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溶血磷脂在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展

2020-03-02 13:39麥日排提阿不力克木常春張麗嬌郭成林商瑩
國際呼吸雜志 2020年17期
關(guān)鍵詞:磷脂內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激

麥日排提·阿不力克木 常春 張麗嬌 郭成林 商瑩

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100191

COPD 是呼吸系統(tǒng)中的常見病和多發(fā)病,是以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限呈進行性發(fā)展,與氣道和肺組織的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。因肺功能進行性減退,嚴重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量。COPD 發(fā)病率和患病率居高不下,造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔[1]。預(yù)計到2020年,COPD 將成為世界第三大死亡原因[2]。肺功能檢查對確定氣流受限有重要意義。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議[3],在吸入支氣管擴張劑后,第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,F(xiàn)EV1)/FVC<0.7表明存在持續(xù)氣流受限。盡管COPD 傳統(tǒng)的定義建立在肺功能檢查上,人們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長,肺功能逐漸下降[4],因此將FEV1/FVC<0.7作為診斷標準有可能導(dǎo)致健康的中年人和老年人的COPD 誤診。另一方面,因為肺功能明顯下降之前就啟動COPD 前期病理過程,有可能導(dǎo)致早期的輕度COPD 患者的漏診[5]。最新研究表明不同表型的COPD 肺功能有所差異,例如肺氣腫型[6]、慢性支管炎型[7]或頻繁急性加重型[8]。這些表型的具體分子機制仍不清楚,但是有些研究通過使用若干組生物標志物的組合,發(fā)現(xiàn)炎癥在鑒別這些表型中起到重要作用[9-10]。在此背景下,有學(xué)者把研究方向轉(zhuǎn)向了COPD 發(fā)病機制以及相關(guān)分子代謝產(chǎn)物,試圖從中尋找新的生物標記物以及治療靶點。目前為止,人們發(fā)現(xiàn)COPD 發(fā)病與吸煙有直接相關(guān)性[11]。吸煙刺激細胞產(chǎn)生促炎因子,引起局部炎癥細胞浸潤。在肺周圍組織中積聚的各種炎性細胞會釋放蛋白酶和氧化劑,破壞或降解細胞外基質(zhì)。此外,煙霧顆粒和炎性細胞釋放的炎癥因子使蛋白酶抑制劑失活,引起細胞衰老和凋亡。在肺氣腫型COPD 的肺泡壁的中度纖維化也很常見[12],甚至在早期的研究中認為肺纖維化與慢性炎癥一樣,是COPD 重要的病生理表現(xiàn)之一[13]。最新的研究表明,體液中的溶血磷脂與上述吸煙、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細胞凋亡以及肺組織纖維化等密切相關(guān)。

溶血磷脂是二?;视土字阜肿拥膯熙;苌铮哂邢礈靹有再|(zhì),最初因其能使紅細胞裂解而被命名為溶血磷脂[14]。溶血磷脂在磷脂酶的作用下磷脂失去一個脂肪?;?,包括溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid,LPA)、溶血磷酯酰絲氨酸 (lysophosphatidylserine,LPS)、溶血磷脂酰膽堿 (lysophosphatidylcholine,LPC)、溶血磷脂酰甘油 (lysophosphatidylglycerol,LPG)、溶血磷脂酰乙醇胺 (lysophosphatidylethanolamine,LPE)等。曾經(jīng)認為溶血磷脂 (lysophospholipids,LPLs)僅僅是磷脂合成過程中的代謝副產(chǎn)物或中間體,但是最近20年的研究發(fā)現(xiàn)LPLs作為重要的信號傳遞介質(zhì),具有廣泛生物效應(yīng)。如,已有研究發(fā)現(xiàn)LPLs在腫瘤發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育、免疫、血管形成等方面有一定作用[15]。雖然目前缺乏有關(guān)溶血磷脂在COPD 中變化水平、信號通路及作用機制的研究,但已有不少研究探討溶血磷脂與吸煙以及氣道慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、肺組織纖維化等COPD 病生理過程之間的關(guān)系。

1 血磷脂與慢性炎癥

COPD 中吸煙引起肺部的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性細胞的局部浸潤。發(fā)現(xiàn)中性粒細胞、巨噬細胞、T 淋巴細胞以及嗜酸粒細胞和肥大細胞都與慢性支氣管炎或COPD 有關(guān)。其中T 細胞的活化及增殖有特殊意義[16]。中性粒細胞也是COPD 中重要的浸潤性炎癥細胞。COPD 中這種炎癥狀態(tài)與很多代謝通路的紊亂相關(guān),其中也包括脂質(zhì)的生物合成及代謝[17]。

