楊慧娟 陳衛(wèi)東 潘艷

233000 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

近些年，盡管對于糖尿病這一慢性病的診斷和治療越來越完善，但糖尿病仍是困擾臨床醫(yī)生的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計證實，糖尿病患者每年死亡的人數(shù)約400萬，到2030年，人類死亡原因構(gòu)成中，糖尿病將占第七位[1]。在所有的糖尿病并發(fā)癥中，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和慢性腎臟病(CKD)是糖尿病死亡的主要原因，糖尿病患者發(fā)生CVD和CKD的機(jī)制復(fù)雜，涉及多種信號途徑。最初大家注意力主要集中于遺傳傾向、高血糖等因素，隨后人們逐漸意識到神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激系統(tǒng)如交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活會提高CVD、CKD、高血壓發(fā)生的風(fēng)險，尤其近幾年RAAS的激活越發(fā)引起人們重視；同時隨著應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，利鈉肽系統(tǒng)的激活能夠延緩患者心臟、腎臟疾病的進(jìn)展[2]。

一、RAAS在糖尿病并發(fā)CVD和CKD中的作用

1.RAAS對糖尿病并發(fā)CVD發(fā)生、發(fā)展的影響 大量研究表明，糖尿病患者較非糖尿病患者更易發(fā)生CVD，究其原因考慮到糖尿病是一種神經(jīng)激素失衡和RAAS持續(xù)激活的狀態(tài)，多種機(jī)制導(dǎo)致腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和醛固酮水平的慢性升高[3]。RAAS通過收縮血管、促進(jìn)腎臟保鈉保水來調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)。在腎素的作用下可以產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)將AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，AngⅡ與血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1R)結(jié)合可引起血管的強(qiáng)烈收縮、醛固酮分泌增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)的活性增加；增多的醛固酮有利于纖維細(xì)胞的生成，膠原纖維增多，進(jìn)而引起冠狀動脈收縮誘發(fā)心肌缺血、肥厚、間質(zhì)纖維化、凋亡，導(dǎo)致心室變構(gòu)，進(jìn)展為心功能減弱[4]。因此，RAAS與糖尿病并發(fā)CVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，阻斷RAAS是治療糖尿病并發(fā)CVD患者的一個被廣泛接受的藥物診療觀念。

2.RAAS對糖尿病并發(fā)CKD發(fā)生、發(fā)展的影響 RAAS系統(tǒng)參與糖尿病腎病(DN)的發(fā)生、發(fā)展過程。新近研究表明，RAAS系統(tǒng)具有促炎和促氧化作用，可以通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致腎臟損害[4]。在DN發(fā)病機(jī)制中ACE-AngⅡ-AT1R軸起著關(guān)鍵作用，其中最重要的是AngⅡ通過與AT1R結(jié)合[5]。AT1R激活后，血管內(nèi)壓增加，對腎小球出球小動脈收縮作用大于入球小動脈，進(jìn)一步升高腎小球內(nèi)壓后導(dǎo)致腎臟受損。ACE-AngⅡ-AT1R激活后可通過分泌炎性介質(zhì)和纖維化介質(zhì)參與DN的發(fā)病進(jìn)程，相關(guān)介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)的分泌，導(dǎo)致腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、大量炎性細(xì)胞滲出，從而加速腎臟病變。因而，AngⅡ與AT1R結(jié)合后可以導(dǎo)致DN患者腎臟損害。再者醛固酮是RAAS的主要生物活性物質(zhì)，可引起水鈉負(fù)荷增加，高水平的醛固酮還與腎組織炎癥和纖維化發(fā)展有關(guān)，由此導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、系膜細(xì)胞增殖及蛋白尿。RAAS與糖尿病并發(fā)CKD的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系密切。

二、利鈉肽在糖尿病并發(fā)CVD和CKD中的作用

利鈉肽是心室壁受壓時所釋放的物質(zhì)，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中被認(rèn)為是對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS的生理代償機(jī)制，對心、腎、血管、腦、腎上腺有一定的保護(hù)作用。利鈉肽的水平與糖尿病并發(fā)CVD和CKD密切相關(guān)[6]。

