蘇白鴿 張宏文 徐 可 王 芳 劉曉宇 肖慧捷 姚 勇

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

腎囊性病變是特發(fā)性、遺傳性、繼發(fā)性腎皮質(zhì)或髓質(zhì)囊性疾病的總稱，其中以遺傳性腎囊性病變最為常見，包括多囊腎（常染色體顯性遺傳性和常染色體隱性遺傳性）、腎單位腎癆（nephronophthisis，NPHP）等[1-3]，特發(fā)性和繼發(fā)性腎囊性病變較為少見，特發(fā)性如單純性腎囊腫、多囊性腎發(fā)育不良等，繼發(fā)性如終末期腎臟病長(zhǎng)期透析等。研究表明，在多種慢性腎小管疾病，如腎小管酸中毒、醛固酮增多癥、Liddle綜合征和Bartter綜合征等，可以繼發(fā)腎囊性病變[4-7]，其原因可能和長(zhǎng)期低鉀血癥有關(guān)，但多見于成人，兒童少見?，F(xiàn)報(bào)告2例長(zhǎng)期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1，男，16歲，發(fā)現(xiàn)蛋白尿、雙腎多發(fā)囊腫4年，腎功能異常3 年就診?；純喝朐呵? 年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性，不伴浮腫、少尿、尿色異常。曾檢查尿常規(guī)蛋白++，鏡檢紅細(xì)胞陰性；24小時(shí)尿蛋白定量78 mg/kg；24 小時(shí)尿鈣定量0.16 mmol/kg；全血生化白蛋白45.0 g/L，總膽固醇4.5 mmol/L，肌酐45.6 μmol/L，血鉀3.5 mmol/L，血鈉145 mmol/L；尿蛋白電泳小分子蛋白58%，中分子蛋白42%；腹部超聲示左腎8.3 cm×3.5 cm，右腎8.2 cm×3.6 cm，右腎可見囊腫；腹部CT 示雙腎多發(fā)囊腫（皮髓交界處），肝臟未見囊腫；腎臟病理結(jié)果為局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS），伴腎小管間質(zhì)損害。外院診斷“Dent 病或腎單位腎癆-腎髓質(zhì)囊性病可能”，給予氫氯噻嗪、輔酶Q10對(duì)癥處理；病程中曾有四肢無力，監(jiān)測(cè)血鉀最低2.0 mmol/L，補(bǔ)鉀對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。3 年前第1 次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房。體格檢查：身高160 cm，體質(zhì)量67.5 kg，BMI 26.4。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)蛋白++～+++，RBC 0～3/HP；24 小時(shí)尿蛋白定量63 mg/kg；腎早期損傷指標(biāo)尿微量白蛋白216 mg/L，α1微球蛋白219 mg/L；尿蛋白電泳小分蛋白54%，白蛋白46%；尿鈣/肌酐0.26；24小時(shí)尿鈣定量0.12 mmol/kg；全血生化白蛋白46.0 g/L，總膽固醇4.8 mmol/L，血鉀3.1 mmol/L，肌酐98.5 μmol/L；矯正肌酐清除率84.8 mL/(min·1.73m2)。根據(jù)臨床小分子蛋白尿、高鈣尿癥、雙腎多發(fā)囊腫、腎功能異常，診斷考慮腎單位腎癆可能大，Dent病不除外?；純哼z傳性腎小管疾病相關(guān)基因二代測(cè)序結(jié)果CLCN5基因c.1975delC（p.R659Gfs*7），NPHP相關(guān)基因未見突變，明確診斷Dent病1型，慢性腎臟病3期。給予氫氯噻嗪0.5～1 mg/kg，分2次口服，并補(bǔ)鉀2～3 mmol/kg（10%枸櫞酸鉀）分2次口服，隨訪近3 年，尿鈣、尿蛋白無明顯變化，監(jiān)測(cè)血鉀2.6～3.9 mmol/L，血肌酐108～241 μmol/L，矯正肌酐清除率30～45 ml/(min·1.73m2)，Hb 96～104 g/L；超聲雙腎多發(fā)囊腫無明顯變化。1 年前在北京大學(xué)第一醫(yī)院行第2 次腎活檢，病理結(jié)果為FSGS 伴慢性腎小管間質(zhì)損害。目前主要診斷Dent病1型、慢性腎臟病3期、低鉀血癥、腎囊性病變和肥胖癥。

