編譯 陸默

人類口腔中生活著數(shù)千億微生物，主要是細(xì)菌。它們有的懸垂在口腔硬腭上，有的躲藏在舌頭隱匿處，有的纏結(jié)在牙菌斑上，這些微生物在人類口腔中形成了數(shù)百種不同的微生物群落。

生活在口腔中的這些細(xì)菌似乎給我們大多數(shù)人帶來(lái)了很多困擾和尷尬，這些微小生物混合在氣味難聞的黏性物質(zhì)中，我們必須通過(guò)刷牙、牙線清潔等方式，才能保持口腔清潔，口氣清新，讓牙齦呈現(xiàn)健康的粉紅色。

但是對(duì)于美國(guó)伍茲霍爾海洋生物實(shí)驗(yàn)室的杰西卡·韋爾奇（Jessica Mark Welch）、劍橋福塞斯研究所的加里·博里西（Gary Borisy）和弗洛德·德赫斯特（Floyd Dewhirst）來(lái)說(shuō)，口腔微生物群是一個(gè)神奇的存在，它們不是一堆雜亂無(wú)章的細(xì)胞，而是一個(gè)多樣化的、有序排列的生態(tài)系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)口腔微生物的研究，可揭示它們之間的相互作用方式，以及這種相互作用如何影響它們所處環(huán)境。

科學(xué)家們指出，了解微生物在口腔中的排列方式，可以揭示更多生物群落在各種生態(tài)系統(tǒng)中的組織方式，包括從廚房海綿的毛孔到海帶表面的組織結(jié)構(gòu)。更多地了解微生物參與的規(guī)則，不但有助于利用人體內(nèi)的微生物群落來(lái)改善健康，還可以幫助研究人員解決一些技術(shù)挑戰(zhàn)，如利用柳枝稷草來(lái)制造生物燃料等。

對(duì)口腔微生物群落進(jìn)行專門研究可以加深我們對(duì)某些口腔細(xì)菌對(duì)健康影響的理解，一些口腔細(xì)菌在正常新陳代謝過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，還有其他一些細(xì)菌則可能與牙齦疾病、心臟病和癌癥等疾病有關(guān)。

在近期的《微生物學(xué)評(píng)論年報(bào)》（Annual Review of Microbiology）上的一篇論文中，韋爾奇、博里西和德赫斯特描述了他們是如何利用基因分析法和熒光成像技術(shù)對(duì)口腔細(xì)菌的分布情況進(jìn)行探究的，包括從舌頭上的鏈狀鏈球菌到牙菌斑上的棒狀桿菌，以及口腔中的其他各種細(xì)菌。

他們的研究表明，口腔中的細(xì)菌群落比之前所認(rèn)為的更井然有序，更有組織性。“我們希望能發(fā)現(xiàn)更多種類的細(xì)菌，但真正令人驚訝的是它們的條理性，以及它們之間攜手合作的方式?！表f爾奇說(shuō)道。

以下是編輯整理后的采訪記錄。

你們是如何想到要研究口腔細(xì)菌的？

加里：口腔中的細(xì)菌群落，它們的組織方式，以及它們對(duì)于人體健康的重要性是我們感興趣的。微生物研究最早是從觀察自然環(huán)境、池塘和伍茲霍爾沼澤開始的，而不是口腔。我們常從一些人造環(huán)境中取樣進(jìn)行研究，比如鈔票、馬桶等。

杰西卡：還有廚房海綿上發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌。微生物群落無(wú)處不在，它們?cè)谏鷳B(tài)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。

加里：但我們很早就意識(shí)到一個(gè)大問(wèn)題。比如，收集樣本時(shí)，我們確確實(shí)實(shí)看到各種各樣的微生物，但我們并不確定他們究竟是什么。有關(guān)環(huán)境微生物的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)目前還很少，沒有人系統(tǒng)地對(duì)我們看到的微生物進(jìn)行測(cè)序，所以我們?cè)谖⑸锶訒r(shí)很難對(duì)它們的身份進(jìn)行鑒別，更不用說(shuō)理解它們相互合作形成生態(tài)系統(tǒng)的方式了。