1.利鈉肽對糖尿病并發(fā)CVD發(fā)生、發(fā)展的影響 多種利鈉肽分子如心房鈉尿肽、腦鈉尿肽、C型鈉尿肽、D型鈉尿肽和尿擴(kuò)張素等都可保護(hù)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定。糖尿病患者心肌張力增加時，心房產(chǎn)生的心房鈉尿肽和心室產(chǎn)生的腦鈉尿肽分泌增多，可促進(jìn)血管擴(kuò)張、尿鈉排泄和血壓下降，抑制心肌細(xì)胞肥大增生。糖尿病患者并發(fā)CVD時，腦啡肽活性增高，降解利鈉肽等多種內(nèi)源性血管活性肽，從而導(dǎo)致心肌肥大、纖維化，心室結(jié)構(gòu)受損，最終導(dǎo)致CVD發(fā)生。腦啡肽酶活性降低可促進(jìn)利鈉肽的分泌[7]，后者可以拮抗血管過度收縮、逆轉(zhuǎn)心室的重構(gòu)及纖維化。

2.利鈉肽對糖尿病并發(fā)CKD發(fā)生、發(fā)展的影響 DN患者早期的血流動力學(xué)特點主要表現(xiàn)為腎小球濾過率增加，利鈉肽分子可以拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)，可減少腎臟纖維化，改善腎臟血流動力學(xué)，產(chǎn)生利鈉、利尿的作用[8]。此外，已知利鈉肽可以拮抗RAAS，并且能抑制腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)的增殖[9]。有關(guān)研究表明利鈉肽導(dǎo)致腎小球濾過率增加和蛋白尿減少，利鈉肽的水平下降會增強(qiáng)容量血管收縮時鈉的滯留，這可能是DN發(fā)展的原因。因此，我們通過減少利鈉肽的水解來增加內(nèi)源性利鈉肽的水平，從而減輕腎臟損害。

三、沙庫巴曲纈沙坦的保護(hù)作用及具體機(jī)制

隨著RAAS系統(tǒng)的研究不斷深入，人們意識到抑制或阻斷RAAS是治療糖尿病并發(fā)心腎損害的一個關(guān)鍵治療策略。利納肽具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、抗纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡等心臟保護(hù)作用，又可以抑制體內(nèi)高循環(huán)狀態(tài)，拮抗RAAS和SNS激活后所導(dǎo)致心力衰竭；其心房鈉尿肽可以抑制腎素分泌、減少AngⅡ、醛固酮的生成來對抗RAAS作用[10]。而腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitors，NEPi)可以升高內(nèi)源性利鈉肽水平，起到延緩CKD、CVD發(fā)生發(fā)展的作用。然而研究表明，單方面應(yīng)用NEPi不足以延緩CVD進(jìn)展[11]。因此，越來越多的研究者開始探索藥物的聯(lián)合作用，既能抑制腦啡肽酶，又能拮抗RAAS的藥物被發(fā)現(xiàn)更有利于延緩CVD和CKD的進(jìn)程[12]。血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor/enkephalinase inhibitor，ARNi)中第一個應(yīng)用于臨床的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦，由NEPi藥物沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor biocker，ARB)藥物纈沙坦按照1∶1的比例組成。

(一)作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦包含了2種藥物，因此具有2種作用機(jī)制。

1.沙庫巴曲抑制腦啡肽酶 腦啡肽酶是1974年發(fā)現(xiàn)的鋅依賴的基質(zhì)蛋白酶。腦啡肽酶可降解包括利鈉肽(心房鈉尿肽、腦鈉尿肽、C型鈉尿肽)、緩激肽、AngⅠ、AngⅡ、P物質(zhì)、胃泌素、內(nèi)皮素、白介素-1β在內(nèi)的肽類物質(zhì)等[13-14]。對于慢性心力衰竭患者而言，利鈉肽可利鈉、利尿，改善心肌重構(gòu)，保護(hù)患者心、腎、腦等。腦啡肽酶的作用可使體內(nèi)利鈉肽的水平降低，同時降低AngⅡ的水平，故沙庫巴曲抑制腦啡肽酶使得體內(nèi)利鈉肽水平升高，而且可能通過增強(qiáng)GLP-1受體通路，抑制了鈉的重吸收，激活的管-球反饋引起傳入小動脈血管收縮和腎小球血流量改善，從而起到保護(hù)腎臟的作用，延緩DN進(jìn)展[15-16]。NEPi的問世給慢性心力衰竭患者帶來很大的期待，它在抑制了腦啡肽酶的同時增加了利鈉肽及AngⅡ的水平，高水平的AngⅡ抵消了利鈉肽的積極作用。因此，需要聯(lián)合RAAS抑制劑，降低AngⅡ的水平。