例2，男，14 歲，以發(fā)現(xiàn)低鉀血癥、代謝性酸中毒13年，雙腎多發(fā)囊腫5年就診?；純?月齡時(shí)就因肢體無力（不能坐、滾、爬），在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)低鉀血癥（2.0～2.5 mmol/L）、代謝性酸中毒（12～16 mmol/L）、高氯血癥（105～115 mmol/L），腎功能、血鈣、血磷無異常；尿常規(guī)pH值 6～8，尿比重1.015～1.030，尿蛋白、尿糖、潛血陰性；腎臟B超示雙腎髓質(zhì)鈣質(zhì)沉著；血、尿代謝篩查未見異常。外院診斷腎小管酸中毒，給予補(bǔ)鉀（枸櫞酸鉀）、糾酸（碳酸氫鈉）、支持（輔酶Q10、左卡尼?。┑戎委?，患兒肢體無力有改善。其后近8年期間，家長(zhǎng)未規(guī)律服藥、復(fù)診，患兒多次出現(xiàn)肢體無力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈補(bǔ)鉀治療后好轉(zhuǎn)。家族史無特殊。5年前第1次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房。體格檢查：身高118 cm（＜P3），體質(zhì)量22 kg，BMI 15.8，無明顯陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量和尿電解質(zhì)定量、尿鈣/肌酐均未見異常；尿常規(guī)pH值 5.5～8.0，尿比重1.010～1.020；尿多種氨基酸陽性；全血生化，肝腎功能等未見異常，血鈣1.9 mmol/L，血鉀2.9 mmol/L，血磷0.8 mmol/L，13mmol/L；排泄分?jǐn)?shù)4%；自身抗體、補(bǔ)體、血氨、乳酸、丙酮酸、血尿代謝篩查未見異常；腎臟B 超示雙腎彌漫性損害，髓質(zhì)病變，雙腎多發(fā)鈣化，雙腎多發(fā)囊腫；磁共振成像（MRI）示雙腎多發(fā)囊性病變，多位于皮髓質(zhì)交界處，肝脾未見異常，頭顱未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)無異常；眼科會(huì)診示白內(nèi)障。診斷：腎小管酸中毒1型、低鉀血癥、腎囊性病變、腎鈣化、雙眼白內(nèi)障。遺傳性腎小管疾病相關(guān)基因二代測(cè)序無陽性結(jié)果。給予碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀、磷酸鹽合劑、阿法骨化三醇口服治療，近5 年患兒再無肢體無力發(fā)作，體質(zhì)量增長(zhǎng)快。監(jiān)測(cè)血鉀、碳酸氫根、血氯、腎功能等維持正常；尿常規(guī)無異常；超聲雙腎鈣化、多發(fā)囊腫無明顯變化。3年前開始應(yīng)用生長(zhǎng)激素，持續(xù)2年，身高每年增加8 cm。目前14歲，體質(zhì)量60 kg，身高157 cm，BMI 24.3。目前診斷：腎小管酸中毒1型、低鉀血癥、腎囊性病變、腎鈣化、雙眼白內(nèi)障、肥胖癥。

2 討論

已知慢性低鉀血癥可以導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，結(jié)構(gòu)異常主要為腎囊腫形成和間質(zhì)纖維化，功能異常主要為尿濃縮功能缺陷。在多種低鉀血癥性疾病，如腎小管酸中毒、原發(fā)性醛固酮增多癥、Liddle綜合征、Bartter 綜合征等，慢性低鉀血癥可以繼發(fā)腎囊性病變[4-7]。