口腔細(xì)菌研究能解決這一問(wèn)題嗎？

加里：是的。選擇口腔細(xì)菌作為突破口的一個(gè)原因是我們的論文合著者弗洛德·德赫斯特和他在福塞思的同事開發(fā)了一個(gè)人類口腔微生物數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)口腔中發(fā)現(xiàn)的數(shù)百種細(xì)菌的基因組進(jìn)行了分類編目。如果我們從口腔細(xì)菌開始研究，可以發(fā)現(xiàn)許多微生物已被鑒定和培養(yǎng)，基因組信息也正在收集整理，所有這些都為我們的研究工作提供了基礎(chǔ)。另一方面，如果我們做一些與人類健康相關(guān)的研究，似乎更容易獲得研究資金的支持。

杰西卡：選擇口腔細(xì)菌進(jìn)行研究，還因?yàn)樯钤诳谇恢胁煌课坏募?xì)菌彼此之間有著很大的差異，然而它們都生活在口腔這同一個(gè)環(huán)境中，包括同樣的唾液，同樣的免疫系統(tǒng)，同樣的日常飲食和同樣的睡眠時(shí)間表。此外，許多可能對(duì)這個(gè)環(huán)境產(chǎn)生影響的因素都是可控的，這樣有利于我們研究生存環(huán)境對(duì)不同部位細(xì)菌所產(chǎn)生的影響，以及進(jìn)行比較研究。

口腔細(xì)菌群落生活在口腔中哪些地方？

弗洛德：人類微生物群項(xiàng)目定義了口腔中的九個(gè)部位——舌頭、上顎、扁桃體、齦上菌斑、齦下菌斑、角質(zhì)化牙齦、口腔黏膜、喉嚨和唾液。

令人驚訝的是，即使你的舌頭可以接觸到口腔頂部，但如果用棉簽在口腔中任何一個(gè)部位取樣，都可以百分之百地確定剛剛所取的細(xì)菌樣本來(lái)自口腔中哪一個(gè)部位。因?yàn)樯囝^上和口腔頂部生活著的是完全不同的微生物群落。

為什么它們?nèi)绱说牟煌?/h2>

杰西卡：生活在什么樣的位置對(duì)于細(xì)菌來(lái)說(shuō)很重要。牙齒是實(shí)心的，細(xì)菌待在那里不會(huì)離開，除非用牙刷或其他什么東西將它們清除掉，它們是不會(huì)自動(dòng)離開的。另外如棒狀桿菌這樣的細(xì)菌，它們會(huì)沉淀在唾液中并發(fā)生鈣化，它們就是牙醫(yī)從你牙齒上刮下的牙結(jié)石。它們生長(zhǎng)很慢，但會(huì)牢牢地黏在牙齒表面，形成一個(gè)興旺的微生物群落。

但是對(duì)于那些生長(zhǎng)在經(jīng)常會(huì)脫落的頰黏膜細(xì)胞上的細(xì)菌來(lái)說(shuō)，在一個(gè)快速變化的環(huán)境中，它們必須快速完成黏附與生長(zhǎng)的過(guò)程，因?yàn)槟芊裨谳^短時(shí)間內(nèi)黏附在口腔表面，是能否真正形成細(xì)菌群落的因素之一。鏈球菌在頰黏膜處做得很好，它們快速出現(xiàn)，迅速生長(zhǎng)，然后發(fā)展形成一個(gè)興旺的微生物群落。

口腔內(nèi)有多少微生物？

弗洛德：我們還不知道口腔中細(xì)菌的確切數(shù)量。據(jù)估計(jì)，每克牙菌斑中的微生物數(shù)量約為1 000億。不過(guò)研究人員通常關(guān)注的是口腔細(xì)菌的種類。人類口腔微生物項(xiàng)目已鑒定了700多種不同的細(xì)菌，當(dāng)然口腔微生物中還有真菌和病毒。700種細(xì)菌中，大約有400種是較為常見的。

在我們的吃喝過(guò)程中，地球上幾乎所有其他的微生物都進(jìn)入了我們的口腔里。一滴海水中，沾在菠菜上的一點(diǎn)污垢里，都含有無(wú)數(shù)種類微生物。如果對(duì)足夠多的人取樣，或?qū)δ硞€(gè)人取樣的次數(shù)足夠多，地球上幾乎每一種微生物都可能出現(xiàn)在某個(gè)人的口腔里。

