（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 膽道四科，上海 200438）

1 膽囊癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌，其中膽囊癌最常見[1]。膽囊癌是第六位常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。近年來(lái)我國(guó)膽囊癌的發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道，上海市膽囊和肝外膽道惡性腫瘤的標(biāo)化發(fā)病率，男性為2.0/10萬(wàn)人～3.2/10萬(wàn)人，女性為3.6/10萬(wàn)人～4.5/10萬(wàn)人[2]。與大多數(shù)惡性腫瘤相似，膽囊癌的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高，確診時(shí)的平均年齡為65歲[3]。其中女性多發(fā)，男女比率約為1:（1.3～3.5）[3-4]。

2 膽囊癌的高危因素

膽囊癌多為黏膜來(lái)源的腺癌，其危險(xiǎn)因素多與膽囊黏膜的慢性炎癥有關(guān)。

2.1 膽囊結(jié)石

良性膽囊結(jié)石和膽囊癌之間存在顯著相關(guān)性[5]。Piehler和Crichlow[6]對(duì)2 000例膽囊癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)73.9%伴有膽囊結(jié)石。大多數(shù)膽囊癌患者有膽囊結(jié)石病史，但膽囊結(jié)石癌變的發(fā)病率僅為0.3%～3.0%[6-8]。Diehl[9]報(bào)道：隨著膽結(jié)石直徑的增大，膽囊癌發(fā)病率亦隨之增加，結(jié)石直徑超過(guò)3 cm時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。

2.2 膽囊息肉

大多數(shù)膽囊息肉不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懩野掖蠖鄶?shù)膽囊癌也不是由息肉演變而來(lái)的[10]。膽囊息肉樣病變大于10 mm和病灶快速生長(zhǎng)通常與膽囊癌相關(guān)，建議手術(shù)切除膽囊[8，11]?；颊吣挲g與息肉惡變之間亦存在關(guān)聯(lián)，50歲以上、病灶大于10 mm的膽囊息肉樣病變患者惡變的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，許多外科醫(yī)生強(qiáng)烈推薦在這一高危人群中行膽囊切除術(shù)[12]。

2.3 瓷化膽囊

瓷化膽囊曾被認(rèn)為會(huì)顯著增加膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)，正如Etala在1959年發(fā)表的研究中，膽囊鈣化患者中膽囊癌發(fā)病率為12%～61%[13]。在過(guò)去的15年中，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)與瓷化膽囊相關(guān)的膽囊癌發(fā)病率其實(shí)并不高（僅為5%～6%）[14-15]，但是瓷化膽囊仍然存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，但這一風(fēng)險(xiǎn)可能與導(dǎo)致瓷化膽囊的炎癥狀態(tài)有關(guān)，而與瓷化膽囊本身無(wú)關(guān)；鑒于膽囊黏膜炎癥是膽囊癌的危險(xiǎn)因素，瓷化膽囊仍是膽囊切除術(shù)的指征[14]。

3 膽囊癌的臨床分期與預(yù)后

目前，膽囊癌臨床上主要采用美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）使用的TNM分期系統(tǒng)，其中T描述腫瘤侵犯范圍，N描述淋巴結(jié)情況，M表示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨著膽囊癌分期的增加，預(yù)后越差[16]。在最新版本的分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響預(yù)后的最重要因素[16-17]。Yu等[17]發(fā)現(xiàn)一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)論T分級(jí)如何，3年生存率均明顯下降。而根據(jù)腫瘤T分期情況總結(jié)的術(shù)后5年的生存率：T1期為90%，T2期為60%，T3期（穿透漿膜和/或直接侵入肝臟和/或一個(gè)鄰近器官或結(jié)構(gòu)）為20%～25%，T4期（侵及門靜脈或肝動(dòng)脈主干，或直接侵入兩個(gè)或更多肝外器官或結(jié)構(gòu)）為＜10%[18]。