2.纈沙坦阻斷AT1R CVD患者RAAS的長期激活可加速患者心力衰竭的進(jìn)展，因此需要合理應(yīng)用抑制RAAS的藥物(ACEI及ARB)。纈沙坦是AT1R的阻斷劑，纈沙坦的應(yīng)用使得體內(nèi)緩激肽水平大大降低，減少了血管性水腫的發(fā)生率。von Lueder等[17]發(fā)現(xiàn)，在沙庫巴曲纈沙坦中，纈沙坦阻斷RAAS系統(tǒng)較單用效果明顯，考慮該藥增強(qiáng)了利鈉肽系統(tǒng)起到進(jìn)一步增加RAAS系統(tǒng)的阻斷作用。

(二)臨床應(yīng)用

1.沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于糖尿病并發(fā)CVD治療 Suematsu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，沙庫巴曲纈沙坦可通過降低TGF-β表達(dá)水平從而改善心功能。同時臨床實驗證實，從該藥物治療的第4個月開始，患者的癥狀明顯改善[19]；沙庫巴曲纈沙坦通過抑制心肌重構(gòu)，降低左心房的容積來延緩心衰患者的進(jìn)展[20]。2016年的指南指出，對于ACEI、β受體阻滯劑或鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑治療后仍未改善的心衰患者，可使用ARNi進(jìn)行治療，從而降低心力衰竭惡化的風(fēng)險(Ⅰ類推薦)[21]。PARADIGM-HF研究顯示,在伴糖尿病的CVD患者中，ARNi較ACEI更加有效的降低血糖[22]。同時一篇發(fā)表在《JACC Heart Fail》上的文章證實，ARNi或可作為伴慢性腎功能不全的心力衰竭患者的更優(yōu)選擇，故可考慮合并糖尿病或腎功能異常的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦，以延緩病情進(jìn)展[23]。von Lueder等[17]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦組患者心肌纖維化程度減弱、左心室擴(kuò)展程度降低、左室射血分?jǐn)?shù)提高，故在心肌梗死血流動力學(xué)穩(wěn)定的條件下可早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦以緩解心肌梗死后心肌纖維化，改善心功能[24]。

2.沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于糖尿病并發(fā)CKD治療 Habibi等[25]通過大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦較單一藥物治療，更有效地降低蛋白尿，改善DN早期腎臟超微結(jié)構(gòu)改變。相關(guān)臨床試驗報道，尤其是在糖尿病的患者中沙庫巴曲纈沙坦治療作用優(yōu)于ACEI，而且能夠降低血肌酐水平，減輕蛋白尿，保護(hù)患者腎功能。有研究表明[26]，針對糖尿病并發(fā)CVD長達(dá)44個月的隨訪中，比起單用ACEI類的患者，沙庫巴曲纈沙坦能降低糖尿病合并CVD患者發(fā)生腎功能惡化的作用。研究證實，ARNi能減輕糖尿病患者疾病進(jìn)程中相關(guān)心臟和腎臟損害[12]，且這種作用比單用ARB治療糖尿病大鼠更有效[27]。但是隨著研究的深入，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)如腎功能不全、高鉀血癥、癥狀性低血壓等開始顯現(xiàn)[28]。因此，在臨床工作中還需要評估ARNi在此類患者治療中的安全性與有效性。

四、小結(jié)

根據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)心腎損害后，患者整體生存率下降明顯，但藥物包括ARB或ACEI治療效果欠佳。近年來對于沙庫巴曲纈沙坦的研究越來越多，此藥物具備同時拮抗RAAS和腦啡肽酶的雙重作用，是糖尿病患者并發(fā)CKD和CVD治療的最佳選擇。但是隨著此藥物的應(yīng)用，不良反應(yīng)也日益顯現(xiàn)，其更多的作用機(jī)制仍值得我們?nèi)ヌ剿?，沙庫巴曲纈沙坦在臨床應(yīng)用中的安全性觀察也需要進(jìn)一步完善。