溶血磷脂可以直接招募、激活T 細胞、B 細胞以及巨噬細胞。免疫細胞表達多種溶血磷脂受體,這些受體在細胞增殖、遷移、黏附、細胞因子釋放及凋亡等基本免疫過程中發(fā)揮重要作用[18]。

1.1 LPA LPA 是最簡單的磷脂,它由磷酸鹽、甘油和脂肪酸組成[19]。盡管結(jié)構(gòu)簡單,LPA 在各種細胞類型中引起多種細胞應(yīng)答。此后人們開始在動物模型或氣道疾病模型中研究LPA 在氣道細胞中的免疫、炎癥、修復(fù)及重塑等過程中的作用。在隨后的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),LPA 可以調(diào)節(jié)細胞因子和脂質(zhì)介質(zhì)的表達和釋放,如IL-8、IL-13、環(huán)氧合酶2 以及前列腺素E2 等。同時LPA 調(diào)節(jié)核因子κB(nucelar factor-kappa B,NF-κB),CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β等轉(zhuǎn)錄因子水平,激活蛋白激酶C[20]。上述炎癥因子及免疫過程在維持COPD 慢性炎癥狀態(tài)中起重要作用。

有關(guān)LPA 對淋巴細胞影響作用在1995年由Xu等[21]報道,研究中用LPA 以及LPS處理Jurkat淋巴細胞系后引起的細胞鈣應(yīng)答,提出LPA 刺激Jurkat淋巴細胞增殖。被佛波醇酯類激活后,LPA 增加了IL-2 的產(chǎn)生。因此,LPA 可能會促進并激活T 細胞的增殖。

迄今為止,有報道稱LPA 促進細胞增殖和遷移,血小板聚集,平滑肌收縮,肌動蛋白應(yīng)激形成以及細胞因子和趨化因子的分泌[22]。

1.2 LPC LPC是生物活性溶血脂質(zhì),在循環(huán)中以高濃度存在,主要與白蛋白和脂蛋白結(jié)合。LPC 是由磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)水解磷脂酰膽堿后產(chǎn)生,是細胞在炎癥狀態(tài)下為了維持磷脂穩(wěn)態(tài)而產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)[23]。在炎癥或氧化應(yīng)激狀態(tài)下,分泌型PLA2活性增強,同時細胞膜和磷脂發(fā)生氧化修飾,導(dǎo)致LPC 在局部和循環(huán)血中的濃度大量增加[24]。由此產(chǎn)生的LPC 通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能,參與到炎癥過程和免疫應(yīng)答反應(yīng)中。LPC 也被認為是某些慢性炎癥疾病的病因。LPC 通過G 蛋白耦聯(lián)受體GA2行使其功能,最近研究發(fā)現(xiàn)了GA2 的生物活性和功能,如能夠調(diào)節(jié)巨噬細胞和T 細胞遷移的作用[25],促進中性粒細胞和巨噬細胞活化以及調(diào)節(jié)凋亡細胞和活化中性粒細胞的吞噬作用[26]。

LPC是氣道表面活性劑的成分,可以增強動物模型中的病毒基因轉(zhuǎn)移。在研究LPC對小鼠鼻腔氣道體內(nèi)病毒載體基因轉(zhuǎn)移效率的影響時,發(fā)現(xiàn)LPC 給藥后僅一小時足以誘導(dǎo)氣道屏障功能[27]。

除此之外,作為促炎性溶血磷脂,LPC 參與調(diào)節(jié)T 細胞功能和免疫。在活化的小膠質(zhì)細胞 (腦巨噬細胞)中發(fā)現(xiàn)LPC可以觸發(fā)IL-1b的生成和釋放[28]。據(jù)報道,LPC可增強干擾素和轉(zhuǎn)化生長因子的表達[29],從而起到促炎作用。

1.3 LPS LPS 廣泛存在于體液中,但其濃度明顯低于LPC。LPS由磷脂酰絲氨酸特異性磷脂酶水解磷脂酰絲氨酸而產(chǎn)生。正常情況下磷脂酰絲氨酸主要位于細胞膜內(nèi)層中,當細胞凋亡或被細胞因子活化時,磷脂酰絲氨酸被轉(zhuǎn)運到細胞表面后被磷脂酰絲氨酸特異性磷脂酶水解產(chǎn)生LPS[30]。