加里：口腔幾乎就像一條敞開的下水道，但只有那些真正屬于口腔居民的微生物才能定居下來(lái)并長(zhǎng)期生活在那里。

杰西卡：牙菌斑和舌頭表面是地球上密度最大的微生物群落棲息地，細(xì)菌在那里密密匝匝地排列著。

斑塊里除了細(xì)菌還有其他東西嗎？

杰西卡：還有細(xì)菌的分泌物。

加里：它的正式名稱是“細(xì)胞外基質(zhì)”或“超高分子聚合物”。

杰西卡：牙菌斑實(shí)際上是一種生物膜——細(xì)菌附著牙菌斑的表面，牢牢地根植在它們自己制造的基質(zhì)中。細(xì)菌在生物膜中的行為表現(xiàn)有所不同，它們的某些新陳代謝功能只有在生物膜中才會(huì)開啟，它們對(duì)抗生素和環(huán)境變化的抵抗力很強(qiáng)。有意思的是，牙菌斑生物膜中含有很多DNA，不知細(xì)菌死亡后會(huì)，這些DNA會(huì)不會(huì)就散了。

是什么原因讓你開始制作細(xì)菌形成菌落的熒光影像的呢？

加里：我們對(duì)微生物組織的理解并不透徹。DNA測(cè)序技術(shù)讓我們擁有了一份細(xì)菌基因組目錄，但它有一個(gè)很大的限制：必須得到它們的樣本才能獲取其DNA，但在這個(gè)過(guò)程中也失去了它所在空間的所有信息，包括它們共生伙伴的信息。

這是理解微生物群落拼圖中缺失的一塊。我們可以開發(fā)熒光影像系統(tǒng)工具在它們的棲息地中來(lái)實(shí)地觀察這些細(xì)菌成員，盡可能地接近它們的真實(shí)狀態(tài)。

為什么口腔細(xì)菌群研究如此重要？

杰西卡：如果你能看到細(xì)菌邊上的小伙伴們都有“誰(shuí)”，那么你就更有可能理解它們都在和“誰(shuí)”在互動(dòng)。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槿绻覀兿胍R(shí)別哪些是不健康的微生物群，也許還想知道如何將其轉(zhuǎn)變?yōu)楦】档臓顟B(tài)，我們就需要了解細(xì)菌群落是如何協(xié)同工作的。如果想要除掉某種特定的微生物，那你就需要知道它的邊上都有哪些其他種類的微生物，通過(guò)這樣的了解，或者可以幫助有益微生物生長(zhǎng)得更興旺，甚至將不健康的微生物取而代之。

加里：我們來(lái)看一下一塊手表的結(jié)構(gòu)（在演變成數(shù)字化手表之前的手表），你可以看到里面有彈簧，有齒輪，有一個(gè)玻璃表面，還有一塊金屬的后表蓋。那么這塊手表是如何工作的呢？?jī)H僅知道手表的這份零件清單是不夠的，你還必須知道這些零件是如何裝配在一起的，以及某個(gè)零件是如何影響和作用于另外的零件的。細(xì)菌也是這樣，通過(guò)基因測(cè)序，我們獲得了細(xì)菌的“零件清單”，但知道了它們的DNA并不能讓我們了解它們是如何協(xié)同工作的。想要了解它們的功能，首先必須了解它們“排兵布陣”的結(jié)構(gòu)。

熒光影像顯示了什么？

杰西卡：口腔生態(tài)系統(tǒng)中不同部分的結(jié)構(gòu)和組成之間差異巨大。例如，觀察一下牙菌斑和舌頭上微生物群落的熒光影像，可以發(fā)現(xiàn)它們是完全不同的。

我們看到的牙菌斑的形狀，也正是細(xì)菌群落形成的形狀，圍繞棒狀桿菌形成的“刺猬狀”，我們認(rèn)為，是棒狀桿菌構(gòu)成了這個(gè)細(xì)菌群落的基礎(chǔ)，就像珊瑚礁中的珊瑚或森林中的橡樹一樣，成為其他微生物在這個(gè)基礎(chǔ)上安家落戶的棲息地。結(jié)構(gòu)的外環(huán)是鏈球菌，它們的棲息地是有氧區(qū)，它們暴露在氧氣中，但似乎因?yàn)樗鼈兊拇嬖?，在牙菌斑?nèi)部創(chuàng)造了一個(gè)低氧區(qū)，占領(lǐng)那里的是與它們完全不同的其他種類細(xì)菌。

弗洛德：牙菌斑中的細(xì)菌，幾乎每個(gè)細(xì)菌周圍的鄰居都是不同的微生物物種。但在舌頭上，細(xì)菌傾向于接近同一物種的細(xì)菌。

這種結(jié)構(gòu)在口腔中一定有它的作用吧？

杰西卡：沒錯(cuò)，是這樣的。觀察口腔中細(xì)菌的空間組織結(jié)構(gòu)可以告訴我們哪些微生物是直接附著在宿主身上的，哪些微生物最有機(jī)會(huì)與宿主及其新陳代謝產(chǎn)生相互作用。

