袁曉慶 王秀穎 李明 楊志華 謝建軍 李全民

金黃色葡萄球菌是引起社區(qū)獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)的重要病原體之一，與金黃色葡萄球菌CAP相關(guān)的死亡率為20～75%。近年來(lái)，金黃色葡萄球菌的抗藥性明顯增加，對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌菌株也時(shí)有報(bào)道[1]。頭孢洛林(Ceftaroline)是頭孢洛林酯前藥，屬第五代頭孢菌素，由日本武田制藥研發(fā)。2010年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥上市，2012年8月在歐盟上市，目前在我國(guó)尚未上市。Ceftaroline用于治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腸炎和急性細(xì)菌性皮膚和軟組織感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MRSA)所致的感染[2]。本文對(duì)Ceftaroline治療金黃色葡萄球菌社區(qū)獲得性肺炎的研究進(jìn)展予以綜述。

Ceftaroline的藥代動(dòng)力學(xué)特征與作用機(jī)制

Ceftaroline藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic，PK)曲線呈線性，在50～1000 mg范圍內(nèi)，隨用藥劑量增大，最大血漿濃度和濃度-時(shí)間曲線下面積成比例增加[3]。健康成年男性給予單次靜脈注射600 mg放射物標(biāo)記的Ceftaroline，中位穩(wěn)態(tài)分布體積為20.3L。Ceftaroline的血漿蛋白結(jié)合率為20%，半衰期2.5 h；主要通過(guò)腎臟清除，小部分轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝產(chǎn)物[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，ceftaroline通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins，PBP)結(jié)合，抑制細(xì)菌肽聚糖的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致細(xì)菌溶解和死亡。PBP-2a由mecA基因編碼，與細(xì)菌與抗生素的親和力有關(guān)，是MRSA對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵決定因素[5]。Ceftaroline與PBP-2a具有高度親和力，對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MSSA)分離株的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)50/90均為0.25g/L，對(duì)MRSA的MIC50和MIC90分別為0.5g/L和12g/L，明顯低于其他β-內(nèi)酰胺類抗生素(Ceftobiprole除外)[6]。因此，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ceftaroline對(duì)MSSA和MRSA引起的感染具有一定的抗菌活性。

肺泡上皮細(xì)胞表層液體(epithelial lining fluid，ELF)和肺泡巨噬細(xì)胞分別是細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)呼吸道病原體的重要感染部位；抗菌藥物在這些部位的滲透程度可能與臨床療效相關(guān)[7]。因此，了解ELF中的Ceftaroline濃度可決定抗微生物治療的給藥方案。在臨床第1階段研究中，53名健康受試者被隨機(jī)分配接受Ceftaroline(600 mg，q12h或q8h)治療3 d，第4天給予單次劑量。相對(duì)于總血漿濃度，游離Ceftaroline向ELF的滲透率分別為22.5%(600 mg q12h)和23.6%(600 mg q8h)，與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素類似[8]。

作為評(píng)價(jià)全球抗菌素耐藥性和評(píng)估計(jì)劃的一部分，在2014～2015年期間從37個(gè)國(guó)家收集到18078株金黃色葡萄球菌，比較給予Ceftaroline和頭孢曲松的體外抗菌活性。研究表明，Ceftaroline對(duì)MSSA的效力比頭孢曲松高16倍(MIC90分別為0.25 mg/L與4 mg/L)，對(duì)MRSA的效力比頭孢曲松高32倍(MIC90分別為1 mg/L與32 mg/L)[9]。在歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)的報(bào)告中，Ceftaroline的MIC敏感點(diǎn)閾值為1 mg/L，100%的MSSA和90.2%的MRSA臨床分離株可被Ceftaroline抑制[10]。由于Ceftaroline的半衰期短，屬于時(shí)間依賴型抗生素，在血漿和ELF應(yīng)維持一定的藥物濃度目標(biāo)。血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間決定了其抗菌活性，將游離藥物濃度超過(guò)病原菌MIC的時(shí)間百分率，即%fT>MIC，作為衡量Ceftaroline抗菌活性的一項(xiàng)基本的藥效學(xué)參數(shù)。按照600 mg q12h的用藥方式給予Ceftaroline治療，98.1%患者血漿中可達(dá)到42.0%fT>1 mg/L，81.7%患者ELF中可達(dá)到17.0%fT>1 mg/L；若按照600 mg q8h的用藥方式給予Ceftaroline治療，則100%和94.7%的患者達(dá)到了相應(yīng)的血漿和ELF目標(biāo)[11]。