盡管在結(jié)構(gòu)方面與其他磷脂有重疊,但LPS在啟動急性炎癥的早期及消退階段的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著獨特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。LPS最具特征的作用是刺激肥大細胞脫粒反應(yīng),顯著增強了組胺釋放和類花生酸的產(chǎn)生。最近,新發(fā)現(xiàn)LPS在促進巨噬細胞吞噬凋亡細胞 (所謂的胞葬作用)和炎癥消退方面的作用。Frasch等[26]發(fā)現(xiàn),LPS通過氧化依賴機制在中性粒細胞中產(chǎn)生,其主要作用是促進巨噬細胞吞噬中性粒細胞,而起到內(nèi)源性抗炎作用,有助于消除炎癥反應(yīng)。目前為止,有關(guān)LPS在慢性炎癥中作用機制及在氣道中的特異性表現(xiàn)的研究仍在少數(shù)。需要進一步確定產(chǎn)生LPS的細胞和酶以及LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,有助于開發(fā)靶向LPS相關(guān)酶和受體的藥物。

1.4 LPE LPE 在人體內(nèi)由磷脂酶A2 水解PE 而產(chǎn)生,主要存在于人血清中,同時也是細胞膜的微量成分。與其他磷脂相比,有關(guān)LPE作為生物活性物質(zhì)的研究較少。目前為止發(fā)現(xiàn)LPE在細胞介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他酶的活化中起作用[31]。

最近,LPE (16∶0)與?;悄懰岷蚅PC (22∶5)一起被認定為可用于區(qū)分肝癌不同階段的 “標記代謝物”[32]。Hung等[33]在小鼠實驗中證實口服LPE 的抗炎作用。研究中使用酵母聚糖誘導(dǎo)了小鼠急性腹膜炎,口服給予LPE,發(fā)現(xiàn)多不飽和?;鵏PE 可以降低LTC4的形成,LTC4是負責血管通透性的脂質(zhì)介質(zhì),同時可以促進一些強力趨化因子的產(chǎn)生。還觀察到促炎介質(zhì) (IL-1b、IL-6、腫瘤壞死因子α和一氧化氮)水平降低,而抗炎介質(zhì)IL-10 水平有所增加??傮w而言,目前還沒有LPE 在人體氣道炎癥中作用的研究,但是通過小鼠實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)口服LPE 具有抗炎作用。

1.5 LPG LPG 是磷脂酰甘油從頭合成的前體,占總磷脂的1%。除此之外,LPG 誘導(dǎo)信號分子的磷酸化從而參與調(diào)節(jié)細胞反應(yīng),如LPG 可以刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞和人自然殺傷細胞的趨化遷移[34]。LPG 通過促進內(nèi)皮細胞管樣結(jié)構(gòu)的形成和刺激趨化因子,調(diào)節(jié)人臍靜脈內(nèi)皮細胞的生物反應(yīng)。Jo等[35]發(fā)現(xiàn)LPG 刺激自然殺傷 (natural killer,NK)細胞的遷移。研究中發(fā)現(xiàn)LPG 強烈刺激NK 細胞的趨化遷移,并且發(fā)現(xiàn)LPG 誘導(dǎo)的NK 細胞趨化遷移的效力與LPA 相似。

在Shim 等[36]的研究中,LPG 選擇性地抑制人類吞噬細胞中甲酰肽受體樣1激動劑誘導(dǎo)的趨化和遷移作用。同時LPG 可以抑制另一種甲酰肽受體樣1激動劑——血清淀粉樣蛋白A,從而阻斷血清淀粉樣蛋白A 在人單核細胞和中性粒細胞中產(chǎn)生IL-1b的作用。因此,認為LPG 可能具有抗炎作用。目前為止,與LPG 相關(guān)的細胞受體還未被確定,因此就LPG 在炎癥反應(yīng)中的作用也尚未形。

溶血磷脂獨立地或作為復(fù)雜系統(tǒng)的一部分,誘導(dǎo)、加強、抑制或調(diào)解特定的免疫反應(yīng)。因此溶血磷脂在免疫監(jiān)控中有重要作用,因此很有必要研究整個溶血磷脂網(wǎng)絡(luò),從而進一步了解溶血磷脂各個成分在免疫系統(tǒng)中的生物功能。

2 溶血磷脂與氧化應(yīng)激

氧化-抗氧化失衡是COPD 發(fā)病機制中的重要因素之一[37]。在COPD 中,吸煙引起的氧化負擔增加以及白細胞和巨噬細胞釋放的活性氧 (reactive oxygen species,ROS)增加是氧化應(yīng)激的主要原因。ROS水平的增加或長時間暴露可能導(dǎo)致核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂質(zhì)的病理改變,從而導(dǎo)致細胞代謝的改變[38]。

