邵宇婷

摘 要：Wnt信號(hào)通路是各種發(fā)育過(guò)程必不可少的， β-catenin在Wnt信號(hào)通路和鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘附中起著核心作用。經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最初已在脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)生中描述，此外還與多種不同腫瘤類(lèi)型的發(fā)展有關(guān)，主要是胃腸道疾病的起源。近年來(lái)，在Wnt信號(hào)通路中已經(jīng)鑒定了多種新穎的相互作用組分和功能，不僅揭示了Wnt信號(hào)通路的復(fù)雜性，而且還揭示了其潛力。具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞已被認(rèn)為與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。 Wnt /β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)是促進(jìn)癌細(xì)胞干性的主要信號(hào)途徑。

關(guān)鍵詞：Wnt信號(hào)通路;β-catenin;癌細(xì)胞;作用機(jī)制

1、Wnt蛋白家族

Wnt蛋白是由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所現(xiàn)任主任Harold Varmus和現(xiàn)在斯坦福大學(xué)的HHMI研究員Roel Nusse于30年前首次發(fā)現(xiàn)。他們觀察到一個(gè)Wnt蛋白的編碼基因Wnt1在來(lái)自小鼠的乳腺癌細(xì)胞中非?；钴S。在過(guò)去的數(shù)十年里，研究人員證實(shí)Wnt蛋白在胚胎發(fā)育、組織再生、骨生長(zhǎng)、干細(xì)胞分化以及大量的人類(lèi)癌癥中均發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。Wnt家族的19種蛋白是在調(diào)控生物體發(fā)育和生長(zhǎng)機(jī)制中起最重要作用的一些蛋白質(zhì)，用Wnt1，Wnt2，Wnt3A等表示[1]。Wnt是一類(lèi)分泌型糖蛋白，通過(guò)自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt信號(hào)途徑能引起胞內(nèi)β-catenin積累，β-catenin是一種多功能的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞連接處它與鈣粘素相互作用，參與形成粘合帶，而游離的β-catenin可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Wnt信號(hào)在動(dòng)物發(fā)育中起重要作用，其異常表達(dá)或激活能引起腫瘤。

2、Wnt/β-catenin信號(hào)通路概述

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑是由配體蛋白質(zhì)Wnt和膜蛋白受體結(jié)合激發(fā)的一組多下游通道的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于Wnt信號(hào)的許多成分在腫瘤形成中起著重要作用，因此Wnt信號(hào)近年來(lái)已受到癌癥研究人員的廣泛關(guān)注.Wnt信號(hào)分為以下四類(lèi)：

（1）典型Wnt/β-catenin信號(hào)通路（Canonical Wnt/β-catenin pathway），此通路激活核內(nèi)靶基因的表達(dá);Wnt家族分泌蛋白、Frizzled家族跨膜受體蛋白Dishevelled（Dsh）、糖原合成激酶3（GSK3）、APC、Axin、β-連環(huán)蛋白及TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等構(gòu)成了經(jīng)典通路[2];

（2）平面細(xì)胞極性通路（planar cell polarity pathway），此通路參與JNK的激活及細(xì)胞骨架的重排;

（3）Wnt/Ca+通路，激活磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）;

（4）調(diào)節(jié)紡錘體的方向和非對(duì)稱(chēng)細(xì)胞分裂的胞內(nèi)通路[3]。

β-catenin是一個(gè)多功能蛋白分子。細(xì)胞未激活時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin與細(xì)胞粘附分子相互結(jié)合，共同定位在細(xì)胞連接處，起維持細(xì)胞連接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。當(dāng)有特殊刺激誘導(dǎo)時(shí)，β-catenin降解受到抑制，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中與轉(zhuǎn)錄因子TCF和LEF家族相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

WNT/β-catenin信號(hào)通路據(jù)說(shuō)是隨著第一個(gè)多細(xì)胞生物（后生動(dòng)物）進(jìn)化來(lái)的[4]。在非脊椎動(dòng)物如渦蟲(chóng)中，這個(gè)信號(hào)通路會(huì)在損傷后被再激活，并且在再生期間對(duì)于正確的頭尾極性是必須的，與它在發(fā)育中的作用是一致的[5]。