朱科等[12]采用96孔板結(jié)晶紫染色法，研究了亞-MIC Ceftaroline對(duì)MRSA生物膜形成能力的影響。實(shí)驗(yàn)研究中，選取的10株MRSA菌株對(duì)大部分抗菌藥物具有較高耐藥性，對(duì)呋喃妥因、萬(wàn)古霉素和頭孢洛林完全敏感。亞-MIC Ceftaroline對(duì)7株MRSA菌株的生物膜形成具有顯著誘導(dǎo)作用，并可增加MRSA菌株胞外多糖的產(chǎn)生和icaA 基因的表達(dá)。研究表明，亞-MIC Ceftaroline可能通過(guò)誘導(dǎo)icaA 基因表達(dá)，增加胞外多糖的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)菌生物膜形成能力增強(qiáng)。由于Ceftaroline在亞-MIC條件下可誘導(dǎo)細(xì)菌生物膜的形成，因此，臨床治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免或減少細(xì)菌處于Ceftaroline亞-MIC的時(shí)間。

Ceftaroline對(duì)金黃色葡萄球菌CAP的試驗(yàn)研究

FOCUS 1和FOCUS 2研究，是關(guān)于Ceftaroline在成人患者的臨床3期實(shí)驗(yàn)，納入放射學(xué)證實(shí)為中重度CAP患者，綜合分析共提供了1228名患者的臨床數(shù)據(jù)，比較Ceftaroline(600 mg q12h)與頭孢曲松(1.0g q24h)的臨床療效。在FOCUS 1研究中，患者第1天接受了覆蓋非典型病原體的經(jīng)驗(yàn)性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。結(jié)果表明，在可校正的意向治療效果和臨床可評(píng)估人群中，治療后8～15天行治愈評(píng)定(test of cure，TOC)，Ceftaroline與頭孢曲松的治愈率統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異。進(jìn)一步比較治療前后的病原微生物檢測(cè)結(jié)果，MSSA CAP患者給予Ceftaroline治療的陰轉(zhuǎn)率為72%，頭孢曲松為60%[13]。

FOCUS 1和FOCUS 2研究主要納入歐洲和北美患者，在亞洲中重度CAP成年患者中，進(jìn)行了Ceftaroline的臨床第3階段雙盲、非劣效性和巢式優(yōu)勢(shì)試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)接受Ceftaroline(600 mg q12h)或頭孢曲松(2.0g q24h)治療5～7 d。在TOC隨訪時(shí)(最后一劑研究治療后8～15 d)，Ceftaroline與頭孢曲松的臨床治愈率差異符合目標(biāo)人群中預(yù)先確定的優(yōu)越性標(biāo)準(zhǔn)。MSSA CAP患者經(jīng)病原微生物學(xué)評(píng)估的臨床治愈率，Ceftaroline為100%，而頭孢曲松為50%(P<0.05)[14]。匯總分析FOCUS 1、FOCUS 2和亞洲CAP試驗(yàn)的微生物學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)，在MSSA CAP患者中，目標(biāo)人群在TOC隨訪的臨床反應(yīng)率分別為75.9%和54.8%，研究結(jié)果顯示，Ceftaroline對(duì)MSSA CAP的臨床治療效果優(yōu)于頭孢曲松[15]。美國(guó)食品和藥物管理局設(shè)計(jì)的非劣效性CAP試驗(yàn)指南，建議在開(kāi)始治療后72～96 h評(píng)估臨床反應(yīng)。因此，對(duì)309名中重度CAP患者進(jìn)行了第4天應(yīng)答率的回顧性事后分析。在目標(biāo)人群中，Ceftaroline對(duì)MSSA患者第4天的臨床反應(yīng)率為58.3%，頭孢曲松為54.8%，該研究進(jìn)一步提供了Ceftaroline治療MSSA CAP的臨床可行性證據(jù)[16]。