磷脂氧化后其生物活性發(fā)生變化。研究中發(fā)現(xiàn),高水平的氧化磷脂可能直接或間接參與Toll樣受體 (Toll-like receptor,TLR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致肺損傷。其具體機制是TLR4的刺激可以觸發(fā)NF-κB通路的激活[39]。NF-κB屬于轉(zhuǎn)錄因子家族,它參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和細胞反應(yīng),從而在COPD 氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。

Yang等[40]研究氧化應(yīng)激條件下內(nèi)皮細胞的脂質(zhì)代謝、分布及相關(guān)信號通路的變化情況。對照組內(nèi)皮細胞與H2O2處理后內(nèi)皮細胞磷脂分布的比較表明,H2O2激活cPLA2活性,促進LPEs、LPCs及花生四烯酸生成,由此參與過氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷。Telenga等[41]在研究COPD 患者痰中脂質(zhì)的分布時,發(fā)現(xiàn)LPE在吸煙COPD 患者痰液中濃度增高,他們認為,這一發(fā)現(xiàn)一方面跟上述PLA2的活性增加有關(guān),另一方面,氧化應(yīng)激會直接作用于磷脂,使之降解成為溶血磷脂。

LPC是磷脂酰膽堿在低密度脂蛋白的氧化修飾過程中產(chǎn)生,是一種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,參與多種疾病的發(fā)病,其中LPC 在動脈粥樣硬化中的氧化作用研究的比較多。Inoue等[42]研究了牛主動脈內(nèi)皮細胞中LPC 的作用,發(fā)現(xiàn)LPC可能激活內(nèi)皮細胞NADH/NADPH 氧化酶,從而促進過氧化物產(chǎn)物的產(chǎn)生。Kim 等[43]用LPC 處理人臍靜脈內(nèi)皮細胞,發(fā)現(xiàn)LPC作用于內(nèi)皮細胞,產(chǎn)生過多的一氧化氮和ROS,從而引起內(nèi)皮細胞損傷。而LPC的這種作用可以被內(nèi)皮型一氧化氮合酶制劑和抗氧化劑阻斷。

綜上所述,溶血磷脂在氧化應(yīng)激中有著雙重作用。一方面溶血磷脂為脂質(zhì)氧化產(chǎn)物 (如LPE),可作為氧化應(yīng)激生物標記物。另一方面溶血磷脂可以促進過氧化物的生成,參與到氧化應(yīng)激機制中。進一步研究溶血磷脂在COPD 的氧化應(yīng)激中的作用很有意義,可以以此作為氧化防御靶點,減少COPD 中的氧化損傷。

3 溶血磷脂與細胞凋亡

越來越多的證據(jù)表明,細胞凋亡可能在COPD 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。與正常肺組織相比,COPD 患者肺組織和氣道中凋亡細胞數(shù)量明顯增加。肺細胞凋亡與細胞增殖之間存在著內(nèi)在的平衡,而血管內(nèi)皮生長因子作為生存信號對該系統(tǒng)的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在COPD 中存在幾種誘導(dǎo)細胞凋亡的途徑,例如,香煙煙霧、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑和干擾素γ等。除了上述異常的細胞凋亡機制之外,Grabiec和Hussell[44]發(fā)現(xiàn)COPD 中清除凋亡細胞的機制也存在障礙。在COPD 中凋亡細胞數(shù)量的增加可歸因于氣道巨噬細胞吞噬功能障礙。與健康對照相比,COPD 患者支氣管肺泡灌洗液巨噬細胞對凋亡支氣管上皮細胞和中性粒細胞的清除明顯減少。

3.1 LPC與LPE 凋亡細胞的清除需要兩個關(guān)鍵步驟:識別和吞噬;這個過程由凋亡細胞表面的 “eat-me”信號介導(dǎo)。在凋亡細胞中PS由PLA2水解成LPS并轉(zhuǎn)移到細胞膜表面,作為 “eat-me”信號在凋亡細胞的識別中起重要作用。在凋亡過程中細胞分泌趨化因子,刺激單核細胞和巨噬細胞的遷移。發(fā)現(xiàn)凋亡細胞分泌的趨化因子是LPC。在凋亡細胞中caspase-3激活鈣獨立磷脂酶A2的活性,從而促進LPC的生成和釋放[45]。

因為除了磷脂酰膽堿,其他磷脂如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸等均可作為LPA2的底物生成相應(yīng)的溶血磷脂,因此需進一步確定其他磷脂及溶血磷脂在凋亡細胞中的作用。研究中分別檢測了磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酸、血小板活化因子及鞘氨醇-1-磷酸對單核細胞的趨化作用,發(fā)現(xiàn)只有LPC 具有趨化作用,并且其趨化作用呈濃度依賴性。

