李侗曾 梁連春

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科100069

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia,PCP)是誘發(fā)免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因,也是獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一[1],在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和對(duì)PCP預(yù)防性治療廣泛應(yīng)用以后,PCP的發(fā)病率大幅下降;近期有研究報(bào)道在西歐和美國(guó)的AIDS患者中PCP的發(fā)生率小于1例/100人年[2-4]。但是大多數(shù)病例發(fā)生在未知獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染或還沒(méi)有接受HIV治療的患者[5],或者免疫功能?chē)?yán)重低下感染者(CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100個(gè)/μl)[6]。PCP仍是導(dǎo)致與AIDS有關(guān)的死亡的最常見(jiàn)原因,而且在AIDS合并PCP疾病早期階段即需要機(jī)械通氣的患者,其并死率顯著增加[7]。因此PCP的治療對(duì)于AIDS患者的預(yù)后至關(guān)重要。

1 復(fù)方磺胺甲惡唑

復(fù)方磺胺甲惡唑是磺胺甲惡唑和甲氧芐啶制成的復(fù)合片(compound trimethoprim-sulfamethoxazole,SMZ-TMP),目前仍然是臨床預(yù)防和治療PCP的一線藥物,早期研究認(rèn)為SMZ-TMP治療PCP的效果明顯優(yōu)于噴他脒[8]。治療PCP時(shí)磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,SMZ)推薦劑量為75～100 mg/kg,甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)的推薦劑量為15～20 mg/kg,目前我國(guó)臨床常用的為復(fù)方新諾明,每片含活性成分為SMZ 400 mg和TMP 80 mg。該藥物的作用機(jī)制主要是抑制葉酸合成,而葉酸是肺孢子菌生存必需的成分。SMZ可以結(jié)合二氫葉酸合成酶(dihydropteroate synthase,DHPS)基因位點(diǎn)從而抑制DHPS的生成,TMP可以結(jié)合二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)基因位點(diǎn)從而抑制DHFR的生成,這兩種酶都是葉酸合成過(guò)程中的必需酶。隨著SMZ-TMP預(yù)防和治療使用量增加,PCP對(duì)此類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥突變的報(bào)道也越來(lái)越多,有研究者報(bào)道南非預(yù)防性使用SMZ-TMP的HIV感染者中,分離的PCP菌株中56%產(chǎn)生了DHPS基因突變,且有學(xué)者報(bào)道DHPS基因突變與PCP對(duì)SMZ的耐藥有關(guān)[9]。但是有研究認(rèn)為DPHS基因突變會(huì)增加磺胺類(lèi)藥物預(yù)防失敗的風(fēng)險(xiǎn),但是并沒(méi)有增加接受治療人群的病死率[10]。而DHFR基因突變可以導(dǎo)致PCP對(duì)TMP耐藥,也可能與PCP治療失敗相關(guān)[11]。但近期一項(xiàng)德國(guó)的隊(duì)列研究顯示在PCP患者中雖然存在DHPS和DHFR突變,但非常罕見(jiàn)的是,沒(méi)有觀察到治療失敗與DHFR或DHPS基因型的聯(lián)系;因此基因多態(tài)性對(duì)治療失敗的貢獻(xiàn)尚需要進(jìn)一步研究[12]。

由于SMZ-TMP經(jīng)常引起皮疹、藥物熱、肝腎功能異常、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng),我國(guó)一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)HIV感染者使用SMZ-TMP治療PCP時(shí),SMZ-TMP的肝毒性發(fā)生率16.4%[13]。與健康人(3%～5%)相比,HIV患者對(duì)SMZ-TMP藥物超敏反應(yīng)的發(fā)生率更高(40%～80%),男性、梅毒史、CD4/CD8比值<0.10、CD4細(xì)胞數(shù)低均可增加SMZ-TMP過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)[14]。但是我國(guó)學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用SMZ-TMP患者中超敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)47.7%[15],而且當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞>37.4/μl、自然殺傷細(xì)胞>108.78/μl時(shí),使用SMZ-TMP治療PCP的患者發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[16],因此對(duì)于SMZ-TMP引起過(guò)敏的高危因素及機(jī)制有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

