吳月容,谷有全,秦紅巖

卒中后抑郁(PSD)是一種卒中后非常常見的并發(fā)癥，其臨床癥狀包括負(fù)罪感、自尊心、食物攝入減少、睡眠障礙和疲勞等。流行病學(xué)資料顯示，PSD在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%，在卒中后急性期(<1個(gè)月)、中期(1～6個(gè)月)和恢復(fù)期(>6個(gè)月)的發(fā)生率分別為33%、33%和34%[1]。中國每年有160萬到200萬新的卒中患者，PSD與腦卒中后死亡率的增加密切相關(guān)[2]。研究顯示，PSD患者的功能損害比無抑郁的患者更嚴(yán)重，行為和功能狀態(tài)評(píng)分也較低，且抑郁癥的嚴(yán)重程度與卒中幸存者健康相關(guān)的生活質(zhì)量和功能恢復(fù)密切相關(guān)[3]。PSD患者在康復(fù)過程中表現(xiàn)出消極情緒，在功能恢復(fù)治療中效果較差[4]。然而，目前PSD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療效果不理想，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。PSD已成為腦卒中康復(fù)的一個(gè)重要因素。色氨酸不同代謝途徑均是通過酶來調(diào)節(jié)的，而吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)是色氨酸分解為犬尿氨酸的一個(gè)限速酶，卒中后的炎癥反應(yīng)引起IDO及其他色氨酸代謝途徑中的代謝酶的異常，進(jìn)而導(dǎo)致色氨酸及其代謝產(chǎn)物含量的異常，從而使神經(jīng)元功能障礙，進(jìn)而與PSD發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。因此，了解調(diào)節(jié)色氨酸代謝過程中酶表達(dá)和活性及其各種代謝產(chǎn)物對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制的影響很重要。

1 色氨酸分解代謝簡(jiǎn)述

色氨酸主要有兩條代謝途徑，一是通過色氨酸羥化酶(TPH)催化生成5-羥色胺(5-HT)；另一條是大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中色氨酸代謝的主要途徑，即犬尿氨酸途徑(KP)。KP在生理?xiàng)l件下得到良好控制，但作為活化免疫應(yīng)答的一部分而改變。KP失調(diào)與多種疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病(如亨廷頓病、Alzheimer’s病和帕金森病)[5]，多發(fā)性硬化[6]、抑郁癥[7]、精神分裂癥[8]、糖尿病[9]、癌癥[10]和炎癥性腸病[11]。KP第一個(gè)分解代謝步驟主要由吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)控制，代謝為犬尿氨酸(KYN)，通常，TDO介導(dǎo)基礎(chǔ)KP，而IDO可能在疾病條件下控制KP[11]。IDO具有兩種異構(gòu)體IDO1和IDO2[12]。IDO1在正常條件下以低水平廣泛表達(dá)，是導(dǎo)致色氨酸降解的主要同工酶[13]。IDO1是可誘導(dǎo)的，而IDO2似乎是基礎(chǔ)表達(dá)的[14]。IDO2主要在小鼠肝臟和腎臟以及人類肝臟，脾臟，胎盤，腎臟和大腦中表達(dá)[15]。在第一步之后，KP具有兩個(gè)主要分支，經(jīng)常被稱為KP的“神經(jīng)毒性”和“神經(jīng)保護(hù)”兩個(gè)分支，神經(jīng)毒性分支由犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)介導(dǎo)，并且負(fù)責(zé)生成3-羥犬尿氨酸(3-HK)、3-羥鄰氨苯甲酸(3-HAA)和喹啉酸(QA)；另一個(gè)神經(jīng)保護(hù)分支由犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(KAT)控制，產(chǎn)生犬尿酸(KA)。該途徑的兩個(gè)分支之間的相對(duì)平衡，即犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)和KAT調(diào)節(jié)QA：KA的平衡，可能在抑郁癥及神經(jīng)退行性疾病疾病的發(fā)展中起重要作用[16]。

2 卒中后的炎癥反應(yīng)

腦卒中后，腦血流供應(yīng)的中斷導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞營養(yǎng)缺乏，繼而細(xì)胞壞死、凋亡，這將激活局部炎癥反應(yīng)。瀕死的細(xì)胞會(huì)釋放ATP危險(xiǎn)信號(hào)，ATP含量急劇增加，激活小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7受體，引起前炎癥因子釋放，多種炎癥細(xì)胞因子引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng), 可導(dǎo)致多種不同的病理生理過程，包括：腦內(nèi)能量代謝失調(diào)、酸中毒、神經(jīng)興奮性中毒、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡、血-腦屏障被破壞等，最終結(jié)局是經(jīng)由壞死或凋亡的形式導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。另外，腦缺血再灌注后，將會(huì)產(chǎn)生活化氧自由基以及使血-腦屏障被破壞[17]，這樣各種炎癥細(xì)胞因子就會(huì)影響大腦色氨酸代謝通路，導(dǎo)致色氨酸代謝中的酶及各種代謝產(chǎn)物的量發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致PSD的發(fā)生。

