進行肺功能或胸部CT 隨訪，將有助于篩查出早期COPD患者。

也許，通過問卷調(diào)查 (如CAT 評分)篩選出COPD高危人群，并進行肺功能測定及隨訪；對伴有慢性咳嗽咳痰、長期吸煙、兒童期咳嗽史或兒童期哮喘控制不良史等情況，而肺功能檢查尚未發(fā)現(xiàn)明顯異常的COPD 高危人群，建議行胸部CT 檢查，觀察是否已發(fā)生氣道異常改變等聯(lián)合診斷措施，將有助于早期COPD 患者的早檢出與早干預(yù)。

3.3 COPD 數(shù)據(jù)整合分析在COPD 早期診治中的應(yīng)用 近年來，各國都熱衷于探索使用大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫對COPD 進行相關(guān)研究，并且取得了很大成就，完成了多項個人或醫(yī)療專業(yè)科研團隊難以開展的醫(yī)學(xué)研究。

英國利用初級衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫對38 859例COPD 患者進行回顧性研究[20]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期COPD 的漏診率較高，若能重視在患有下呼吸道癥狀的患者中進行病例發(fā)現(xiàn)，也許有助于盡早檢出早期COPD 患者，從而降低其漏診率。Allinson等[19]對英國國家醫(yī)學(xué)研究委員會建立的一個具有全國代表性的英國隊列中的2 229名受試者進行研究，該研究分析了受試者的肺功能、慢性黏液分泌過多情況和吸煙情況等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性黏液分泌過多的過程可能反映了氣道疾病活動的潛在過程，中年吸煙者出現(xiàn)慢性黏液分泌過多可提示COPD 的早期進展階段。并且，吸煙相關(guān)的慢性黏液分泌過多可在戒煙后消退，但黏液分泌過多持續(xù)時間越長，F(xiàn)EV1的受損將越大。

通過大數(shù)據(jù)分析，并用于疾病的進一步探索和研究具有以下優(yōu)勢：(1)納入的受試者較多、較廣泛、更具有代表性；(2)較易獲得受試者既往較為全面的醫(yī)療相關(guān)資料和基線信息；(3)從數(shù)據(jù)庫中提取的受試群體穩(wěn)定性和依從性較好，有利于隨訪觀察的進行；(4)有助于開展一些比較有現(xiàn)實意義的研究，真正解決醫(yī)學(xué)上急需解決的問題，為臨床提供更為有力的診療證據(jù)；(5)可節(jié)省很大的人力、物力和財力。

3.4 人工智能技術(shù)在COPD 早期識別、管理和干預(yù)中的應(yīng)用 近年來隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有研究者提出并嘗試通過影像學(xué)、肺功能和臨床大數(shù)據(jù)分析，建立COPD 人工智能識別系統(tǒng)，并通過物聯(lián)網(wǎng)、遠程醫(yī)療保健技術(shù)等對COPD 進行早期識別、管理和干預(yù)[21-23]。

研究開發(fā)基于物聯(lián)網(wǎng)的COPD 早期診斷、分級診療和健康管理技術(shù)，建立基于物聯(lián)網(wǎng)的早期COPD 人群篩查識別、個體化干預(yù)、分級診療的途徑和電子健康平臺，以實現(xiàn)對COPD 患者實時、動態(tài)的智能化監(jiān)測以及醫(yī)患之間的交互式溝通等，這些代表了COPD 早期診斷與全程管理的發(fā)展方向。在節(jié)省人力、物力和財力的同時，可獲得更加及時、精確、全面、有效的數(shù)據(jù)和信息，在未來也許將有助于推動COPD 早診早治相關(guān)研究的迅猛發(fā)展。

4 COPD早期診斷展望

隨著社會的發(fā)展，COPD 的患病率、病死率以及所帶來的社會負擔逐年上升。因此，尋找有效的方法，對早期COPD 患者做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，將有利于延緩其進一步惡化，從而降低致殘率和病死率。

了解早期COPD 的特點，有效識別COPD 高危人群，并進行聯(lián)合診斷也許有助于提高早期COPD 的檢出率。另外，隨著醫(yī)學(xué)、科研和科技的進步與發(fā)展，對大數(shù)據(jù)進行充分利用和分析，建立人工智能COPD 的早期識別和全程管理模式，比如：(1)探索COPD 數(shù)據(jù)中相關(guān)人群的疾病發(fā)展史、影響因素、診斷治療特點；(2)建立COPD 高?；颊邤?shù)據(jù)庫，并進行管理、隨訪和研究；(3)將COPD 患者數(shù)據(jù)庫或COPD 高?；颊邤?shù)據(jù)庫與空氣污染數(shù)據(jù)庫、氣象數(shù)據(jù)庫、微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)等其他大數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)； (4)研發(fā)出能夠早期識別、實時監(jiān)測、科學(xué)管理疾病數(shù)據(jù)和COPD 的新技術(shù)、新程序、新方法等。這些舉措將在提高早期COPD 確診率方面取得巨大成效，最終將有利于降低COPD 的發(fā)病率、致殘率、病死率和疾病負擔，提升國民的健康狀況和生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突