本組2 例患兒，1 例為Dent 病1 型、另1 例為腎小管酸中毒1型，共同特點(diǎn)均為未正規(guī)治療、隨訪，且在發(fā)現(xiàn)腎囊性病變前有長(zhǎng)期低鉀血癥史。例1雖然原發(fā)病為Dent病1型，但目前尚沒有Dent病1型的臨床表現(xiàn)中有腎囊性病變的確切證據(jù)[8-9]；2例患兒也未發(fā)現(xiàn)有其他遺傳性腎囊性疾病證據(jù)。因此考慮2例患兒的腎囊性病變與長(zhǎng)期低鉀血癥有關(guān)。低鉀血癥致腎囊性病變的兒童病例較為少見。2007年國(guó)內(nèi)報(bào)道在47例腎囊性病變患兒中，有3例為腎小管酸中毒1型，可惜的是文章沒有介紹3例患兒血鉀水平[10]。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的機(jī)制尚不完全明確，可能是多因素的。髓質(zhì)海綿腎是最經(jīng)典的腎囊性病變之一，明確與低鉀血癥、腎小管酸中毒和腎臟鈣化相關(guān)[11]。研究顯示，在原發(fā)性醛固酮增多癥，腎囊腫的形成與低鉀血癥明顯、持續(xù)時(shí)間相關(guān)，提示低鉀血癥是腎囊性病變的主因[4-5]。但是，國(guó)外研究顯示，在原發(fā)性醛固酮增多癥中44%的患者可并發(fā)腎囊性病變[4]，而在腎小管酸中毒中100%的患者可并發(fā)腎囊性病變且50%為多發(fā)腎囊腫[7]。提示在腎小管酸中毒存在情況下，低鉀血癥致腎囊性病變的機(jī)會(huì)明顯增加。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的可能機(jī)制方面，已知細(xì)胞外鉀離子深度下降是刺激集合管上皮細(xì)胞增生和分化的一個(gè)重要因素。在腎小管酸中毒等致低鉀血癥時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞增殖和分化過度，導(dǎo)致腔內(nèi)堵塞和小管擴(kuò)張。另外，低鉀血癥可以引起水平增加，后者進(jìn)一步通過刺激腎內(nèi)DNA、RNA和蛋白合成等，促進(jìn)囊腫的形成，并引起腎間質(zhì)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致疤痕形成和退行性鈣化，加重病變進(jìn)展[12-13]。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的臨床特點(diǎn)和預(yù)后方面，文獻(xiàn)報(bào)道，低鉀血癥繼發(fā)的多發(fā)腎囊腫多見于腎臟髓質(zhì)，且常伴腎鈣化[4-7]。本組2例患兒腎臟多發(fā)囊腫皮髓質(zhì)均可見到（皮髓質(zhì)交界處），提示低鉀血癥繼發(fā)的腎囊性病變?cè)趦和颊咧械谋憩F(xiàn)可能與成人不同。另外，研究顯示，因腎上腺腫瘤引起的原發(fā)性醛固酮增多癥，手術(shù)后隨低鉀血癥糾正，一些患者的腎囊性病變有縮小的趨勢(shì)[4]。但也有相反的研究結(jié)果，如對(duì)54例腫瘤性或特發(fā)性原發(fā)性醛固醇增多癥患者平均長(zhǎng)達(dá)6.2 年的隨訪顯示，隨著血鉀糾正后腎囊腫的數(shù)目和大小都沒有明顯變化[5]。本組2例患兒在發(fā)現(xiàn)腎囊性病變后分別隨訪4 年和5 年，也沒有發(fā)現(xiàn)腎囊腫有明顯變化，支持低鉀血癥繼發(fā)的腎囊性病變中，腎囊腫不會(huì)因低鉀血癥的糾正而改變。

此外，也有一些罕見的低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例報(bào)道。如1例11-β-羥化酶缺陷的15歲男孩，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期低鉀血癥、腎鈣質(zhì)沉著和囊性病變[14]；1例13歲鹽皮質(zhì)激素增多癥男孩，臨床表現(xiàn)為重度高血壓、低鉀血癥、重度腎鈣質(zhì)沉著和雙腎囊性病變[15]。

總之，2 例長(zhǎng)期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例提示，對(duì)于臨床表現(xiàn)有長(zhǎng)期低鉀血癥的疾病，如多種腎小管疾病，臨床應(yīng)該注意早期診斷、早期對(duì)癥治療和規(guī)律隨訪，避免長(zhǎng)期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變，從而加重或促進(jìn)腎功能惡化的可能。