姚敦衛(wèi)，農(nóng)麗丹，黃鉅略

（1.廣西省百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 百色 533000；2.廣西省百色市婦幼保健院兒?？疲瑥V西 百色 533000；3.廣西省百色市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 百色 533000）

1 病 例

患者女，62歲，因“間斷解黑便16天，再發(fā)伴嘔血2天”于2019-04-03收入我院消化內(nèi)科住院?；颊哂?6天前出現(xiàn)解黑便現(xiàn)象，3-4次/日，當(dāng)時(shí)無(wú)嘔血現(xiàn)象，到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院，行胃鏡檢查后診斷“胃潰瘍并上消化道出血 失血性貧血”等，經(jīng)過(guò)10天“抑制胃酸分泌、止血”等治療（具體用藥不詳）后已無(wú)解黑便現(xiàn)象，病情好轉(zhuǎn)出院。但入我院前2天再次出現(xiàn)解黑便現(xiàn)象1次，伴有嘔吐咖啡樣物1次，伴有乏力、頭暈、心悸，偶有腹痛，無(wú)胃寒發(fā)熱、咯血、血尿等其它特殊不適現(xiàn)象。既往有“感冒、頭痛”現(xiàn)象，多自行服用“尼美舒利”等藥物后緩解；個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院時(shí)查體：生命征正常，神清，精神一般，外周血紅細(xì)胞容量減少，全身淺表淋巴結(jié)、心肺功能均處于正常狀態(tài)。腹平軟，未出現(xiàn)疼痛癥狀，聽診顯示腸鳴音正常，肝脾肋下呈移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。入院時(shí)初步診斷：1.胃潰瘍并出血。入院當(dāng)日04-03查凝血功能：纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP） 5.56 ug/ml，纖維蛋白原（Fib）2.47 g/L；急診胃鏡：1.賁門多發(fā)淺潰瘍（并血管裸露）2.淺表性胃竇炎。胸腹部CT：1.右肺中葉內(nèi)段及左肺下葉后基底段纖維化灶。2.兩側(cè)胸膜腔少量積液。3.肝S6小囊腫。入院當(dāng)日即給予禁食、抑酸（艾司奧美拉唑40 mg 靜推 q12h）、止血（白眉蛇毒血凝酶 靜推 2 U q12h）、輸紅細(xì)胞糾正貧血及補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療?；颊呷朐汉蟮?天開始已解黃色大便，提示病情好轉(zhuǎn)。但04-08開始再次出現(xiàn)解暗紅色血便現(xiàn)象，當(dāng)日復(fù)查凝血功能：凝血酶原時(shí)間＞180 s部分凝血活酶時(shí)間＞180 s凝血酶時(shí)間33.40 s纖維蛋白原0.17 g/L。急請(qǐng)血液?？茣?huì)診后考慮為注射白眉蛇毒血凝酶所致繼發(fā)性纖維蛋白原缺乏癥，遂立即停止使用白眉蛇毒血凝酶，并加強(qiáng)抑酸、止血（氨甲環(huán)酸1 g bid）、降低內(nèi)臟血管壓力（特利加壓素）、補(bǔ)充凝血因子（輸冷沉淀28 U、維生素K1肌注10 mg bid）、糾正貧血（輸紅細(xì)胞10.5 U）、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液等治療，至04-12患者已無(wú)嘔血、解血便等現(xiàn)象，復(fù)查凝血功能：凝血酶原時(shí)間11.60 s部分凝血活酶時(shí)間24.60 s凝血酶時(shí)間20.30 S纖維蛋白原2.46 g/L，提示纖維蛋白原恢復(fù)正常，04-13患者出院，出院診斷：1.上消化道出血 失血性貧血2.賁門潰瘍 3.慢性淺表性胃竇炎4.繼發(fā)性纖維蛋白原缺乏癥?；颊叱鲈?個(gè)月后電話隨訪，病人一般情況好，生活正常，無(wú)消化道出血或其他臟器出血等表現(xiàn)。

2 討 論

急性非靜脈曲張性上消化道出血（ANVUGIB）屬于消化內(nèi)科常見(jiàn)疾病，能否及時(shí)有效的進(jìn)行治療將決定著患者的預(yù)后，甚至挽救生命。本例患者為62歲老年女性，結(jié)合有嘔血、解黑便現(xiàn)象及胃鏡等檢查，診斷ANVUGIB（消化性潰瘍并出血）明確，入院后即予積極的藥物治療，出血癥狀一度停止，但藥物維持鞏固治療下短期內(nèi)再次出血，并且Fib呈進(jìn)行性下降至缺乏，最后考慮低纖維蛋白原血癥所致的消化道出血。Fib缺乏的主要原因有：1.先天性Fib合成缺乏，如遺傳性Fib缺乏癥；2.繼發(fā)性Fib缺乏，包括Fib溶解酶水解Fib、嚴(yán)重的肝實(shí)質(zhì)損傷和手術(shù)后[1]?；颊呷朐簳r(shí)Fib正常，因此，先天性Fib合成缺乏可以排除。繼發(fā)性原因方面，患者近期內(nèi)并無(wú)嚴(yán)重外傷或者相關(guān)手術(shù)病史，因此也不考慮。因此懷疑是由藥物引起的Fib溶解過(guò)度導(dǎo)致繼發(fā)性Fib減少。而至于是什么藥物所致，在所使用的藥物中只有白眉蛇毒血凝酶可導(dǎo)致Fib減少，初步懷疑是白眉蛇毒血凝酶導(dǎo)致。因此我們立即停用該藥物，并且予以適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理，4天后再次復(fù)查Fib基本恢復(fù)正常，這就更支持了是由藥物引起的繼發(fā)性Fib缺乏。因此我們可以認(rèn)定是蛇毒血凝酶導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥。