4 膽囊癌的外科治療

膽囊癌惡性程度較高，易侵犯鄰近器官，包括肝實(shí)質(zhì)、肝外膽管和肝門部血管，且易通過(guò)神經(jīng)周圍組織和區(qū)域淋巴結(jié)途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常按照腫瘤T分期采取相應(yīng)的手術(shù)方案[19]。單純膽囊切除術(shù)可以徹底治愈T1a期腫瘤；T1b～T3期膽囊癌患者均建議行膽囊床周圍非解剖性肝切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。但大范圍肝切除和常規(guī)膽管切除，并未明顯改善患者預(yù)后，因此是否需行膽管切除術(shù)應(yīng)根據(jù)膽囊管切緣決定，以達(dá)到R0切除為標(biāo)準(zhǔn)[20]。肝切除聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)由于并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，僅在高度選擇的患者中進(jìn)行，且其遠(yuǎn)期生存獲益仍存在爭(zhēng)議[21]。

4.1 使用術(shù)前腫瘤標(biāo)志物評(píng)估膽囊癌預(yù)后

我們回顧性分析行根治性R0和R1切除的390例膽囊癌的病例資料，探索術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用癌胚抗原（CEA）和糖類抗原19-9（CA19-9）預(yù)測(cè)膽囊癌預(yù)后情況，兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物直線回歸方程式得出的衍生聯(lián)合變量比單獨(dú)檢測(cè)CA19-9或CEA有更高的準(zhǔn)確度和特異度[22]。術(shù)前血檢CEA、CA19-9雙陰性組預(yù)后最好，中位生存期27.06個(gè)月，R0根治率較高（86.1%）；而CEA、CA19-9雙陽(yáng)性組預(yù)后最差，中位生存期6.17個(gè)月，R0根治率較低（45.1%）。因此，聯(lián)合應(yīng)用CEA和CA19-9可以提高膽囊癌患者的預(yù)后判斷準(zhǔn)確性，且臨床應(yīng)用方便，實(shí)用性較好。

4.2 術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于精準(zhǔn)判斷肝臟切除范圍

傳統(tǒng)的CT、MRI等二維成像無(wú)法精確判斷門靜脈、肝動(dòng)脈及肝靜脈變異以及腫瘤與膽管、血管的立體解剖關(guān)系[23]。三維可視化技術(shù)可清晰直觀地展示上述解剖特點(diǎn)，根據(jù)成像情況在術(shù)前模擬不同的手術(shù)方案，充分暴露肝動(dòng)脈右前、后支和門靜脈右前、右支，使肝切除更加精準(zhǔn)且個(gè)體化，提高手術(shù)的安全性。

4.3 淋巴結(jié)清掃及神經(jīng)廓清范圍

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因素[17]。在膽囊癌根治性切除術(shù)中常規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍包括：肝門區(qū)、肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)和神經(jīng)叢（肝十二指腸韌帶“骨骼化”）；必要時(shí)擴(kuò)大至腹腔干、腸系膜上動(dòng)靜脈、下腔靜脈、腹主動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)和神經(jīng)叢組織。有關(guān)早期膽囊癌（T1b期）患者的最佳治療方案仍存在爭(zhēng)議，目前仍缺乏對(duì)T1b期膽囊癌患者不同外科治療方案的隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)早期膽囊癌治療方面的Meta分析發(fā)現(xiàn)[24]：在T1b期中高達(dá)20%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由于膽囊癌的惡性程度較高，早期易出現(xiàn)血管、淋巴途徑轉(zhuǎn)移，且對(duì)放化療均不敏感，另一方面膽囊癌根治性手術(shù)的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)基本可控，因此在早期膽囊癌患者中強(qiáng)烈推薦行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。有文獻(xiàn)報(bào)道：出現(xiàn)主動(dòng)脈-腔靜脈之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后非常差，臨床分類可以歸入M1組[25]。我們并不贊成這一觀點(diǎn)，因?yàn)閮H依靠一個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移就認(rèn)定患者無(wú)法根治性切除，從而放棄手術(shù)治療，患者及其家屬通常很難理解，并且這一結(jié)論也并未獲得廣泛共識(shí)[26-27]。