3 炎癥細(xì)胞因子對(duì)調(diào)節(jié)色氨酸代謝的調(diào)節(jié)

3.1 炎癥細(xì)胞因子對(duì)IDO的調(diào)節(jié) 有研究顯示，炎癥細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝途徑中的犬尿氨酸代謝通路對(duì)PSD的產(chǎn)生發(fā)揮著重要作用[18]。IDO是犬尿氨酸途徑中第一個(gè)限速，色氨酸降解和炎癥誘導(dǎo)酶，并且在炎癥相關(guān)抑郁癥中引起了很多關(guān)注。已經(jīng)證明了IDO主要由大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，由促炎細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)[19]。IDO由促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)，但主要由IFN-γ[20]和TNF-α[21]誘導(dǎo)。這已經(jīng)在臨床抑郁癥患者以及表現(xiàn)出抑郁樣行為的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中得到了證實(shí)[22]。促炎細(xì)胞因子在炎癥狀態(tài)下上調(diào)了IDO的表達(dá)，從而激活了犬尿氨酸的另一種代謝途徑。在這種情況下，KYN更有可能被代謝為QA，是致焦慮和抑制性的，這是一種神經(jīng)毒性代謝物[23]。此外，以前的研究已經(jīng)證明，IDO的激活和高QA表達(dá)是在抑郁癥的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的，而IDO抑制劑的治療可以阻止嚙齒類動(dòng)物炎癥性抑郁樣行為的發(fā)展[24-25]。最近的一項(xiàng)研究表明，在炎癥相關(guān)抑郁癥的小鼠模型中，IDO活化隨后增加了犬尿氨酸的產(chǎn)生和犬尿氨酸/色氨酸(K/T)比率，并會(huì)誘導(dǎo)前額皮質(zhì)(PFC)和海馬(HC)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)的表達(dá)下調(diào)，這將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的行為障礙。前額皮質(zhì)和海馬這兩個(gè)腦區(qū)是大腦皮質(zhì)-海馬回路的重要組成部分，主要功能與陳述性記憶有關(guān)[26]。BDNF是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對(duì)腦功能有多種作用，包括神經(jīng)保護(hù)、血管重塑、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活,在情緒穩(wěn)定方面具有重要作用，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中與抑郁癥的發(fā)展密切相關(guān)，是評(píng)價(jià)抑郁癥嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[27]。研究顯示，K/T比值的變化分別與蒙哥馬利 -奧斯伯格抑郁量表(MADRS)、貝克抑郁量表(BDI)和漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)的抑郁和焦慮癥狀相關(guān)[28]。有動(dòng)物研究證實(shí)，IDO抑制劑1-甲基色氨酸(1-MT)對(duì)IDO活化的抑制，減弱了大腦和外周的K/T增加以及降低強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)的不動(dòng)性，表明犬尿氨酸的產(chǎn)生增加導(dǎo)致抑郁樣表型的原因之一[29]。

3.2 IDO激活對(duì)5-HT能系統(tǒng)的影響 大腦神經(jīng)遞質(zhì)，去甲腎上腺素(NE)、5-HT和多巴胺(DA)是生物胺，其在神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間傳遞信息，整合人體功能的整體協(xié)調(diào)。 如果這些神經(jīng)遞質(zhì)缺失，神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能會(huì)受到影響，導(dǎo)致抑郁[30]。 在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中，這三種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能和含量可能在不同程度上改變并影響情緒的調(diào)節(jié)。在PSD大鼠的額葉皮質(zhì)和海馬中觀察到5-HT、NE和DA水平顯著降低。這些結(jié)果可能與卒中后涉及5-HT和NE的途徑的直接破壞有關(guān)。神經(jīng)細(xì)胞體位于腦干中，這些神經(jīng)細(xì)胞體的軸突通過丘腦和基底神經(jīng)節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)和海馬，這在情緒和情緒調(diào)節(jié)中起重要作用。當(dāng)涉及5-HT和NE的這些途徑被病變侵入時(shí)，5-HT和NE的水平降低導(dǎo)致了PSD的發(fā)生[31]。