對(duì)于使用SMZ-TMP過(guò)敏而又不能更換其他藥物治療的患者,可以在做好搶救措施的前提下使用脫敏療法,有報(bào)道脫敏后使用SMZ-TMP治療PCP也是安全有效的[17-19]。為了減少該藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率,有學(xué)者開(kāi)始探討更低劑量的SMZ-TMP方案,Creemers-Schild等[20]采用TMP 10～15 mg·kg-1·d-1的方案,并且其中一組患者(23%)在經(jīng)過(guò)中位時(shí)間4.5 d后TMP降為4～6 mg·kg-1·d-1,2組患者的預(yù)后和常規(guī)治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這就提示我們可以進(jìn)一步探討合理減少SMZ-TMP用量,從而降低藥物不良的發(fā)生率。

2 補(bǔ)救治療

對(duì)于SMZ-TMP方案不耐受或者治療失敗的PCP患者,《中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)》[21]推薦采用補(bǔ)救治療方案,替代治療方案包括克林霉素600～900 mg,靜脈滴注,每8小時(shí)1次,或450 mg口服,每6小時(shí)1次;聯(lián)合應(yīng)用伯氨喹15～30 mg,口服,1次/d,療程21 d。氨苯砜100 mg,口服,1次/d;聯(lián)合應(yīng)用TMP 200～400 mg,口服,2～3次/d,療程21 d?；驀娝?～4 mg/kg,1次/d,緩慢靜脈滴注(60 min以上),療程21 d。2001年發(fā)表的一份meta分析中[22],27項(xiàng)研究中共計(jì)497例經(jīng)微生物學(xué)證實(shí)需要挽救治療的PCP患者,克林霉素和伯氨喹的聯(lián)合治療方案(clindamycin/primaquine,C-P方案)是所有替代方案中治療成功率最高的,與靜脈注射噴他米相比,C-P方案輕度到中度患者的治療成功率更高。2009年發(fā)表的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了1 122例患者,以3個(gè)月生存率為評(píng)價(jià)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)噴他脒治療HIV相關(guān)的PCP會(huì)增加病死率,而C-P方案與SMZ-TMP方案治療的3個(gè)月生存率相當(dāng)[23]。

我國(guó)學(xué)者對(duì)非HIV感染的PCP患者中一線治療方案(SMZ-TMP)不耐受或者治療失敗的采用C-P方案治療方案,發(fā)現(xiàn)一線治療失敗的13例患者中有4例患者治愈,而不能耐受TMP-SMZ的6例患者均治愈,可見(jiàn)一線不耐受患者C-P方案效果較好,而一線治療失敗的患者換用C-P方案效果同樣欠佳,但是部分患者仍可能有效[24]。有研究分析對(duì)腎移植后并發(fā)PCP治療,結(jié)果一線治療失敗的2例患者換用C-P方案后同樣治療失敗,而C-P方案治療失敗的患者換用SMZ-TMP方案后治療有效,但是SMZ-TMP方案的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于C-P方案[25]。

有案例報(bào)告提示當(dāng)患者用SMZ-TMP治療失敗或患者無(wú)法耐受SMZ-TMP時(shí),卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素作為PCP的挽救治療方案獲得成功[26]?？ú捶覂魧儆诩拙仡?lèi)抗真菌藥,可以抑制真菌細(xì)胞壁上的β-(1,3)-D-葡聚糖合成,導(dǎo)致真菌細(xì)胞的完整性和滲透性遭到破壞,從而細(xì)胞溶解。肺孢子菌的細(xì)胞壁中也含有β-(1,3)-D-葡聚糖,因此認(rèn)為卡泊芬凈對(duì)于PCP有治療作用。有研究報(bào)道認(rèn)為卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療HIV合并PCP患者的有效率高于單用SMZ-TMP組患者(93.1%比82.4%)[27]。對(duì)于非HIV感染者的PCP治療,有研究報(bào)道治療15例PCP采用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療的病死率為26.7%,其中接受機(jī)械通氣的患者病死率為50%[28],同樣提示對(duì)于輕到中度患者該方案治療效果尚可,但是重癥病例治療效果欠佳。