CAPTURE實(shí)驗(yàn)是一個(gè)多中心、回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)研究，評(píng)估Ceftaroline對(duì)CAP等多種適應(yīng)癥的臨床治療效果。CAPTURE實(shí)驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)包括398名可評(píng)估的CAP患者；40%的患者進(jìn)行病原體鑒定，其中金黃色葡萄球菌占所有病原體的22%(16%MSSA和6%MRSA)。在金黃色葡萄球菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中，Ceftaroline的臨床治愈率為68%；MRSA患者給予Ceftaroline的臨床治愈率為66%，MSSA患者為74%。在該隊(duì)列CAP患者中，有21名繼發(fā)性金黃色葡萄球菌菌血癥(S.aureus bacteraemia，SAB)住院患者，其中76%(n=16)為MRSA CAP。給予Ceftaroline平均治療7 d后，繼發(fā)于MRSA CAP的SAB臨床治愈率為63%，而繼發(fā)于MSSA CAP的SAB臨床治愈率為80%[17]。 這些數(shù)據(jù)支持使用Ceftaroline作為繼發(fā)于CAP的SAB住院患者的潛在治療選擇。研究發(fā)現(xiàn)，由MRSA引起肺部炎癥的患者病情危重，死亡率高，給予萬(wàn)古霉素和利奈唑胺等藥物治療的成功率低于60%。Karki等[18]回顧性研究了Ceftaroline對(duì)MRSA肺炎的臨床效果。接受Ceftaroline治療的31例MRSA肺炎患者中，19例臨床治愈(61.3%)；11例伴有菌血癥的患者6例臨床治愈(54.5%)。與文獻(xiàn)報(bào)道的萬(wàn)古霉素和利奈唑胺治療MRSA肺炎的效果相似。研究推薦Ceftaroline可作為萬(wàn)古霉素和利奈唑胺等經(jīng)典MRSA感染用藥的有效替代治療。

Ceftaroline臨床用藥的不良反應(yīng)及安全性評(píng)估

Ceftaroline的安全性和耐受性良好，不良事件發(fā)生率(adverse events，AEs)與頭孢曲松相似(47.0%與45.7%)?；颊咦畛?bào)告的AEs為頭痛(3.4%)、腹瀉(4.2%)和失眠(2.3%)。Ceftaroline的嚴(yán)重AEs發(fā)生率為11.3%，頭孢曲松為11.7%，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷(0.33%)、腎功能損傷(0.33%)或血液學(xué)檢測(cè)異常(0.33%)[19]。使用Ceftaroline后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少較常見(jiàn)。徐慶慶等[20]研究發(fā)現(xiàn)，67例患者使用Ceftaroline平均治療29 d(13～64 d)后，7 例(10%)發(fā)生中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于1800/μL。其中，5例為重度中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于500/μL)。停用Ceftaroline平均7 d(3～11 d)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。因此，用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。

CAPTURE研究也觀察了Ceftaroline在腎功能不全患者中的應(yīng)用。在114例分離到病原體的患者中，16例為MRSA，20例為MSSA。不同腎功能狀態(tài)的MRSA和MSSA CAP患者給予Ceftaroline的臨床治愈率分別為83%和85%。中重度腎功能不全或終末期腎病患者未因AEs而停藥[21]。因此，對(duì)于腎功能受損的患者，Ceftaroline是金黃色葡萄球菌CAP的有效治療選擇。

綜上所述，Ceftaroline具有廣譜抗菌活性，用于治療MSSA CAP的臨床治療效果優(yōu)于頭孢曲松。目前國(guó)外的報(bào)道中，尚無(wú)Ceftaroline治療MRSA CAP的前瞻性試驗(yàn)研究，但體外和臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)具有潛在的治療有效性。Ceftaroline用藥的安全性和耐受性與其他頭孢菌素類抗生素相當(dāng)，國(guó)內(nèi)上市后在抗敏感病原體感染中會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。