3、Wnt/β-catenin信號(hào)通路研究進(jìn)展

Wnts是一種分泌的糖蛋白，可與稱(chēng)為卷曲蛋白的七個(gè)跨膜受體結(jié)合。 LRP 5和6是Wnt配體的必需共受體。其他分泌因子，例如WIF， cerberus和FrzB拮抗Wnt與卷曲受體的結(jié)合，而Dickkopf（Dkk）抑制Wnt / LRP相互作用。另一種與膜相關(guān)的蛋白質(zhì)kremen與Dkk結(jié)合并誘導(dǎo)LRP的內(nèi)吞作用，從而拮抗Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。在細(xì)胞內(nèi)，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致胞質(zhì)β-catenin的穩(wěn)定。在沒(méi)有Wnts的情況下，酪氨酸激酶在絲氨酸殘基45處將β-catenin磷酸化;這反過(guò)來(lái)又使糖原合酶激酶3β磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基41、37和33。這最后兩個(gè)氨基酸的磷酸化觸發(fā)β-TrCP泛素化β-catenin并降解蛋白酶體。β-catenin的磷酸化發(fā)生在包含支架蛋白axin和其同系物axin2 / conductin，抑癌基因產(chǎn)物APC，GSK3b和diversin的多蛋白復(fù)合物中，該復(fù)合物將CK1e與復(fù)合物相連。

在Wnts的存在下，胞質(zhì)成分被弄亂了，通過(guò)一種未知的機(jī)制阻止了β-catenin的降解。穩(wěn)定的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核并與TCF轉(zhuǎn)錄因子締合，導(dǎo)致Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。 TCF：β-catenin復(fù)合物與各種激活劑（例如組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶CBP和染色質(zhì)重塑SWI / SNF復(fù)合物）的相互作用介導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄激活。已經(jīng)鑒定了多種Wnt / β-catenin靶基因，包括細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)劑，發(fā)育控制基因和與腫瘤進(jìn)展有關(guān)的基因。在不存在β-catenin的情況下，TCF可以將基因轉(zhuǎn)錄作為天然的顯性負(fù)性變體來(lái)抑制，也可以與轉(zhuǎn)錄阻遏物（例如法勞喬）一起抑制。在腫瘤中，Wnts的過(guò)表達(dá)（在人類(lèi)腫瘤中很少見(jiàn)）或?qū)е娄?catenin降解的成分之一發(fā)生突變，導(dǎo)致β-catenin穩(wěn)定并激活靶基因。突變主要發(fā)生在所有大腸癌中約80%的抑癌基因APC中，在某些大腸癌中β-catenin的N末端（磷酸化）部分，以及在許多其他腫瘤中以及在毒素或傳導(dǎo)蛋白中，主要發(fā)生在肝和結(jié)腸腫瘤和髓母細(xì)胞瘤的一小部分[6]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Willert K ， Brown J D ， Danenberg E ， et al. Wnt proteins are lipid-modified and can act as stem cell growth factors[J]. Nature （London）， 2003， 423（6938）：448-452.

[2]陳譽(yù)華.醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)（第四版）：人民衛(wèi)生出版社，2008：273

[3]姜勇 羅深秋.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)與功能調(diào)控：科學(xué)出版社，2005：172-179

[4]Holstein， T.W. （2012） The Evolution of the Wnt Pathway. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology， 4， Article ID： a007922

[5]Gurley， K.A.， Elliott， S.A.， Simakov， O.， Schmidt， H.A.， Holstein，T.W.， and S′anchez Alvarado， A. （2010） Expression of secreted Wnt Pathway Components Reveals Unexpected Complexity of the Planarian Amputation Response. Developmental Biology， 347， 24-39.

[6]Lustig B ， Behrens J . The Wnt signaling pathway and its role in tumor development[J]. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology， 2003， 129（4）：199-221.