4.4 伴黃疸者不應(yīng)列為手術(shù)絕對(duì)禁忌證

黃疸是進(jìn)展期膽囊癌的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，與非黃疸組相比，黃疸組3年生存率明顯更差（19%vs50%）[28]。在一篇有關(guān)黃疸對(duì)膽囊癌預(yù)后影響的報(bào)道中[29]，R0切除率僅為5%，預(yù)后非常差，所有患者均在2年內(nèi)死亡，平均生存時(shí)間為6個(gè)月。但值得注意的是5%R0切除率是在所有82例膽囊癌患者中計(jì)算出的比例，而不是在行手術(shù)切除患者中所占的比例。有研究發(fā)現(xiàn)：在非黃疸患者中手術(shù)切除率更高（64%～45%），但R0切除率在黃疸組和非黃疸組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）[28]。Agarwal等[30]發(fā)現(xiàn)黃疸組和非黃疸組患者手術(shù)切除率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（27%vs36%，P＞0.05）。目前隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是腹腔鏡探查術(shù)在膽囊癌手術(shù)中的應(yīng)用，手術(shù)切除率有望獲得顯著性提高，尤其在伴有黃疸的膽囊癌患者中手術(shù)切除率提高更為明顯[31]。有研究[28，32]發(fā)現(xiàn)一些黃疸患者可以從手術(shù)中獲益，手術(shù)組患者的3年生存率為20%，一部分患者的生存時(shí)間甚至超過(guò)3年和5年，但在未行手術(shù)切除的黃疸患者中未獲得這樣的效果。在我們前期研究中，對(duì)行手術(shù)切除的膽囊癌患者中進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)非根治性切除和膽囊頸癌是預(yù)后較差的高危因素[33]。

因此，術(shù)前黃疸并不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不應(yīng)作為一項(xiàng)手術(shù)禁忌證，伴有黃疸膽囊癌患者提倡術(shù)前積極減黃治療，在一些嚴(yán)格篩選后的術(shù)前黃疸患者中仍有希望獲得根治性切除，從而獲益。由于黃疸可導(dǎo)致一系列全身病理生理學(xué)改變，主要包括高膽紅素血癥、內(nèi)毒素血癥、出血傾向、免疫功能減退等，術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)大，因此術(shù)前有效、快速的減黃治療顯得非常重要[34]。常見的術(shù)前膽道引流方法包括：外引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和內(nèi)窺鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD）兩種。盡管兩種方法均可以膽道減壓，但是內(nèi)引流和外引流在病理生理方面存在顯著性差別，采用何種引流方式仍存在一定爭(zhēng)議[34-35]。根據(jù)我們既往的研究經(jīng)驗(yàn)，與EBD操作存在腸道細(xì)菌移位、并發(fā)胰腺炎等因素相比，PTCD顯得更加簡(jiǎn)單，且費(fèi)用較低。但PTCD后膽汁丟失，存在患者營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能下降等問(wèn)題[26]。我們推薦行PTCD聯(lián)合口服膽汁行術(shù)前減黃治療，此方法既有外引流的方便性，又有內(nèi)引流保持腸肝循環(huán)的益處，并且術(shù)前PTCD減黃治療并不會(huì)增加術(shù)后腹腔感染的發(fā)生率[32]。

4.5 不應(yīng)盲目擴(kuò)大手術(shù)切除范圍

盡管進(jìn)展期膽囊癌行手術(shù)切除的效果仍不滿意，卻是唯一有望治愈的治療方法[36]。進(jìn)展期膽囊癌通常侵犯周圍臟器，比如：肝臟、橫結(jié)腸、十二指腸、肝外膽管、肝動(dòng)脈和門靜脈，為了獲得根治性切除需行擴(kuò)大性手術(shù)切除。這一手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均較高，據(jù)報(bào)道術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)53%，病死率為4%～27%[37]。隨著膽道引流和半肝門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）技術(shù)的出現(xiàn)，使擴(kuò)大性半肝切除術(shù)，主要是擴(kuò)大性右半肝切除術(shù)更加安全、可行，提高遠(yuǎn)期存活率。但在膽囊癌患者中行擴(kuò)大性右半肝切除術(shù)雖然有望根治性切除腫瘤病灶，但術(shù)后死亡率較高，生存獲益仍存在爭(zhēng)議[38-39]。有報(bào)道在進(jìn)展期膽囊癌患者中，行擴(kuò)大性右半肝切除術(shù)和保留較多肝實(shí)質(zhì)的局部根治性切除術(shù)，兩組獲得相似的預(yù)后效果[40]。雖然膽囊癌侵犯肝門部并不是擴(kuò)大性右半肝切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證，在一些篩選后的患者中，這一手術(shù)可行，且可能獲得長(zhǎng)期存活；但切緣陽(yáng)性和肝臟腫瘤復(fù)發(fā)率相對(duì)較高；為了改善手術(shù)效果，應(yīng)采用有效的輔助性治療[36]?？傊?，臨床上應(yīng)權(quán)衡擴(kuò)大性手術(shù)的利弊，謹(jǐn)慎選擇手術(shù)適應(yīng)證，不應(yīng)盲目擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，患者獲益才是最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