早期臨床研究報(bào)道，IDO活化耗盡5-HT合成的色氨酸生物利用度的假設(shè)，色氨酸降解導(dǎo)致5-HT能系統(tǒng)缺乏，可能是誘導(dǎo)認(rèn)知障礙和情緒改變的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[32]。研究顯示，IDO的激活改變了從5-HT合成到KYN形成的代謝，導(dǎo)致了5-HT系統(tǒng)的不平衡[33]。這種犬尿氨酸通路的紊亂被認(rèn)為是炎癥相關(guān)的抑郁和焦慮行為的基礎(chǔ)，色氨酸生物利用度的降低可能影響5-HT能神經(jīng)傳遞，并可能在誘導(dǎo)抑郁癥狀中起協(xié)同作用。

5-HT和KYN是通過調(diào)節(jié)代謝酶(包括IDO)而產(chǎn)生的兩種主要代謝產(chǎn)物。5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，被認(rèn)為能產(chǎn)生平靜、放松和滿足的感覺。根據(jù)抑郁和焦慮的單胺類假說，如果5-HT的數(shù)量由于某種原因而減少、耗盡或功能失調(diào)，如嘗試濃度降低的情況下，這些紊亂就會(huì)發(fā)生。最近，在抑郁癥和焦慮動(dòng)物模型中觀察到低嘗試水平和異常的IDO表達(dá)[34]。此外，IDO激活與5-HT含量降低和KYN含量增加有關(guān)KYN的新陳代謝在大腦中被劃分為物理部分。正常情況下，KYN主要代謝為KA，而不是3-HK。在炎癥狀態(tài)下，KYN更有可能被代謝到3-HK，從而可能形成多種神經(jīng)毒性代謝物[35]。

3.3 炎癥細(xì)胞因子對(duì)KAT的調(diào)節(jié) KAT催化KYN永久轉(zhuǎn)化為KA，迄今已鑒定出四種KAT同工酶(KAT-Ⅰ至-Ⅳ)，但KAT-Ⅱ是主要參與腦KA合成[36]。KAT存在于哺乳動(dòng)物的大腦中，在不同類型的CNS疾病中起著關(guān)鍵作用。研究[37]發(fā)現(xiàn)，KA對(duì)人類CNS中的幾個(gè)目標(biāo)(多個(gè)靶點(diǎn))具有獨(dú)特的作用，并且它涉及許多心理方面的問題，例如神經(jīng)退行性疾病，以及認(rèn)知障礙疾病。在精神分裂癥患者的CSF的腦樣本中，KA水平顯著升高，因此，這種升高與人腦中的KAT活性有著必然的聯(lián)系。抑制KAT同工酶是降低人腦KA水平的直接策略[38]。在成年大鼠，口服新的KATⅡ抑制劑BFF-816可導(dǎo)致紋狀體、海馬和前額葉皮質(zhì)細(xì)胞外KYNA水平的短暫下降。這些作用與紋狀體胞外多巴胺水平的升高以及海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)細(xì)胞外谷氨酸水平的增加有關(guān)[39]。

3.4 炎癥細(xì)胞因子對(duì)KMO的影響 除IDO外，促炎細(xì)胞因子對(duì)其他犬尿氨酸酶的調(diào)節(jié)尚未得到廣泛研究。然而，有研究表明，與IDO相似，該途徑的KMO分支內(nèi)的酶也可能被促炎刺激物誘導(dǎo)。Molteni等[40]在對(duì)大鼠全身性注射脂多糖誘導(dǎo)炎癥后，大鼠腦中KMO表達(dá)增加。在一項(xiàng)研究中，研究了IFN-γ處理對(duì)永生化小鼠巨噬細(xì)胞(MT2)和小膠質(zhì)細(xì)胞(N11)細(xì)胞的影響，在兩種細(xì)胞中都誘導(dǎo)了KMO，KYNU僅在MT2巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)。有研究顯示，在人海馬祖細(xì)胞中經(jīng)過IL-1β處理可上調(diào)KMO和KYNU的轉(zhuǎn)錄物水平[41]。

綜上所述，臨床和臨床前數(shù)據(jù)均支持卒中后炎癥反應(yīng)、色氨酸代謝和抑郁癥狀之間的聯(lián)系。誘導(dǎo)IDO、KMO和KAT的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致色氨酸和/或犬尿氨酸的正常生理代謝的破壞似乎在導(dǎo)致某些形式的抑郁癥的一系列事件中起重要作用。在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，阻斷這種誘導(dǎo)有利于逆轉(zhuǎn)或預(yù)防抑郁表型的發(fā)展。通過模擬PSD的動(dòng)物模型來模擬體內(nèi)PSD的病理和生理過程，對(duì)于徹底闡明PSD的發(fā)生、發(fā)展和特征以及探索該疾病的新治療方法是重要的。郁癥的發(fā)生顯著阻礙了卒中患者肢體功能的康復(fù)，確定PSD的發(fā)病機(jī)制對(duì)于未來的研究是很重要的，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致一種特定的治療干預(yù)措施，使患者盡快擺脫抑郁情緒，促進(jìn)康復(fù)。