綜上所述,細胞凋亡是一個復(fù)雜的過程。在凋亡過程中細胞表達 “eat-me”信號和趨化信號,前者以LPS為代表,而后者為LPC。結(jié)合COPD 中有關(guān)細胞凋亡的病理變化,我們分析在COPD 中可能存在LPS 及LPC 的異常,阻礙凋亡細胞被巨噬細胞及單核細胞識別和吞噬,從而減少凋亡細胞的清除。

3.2 LPA LPA 激活其G 蛋白耦聯(lián)受體LPARs以發(fā)揮不同的細胞效應(yīng),如介導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子活化、腺苷酸環(huán)化酶抑制和絲裂原活化蛋白激酶激活等,調(diào)控細胞存活和細胞凋亡[46]。

Ediger和Toews[47]研究人氣道平滑肌細胞 (human airway smooth muscle,HASM)中LPA 的細胞增殖作用。這種作用是由Ca-LPA 沉積而并非是游離的LPA 介導(dǎo)的。發(fā)現(xiàn)在無鈣離子培養(yǎng)基中的低濃度LPA 刺激有絲分裂。然而,較高濃度的LPA 完全喪失了上述作用。當LPA 濃度達到100μmol/L時,誘導(dǎo)HASM 細胞凋亡。因此可以發(fā)現(xiàn)不同濃度的LPA 對HASM 起不同作用。

綜上所述,LPA 在細胞存活和凋亡中的作用十分復(fù)雜,取決于其濃度、受體類型及細胞類型。提示在研究LPA 在COPD 中的細胞凋亡機制時需要考慮以上多種因素。

4 溶血磷脂與肺組織纖維化

已有報道COPD 患者或無癥狀吸煙者的細支氣管周纖維化和間質(zhì)損害。COPD 中肺組織破壞的機制與重復(fù)性吸入性損傷刺激的組織修復(fù)過程有關(guān)。這種類型的組織修復(fù)與單一損傷后的組織修復(fù)過程不同。兩者都可以激活凝血級聯(lián)反應(yīng)來啟動損傷控制并刺激炎癥反應(yīng),從而保護組織免受感染并啟動死亡和死亡組織的清除,但主要區(qū)別在于在單次損傷后,成纖維細胞遷移進入組織,炎癥過程消退,最終形成永久性瘢痕的基質(zhì),而重復(fù)性損傷導(dǎo)致持續(xù)炎癥,引起組織破壞,最終導(dǎo)致纖維化[48]。

與肺損傷的傷口愈合反應(yīng)相關(guān)的是,LPA 在體外調(diào)節(jié)上皮細胞和成纖維細胞凋亡、成纖維細胞遷移和肌成纖維細胞分化、血管滲透性和轉(zhuǎn)化生長因子β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程[49-51]。此外,最近的研究已經(jīng)證實了LPA 在體內(nèi)調(diào)節(jié)肺纖維化發(fā)展中的重要作用。Tager等[52]用博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化,發(fā)現(xiàn)在支氣管肺泡灌洗液中LPA 水平升高,而LPA1受體缺陷小鼠用博來霉素處理后肺纖維化程度和病死率顯著低于對照組小鼠。Swaney等[53]用特異性LPA1受體拮抗劑后,博來霉素處理的小鼠肺組織沒有出現(xiàn)纖維化。因此,LPA1在誘導(dǎo)肺纖維化中起到關(guān)鍵作用。LPALPA1受體信號通路誘導(dǎo)肺纖維化的具體機制為,該信號通路促進內(nèi)皮細胞的凋亡、增加血管通透性、促進成纖維細胞分化以及激活轉(zhuǎn)化生長因子β。

由于肺纖維化一旦形成就難以逆轉(zhuǎn),通過中斷促成纖維發(fā)生的上游信號通路來預(yù)防纖維化的策略可能具有最大的治療效果。因此LPA-LPA1受體信號通路在預(yù)防并治療COPD 中的纖維化有著重大意義。

目前為止,COPD 發(fā)病率和患病率居高不下,因肺功能進行性減退,嚴重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量,造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔。因此早診斷、早治療成為了COPD 臨床目標。溶血磷脂在COPD 發(fā)病機制的研究表明,其參與并調(diào)控COPD 患者呼吸道炎癥、氧化應(yīng)激、細胞凋亡以及纖維化等過程,對COPD 的發(fā)生、發(fā)展起重要作用,有望成為COPD 臨床標志物及治療靶點。然而,目前有關(guān)溶血磷脂在COPD 中的表達水平、代謝通路及具體作用機制的臨床研究相對較少,值得開展更為嚴謹?shù)幕A(chǔ)實驗及臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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