白眉蛇毒血凝酶在我國(guó)廣泛應(yīng)用于止血治療中，其是一種常用止血藥物，主要的止血可能機(jī)制包括：成分中含有類凝血酶、類凝血激酶，兩種均為相似的酶作用物，在Ca2+作用下能活化因子V、VⅡ、VⅢ，并刺激血小板凝集；另一方面，類凝血激酶在血小板因子Ⅲ作用下，可促使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，同時(shí)也可活化因子V，并影響因子X(jué)，從而促進(jìn)血小板聚集及加速血小板止血栓形成[2]。有學(xué)者等進(jìn)行白眉蛇毒血凝酶與泮托拉唑聯(lián)合應(yīng)用于上消化道出血的臨床觀察研究，結(jié)果顯示治療有效率較高[3]。因此，該例病人使用白眉蛇毒血凝酶應(yīng)該是沒(méi)有用藥錯(cuò)誤的。但為何患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性的低纖維蛋白原血癥？

蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥原因及機(jī)制進(jìn)行分析，認(rèn)為：蛇毒類凝血酶是從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離、精制而成的酶類止血?jiǎng)?，不含神?jīng)毒素及其它毒素，能夠影響血纖維蛋白原 Aα鏈及轉(zhuǎn)化物，從而降低纖維蛋白單體轉(zhuǎn)化量，通過(guò)單體聚合-多聚體分解，纖維蛋白原將會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除而影響含量，能夠促進(jìn)抗凝。對(duì)于年齡＞60歲，伴有消化道出血或凝血功能障礙的患者而言，自身凝血功能異常，機(jī)體會(huì)在短時(shí)間內(nèi)消耗大量纖維蛋白原，給予蛇毒血凝酶治療后藥效無(wú)法完全發(fā)揮，再加之藥物作用下會(huì)加大纖維蛋白原消耗量，引發(fā)惡性循環(huán)，造成血漿中凝血因子濃度均明顯下降，且難以升高[4]。因此用藥過(guò)程中要注意結(jié)合患者的年齡特點(diǎn)、身體健康狀態(tài)適當(dāng)調(diào)整方案，對(duì)于合并凝血功能障礙的高齡患者而言，一定要加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，同時(shí)注意用藥劑量調(diào)整，因蛇毒血凝酶長(zhǎng)期服用會(huì)影響血漿中纖維蛋白原含量，所以給藥方案一定要遵循“個(gè)體化、循序漸進(jìn)”原則。因此，我們可以認(rèn)為該例患者使用白眉蛇毒血凝酶出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥的可能原因?yàn)椋?.高齡患者使用該藥更易發(fā)生該嚴(yán)重不良反應(yīng)；2.患者從入院至出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥間隔5天，超過(guò)了推薦使用天數(shù)3天；3.使用過(guò)程中未能及時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，早期發(fā)現(xiàn)凝血異常阻止其進(jìn)一步惡化，最終導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。

綜上所述，我們可以推斷臨床使用白眉蛇毒血凝酶進(jìn)行止血治療應(yīng)該有一定效果，大多數(shù)時(shí)間也是安全的。但是在上消化道出血病人中是否必須或者常規(guī)使用該藥仍然值得商榷，畢竟上消化道出血的臨床指南及共識(shí)里面并未推薦常規(guī)使用止血藥物，指南提出：尚未證實(shí)有效性及安全性的ANVUGIB治療藥物，臨床不作為主推藥物，對(duì)于凝血功能正常的患者，一定要結(jié)合患者的出血原因針對(duì)性選擇藥物。如果使用蛇毒血凝酶產(chǎn)生低纖維蛋白原血癥，最首要最基本方法是立即停用該藥，治療關(guān)鍵在于提升患者血漿中纖維蛋白原含量，如新鮮冰凍血漿、冷沉淀及凍干人纖維蛋白原。目前學(xué)界關(guān)于蛇毒血凝酶的確切機(jī)制及依據(jù)仍待大數(shù)據(jù)研究支持。若臨床上需要使用該藥，該如何正確使用劑量及療程，如何有效及時(shí)監(jiān)測(cè)及避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)更加值得我們深入探討和規(guī)范。