4.6 意外膽囊癌的再次手術(shù)治療策略和手術(shù)時(shí)機(jī)

一部分膽囊癌患者在膽囊切除期間或之后被偶然發(fā)現(xiàn)，這類患者成為意外膽囊癌（incidental gallbladder carcinoma，IGC）[41]。如果在膽囊切除術(shù)期間懷疑膽囊癌，則通過(guò)術(shù)中冷凍活檢確認(rèn)后，然后進(jìn)行擴(kuò)大手術(shù)切除范圍（膽囊癌根治術(shù)）。如果膽囊切除術(shù)后病理診斷為膽囊癌，這時(shí)手術(shù)已做，目前多根據(jù)腫瘤侵犯深度（T分期）決定再次手術(shù)的切除范圍[41-42]。然而，很多術(shù)后確診的意外膽囊癌患者并沒(méi)有進(jìn)行根治性再次手術(shù)，原因很多，包括患者家屬擔(dān)心再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)而拒絕接受再次手術(shù)，醫(yī)療條件差或癌癥進(jìn)展無(wú)法手術(shù)切除等。此外，對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌而言，從膽囊切除術(shù)到再次手術(shù)的最佳時(shí)間間隔目前仍不明確，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[43]。有文獻(xiàn)報(bào)道延遲時(shí)間間隔（超過(guò)3個(gè)月）再次評(píng)估術(shù)后意外膽囊癌再手術(shù)指征的方法，可以有效規(guī)避不必要的剖腹探查，并可以顯著性改善再次手術(shù)切除患者的總體生存率[44]。但是膽囊癌的惡性程度高，延遲治療可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散，從而失去根治性切除的機(jī)會(huì)。我們近期的一項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注這一就診時(shí)間間隔與患者預(yù)后之間的關(guān)系，評(píng)估救治時(shí)效性與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系[45]。按照救治的時(shí)效性分為三組，2周之內(nèi)組、2周至1個(gè)月組和1個(gè)月以上組的中位生存時(shí)間分別為86.1、26.01和27.43個(gè)月；2周之內(nèi)組患者的累積1、3和5年生存率分別為94.6%、69.6%和41.4%，明顯優(yōu)于其他兩組（P=0.003和P=0.001）；2周至1個(gè)月組與1個(gè)月以上組患者在生存率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.850）。我們選擇2周作為參考的時(shí)間間隔，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)間間隔是放射科醫(yī)師通常建議用于跟蹤未確定結(jié)節(jié)或發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤復(fù)發(fā)的再次復(fù)查時(shí)間間隔。因此，我們建議患者在初步評(píng)估后有望獲得根治性切除時(shí)，應(yīng)盡快手術(shù)治療，我們的建議是在2周之內(nèi)。

4.7 膽囊癌術(shù)后的輔助性治療

對(duì)于III期和IV期的進(jìn)展期膽囊癌患者，肝臟侵犯和外科切緣是進(jìn)展期膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；根治性切除聯(lián)合輔助性化療有可能獲得長(zhǎng)期存活[46]。近期隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展，特別是PD-1/PD-L1抑制劑在實(shí)體瘤內(nèi)取得了良好的效果，其在膽囊癌治療中的臨床試驗(yàn)亦在實(shí)施當(dāng)中，有望為膽囊癌的輔助性治療提供新思路[47]。此外，新輔助治療可以提高根治性切除的比率，這點(diǎn)也很值的進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)語(yǔ)

多數(shù)膽囊癌患者就診時(shí)已處于疾病的進(jìn)展期，目前唯一可能治愈的方案仍是手術(shù)切除。膽囊癌患者中術(shù)前黃疸的發(fā)生率較高，并不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不應(yīng)作為一項(xiàng)手術(shù)絕對(duì)禁忌證，在這類患者中提倡術(shù)前積極減黃治療。隨著外科輔助技術(shù)的進(jìn)步，特別是PVE和三維可視技術(shù)的發(fā)展，膽囊癌切肝范圍更加精細(xì)化和個(gè)體化，從而提高手術(shù)的精準(zhǔn)性和安全性。