3 激素治療

各種指南均推薦對(duì)中-重度PCP患者建議聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[29]。在AIDS流行的早期,眾多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究評(píng)估了輔助激素治療對(duì)于中度至重度AIDS合并PCP患者預(yù)后的影響,結(jié)果表明早期激素治療不僅可以顯著提高患者生存率,同時(shí)減少并發(fā)癥如氣胸、呼吸衰竭。Gagnon等[30]和Montaner等[31]發(fā)表的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)在HIV合并中重度PCP患者在發(fā)病72 h內(nèi)可以增加存活率,激素治療組存活率為75%,而對(duì)照組存活率僅有18%,作者建議AIDS合并重癥PCP患者在發(fā)病72 h內(nèi)給予甲潑尼龍每次40 mg,每6小時(shí)1次,持續(xù)至少7 d,然后逐漸減量。

而另一項(xiàng)對(duì)照研究納入251例AIDS合并中到重度PCP患者,治療組給予潑尼松龍40 mg/次,每12小時(shí)1次,治療5 d后改為1次/d再繼續(xù)治療,然后改為潑尼松龍20 mg/次,1次/d,治療11 d,研究結(jié)果顯示在第31天、第84天的呼吸衰竭發(fā)生率和病死率都低于對(duì)照組[32]。該激素治療的劑量和療程方案也成為后來(lái)中重度PCP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。后來(lái)相繼有其他研究進(jìn)一步證實(shí)了激素治療是安全有效的[33],已有薈萃分析結(jié)果顯示早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低AIDS合并PCP患者的病死率[34],最近的一份系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍然證實(shí)激素對(duì)于改善重癥PCP是有意義的[35],指南推薦對(duì)于中重度感染患者,應(yīng)在72 h內(nèi)應(yīng)用啟動(dòng)病因治療和激素治療[36],我國(guó)AIDS診療指南推薦[37]:對(duì)于中-重度PCP患者[呼吸空氣時(shí)肺泡動(dòng)脈氧分壓差P(A-a)O2≥35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)或PaO2<70 mm Hg],早期(72 h內(nèi))可應(yīng)用激素治療,潑尼松40 mg,2次/d,口服5 d,然后減量至20 mg,2次/d,口服5 d,20 mg,1次/d,口服至療程結(jié)束;靜脈用甲基潑尼松龍劑量為上述潑尼松的75%。

但激素同樣會(huì)引起一些不良反應(yīng),因此如何更加合理使用激素劑量和療程也逐漸成為研究關(guān)注點(diǎn),日本一項(xiàng)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)HIV-1合并中重度PCP患者并非一定需要21 d的激素療程,其研究發(fā)現(xiàn)30%患者激素只需要使用10 d,60%的患者只需要14 d就可以取得同樣效果,對(duì)于中度PCP患者只有9%的患者需要激素療程大于14 d,而重度PCP患者卻有35%患者激素治療需要超過(guò)21 d,而且結(jié)果顯示重度PCP患者病死率為13%,而中度PCP患者無(wú)死亡病例。激素療程能夠小于14 d的患者與其CD4計(jì)數(shù)水平較高相關(guān),其研究認(rèn)為HIV相關(guān)PCP患者中,60%的中重度患者和90%的中度患者激素療程沒(méi)必要超過(guò)14 d[38]。

激素治療時(shí)間需要根據(jù)患者臨床實(shí)際情況權(quán)衡利弊,已經(jīng)有眾多研究對(duì)于激素治療的風(fēng)險(xiǎn)及安全性進(jìn)行闡述[39]有學(xué)者針對(duì)呼吸窘迫綜合征患者的激素治療時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行探索,發(fā)現(xiàn)對(duì)于未恢復(fù)的ARDS患者,適當(dāng)延長(zhǎng)激素治療時(shí)間可以改善肺損傷、降低多器官功能障礙綜合征評(píng)分以及減少病死率,且不會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn),因此激素治療時(shí)長(zhǎng)應(yīng)當(dāng)個(gè)體化,適當(dāng)延長(zhǎng)激素治療時(shí)間未嘗不可[40-41]。

4 非HIV感染者PCP的激素治療

HIV感染者和非HIV感染者并發(fā)PCP后,抗真菌治療的差異并不明顯,但是激素治療效果在非HIV感染者的中重度PCP是否有效存在爭(zhēng)議,有研究認(rèn)為激素可以改善預(yù)后[42],也有研究認(rèn)為治療無(wú)效[43]。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧研究認(rèn)為不管患者以往是否曾經(jīng)使用激素,在并發(fā)中重度PCP后使用激素治療的預(yù)后沒(méi)有明顯區(qū)別[43]。一項(xiàng)meta分析研究發(fā)現(xiàn),以死亡和接受氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣為主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分析,激素治療不能改善非HIV感染者合并PCP人群的預(yù)后[44]。有研究針對(duì)非HIV感染的伴有低氧血癥的PCP患者進(jìn)行分組治療比較發(fā)現(xiàn),大劑量潑尼松(≥1 mg·kg-1·d-1)的患者病死率為51.8%,而低劑量潑尼松<1 mg·kg-1·d-1組的患者病死率為25%,而未使用潑尼松的患者病死率為23%,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果認(rèn)為非HIV感染者的重癥PCP使用大劑量激素會(huì)增加病死率[45]。盡管如此,對(duì)于非HIV感染者合并重癥PCP的患者,臨床醫(yī)師仍然會(huì)嘗試用激素來(lái)改善呼吸衰竭癥狀,北京協(xié)和醫(yī)院和中日醫(yī)院分析非HIV感染者PCP合并急性呼吸衰竭的患者中,96.7%的患者聯(lián)合使用了糖皮質(zhì)激素治療,患者的住院病死率為76.1%,其中79.33%的患者每日激素用量≥80 mg[46]。而在結(jié)締組織病患者PCP合并急性呼吸衰竭病例中,所有患者均使用了SMZ-TMP聯(lián)合激素治療,患者的病死率仍然高75.6%,結(jié)果提示激素聯(lián)合TMPSMZ方案對(duì)非HIV合并PCP的患者效果欠佳,尚存在需要改進(jìn)的地方[47]。

目前SMZ-TMP治療PCP已經(jīng)成為一線治療方案,對(duì)于SMZ-TMP過(guò)敏的患者,可以脫敏后治療,但是對(duì)于嚴(yán)重過(guò)敏或者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)難以耐受該方案者,C-P方案可以做為挽救治療,卡泊芬凈的治療效果可以做為聯(lián)合治療方案之一做為備選。HIV合并中重度PCP患者早期使用激素能改善預(yù)后,對(duì)于輕中度的患者可以適當(dāng)縮短激素療程以減少激素不良反應(yīng),對(duì)于初始治療時(shí)機(jī)較晚的患者,如果需要呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)往往預(yù)后較差,而加大激素劑量和延長(zhǎng)療程是否能夠改善預(yù)后還值得探討。而對(duì)于非HIV感染者的中重度PCP患者,激素治療可能無(wú)法改善預(yù)后,如何能夠通過(guò)抗感染治療改善預(yù)后需要更多研究和探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突