我們知道口腔中的一些細(xì)菌參與了我們的硝酸鹽代謝工作，參與了我們?nèi)绾螐氖澄镏形諣I(yíng)養(yǎng)的過(guò)程，這一過(guò)程實(shí)際上可以起到調(diào)節(jié)血壓的作用。如果你攝取的食物中富含硝酸鹽，或食物中含有大量綠葉蔬菜，這些細(xì)菌可以起到稍微降低人體血壓的作用，但如果你用抗菌漱口水就起不到這樣的作用了。在我看來(lái)，這可能是我們作為宿主容忍細(xì)菌在我們口腔里如此密集地生長(zhǎng)起來(lái)的原因之一，但這也可能成為一個(gè)危險(xiǎn)因素。

研究人員正在試圖更多地了解微生物與牙周炎（一種牙齦疾?。┖妄x齒（蛀牙）之間的關(guān)系。例如，核梭桿菌是一種常見口腔細(xì)菌，它們似乎與結(jié)腸癌有關(guān)，核梭桿菌在口腔微生物學(xué)中也大為出名，因?yàn)樗鼛缀跄芘c一切其他微生物結(jié)合，如果它附著在無(wú)害的鏈球菌上，它就可以避開免疫系統(tǒng)，通過(guò)頰黏膜細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，也可能通過(guò)吞咽動(dòng)作進(jìn)入結(jié)腸。

加里：有些細(xì)菌促進(jìn)宿主健康，但有些細(xì)菌會(huì)對(duì)宿主不利。如果我們喝了大量的含糖飲料，嗜甜的細(xì)菌就會(huì)茁壯成長(zhǎng)起來(lái)，并產(chǎn)生酸性物質(zhì)，導(dǎo)致蛀牙。如果有害細(xì)菌進(jìn)入人體血液，甚至?xí)?dǎo)致嚴(yán)重疾病，如心臟瓣膜感染。就像在一個(gè)花園里一樣，植物在不該生長(zhǎng)的地方生長(zhǎng)時(shí)，我們稱它們?yōu)殡s草，但如果生長(zhǎng)在合適的地方可能就是有用資源了。

杰西卡：當(dāng)我們要求志愿者提供牙菌斑樣本時(shí)，我們會(huì)要求他們?cè)谌忧?4或48小時(shí)內(nèi)不要刷牙，我們還必須了解這些志愿者是否患有心臟瓣膜疾病。患有心臟瓣膜疾病的人，如果讓這些細(xì)菌在口腔中大量積聚，可能會(huì)危及健康。

所以說(shuō)，口腔細(xì)菌可以給我們帶來(lái)好處，但也有可能會(huì)對(duì)我們?cè)斐蓚?，但如果我們想要?duì)抗這些病原體，我們就必須了解它們的結(jié)構(gòu)。微生物的行為取決于它們的生存環(huán)境。很多時(shí)候研究實(shí)驗(yàn)都是針對(duì)培養(yǎng)皿中的單一細(xì)菌進(jìn)行的。但實(shí)際上，如果這種細(xì)菌與另一種細(xì)菌相鄰，它的行為會(huì)有所不同。如果我們想要了解它們?cè)谡鎸?shí)生存環(huán)境中的行為，我們就需要在那樣的環(huán)境中研究它們。如果我們知道在口腔中的不同位置上，哪些細(xì)菌是毗鄰而居的，在培養(yǎng)某種細(xì)菌時(shí)，我們就要把它們的“鄰居”一起放在培養(yǎng)皿中。

科學(xué)家認(rèn)為，口腔的不同部位有不同的細(xì)菌群落，但是人們?nèi)匀粌A向于通過(guò)唾液取樣來(lái)測(cè)量牙菌斑中的細(xì)菌，這樣做可能比較簡(jiǎn)單。但唾液是口腔不同部位細(xì)菌的混合物，事實(shí)證明，它們大多是舌頭上的細(xì)菌，而不是牙菌斑上的細(xì)菌?？谇坏奈恢脹Q定細(xì)菌特殊結(jié)構(gòu)這一概念并沒有得到很多人的認(rèn)同，這也是我們這篇文章的初衷之一。

科學(xué)家還通過(guò)哪些人體部位了解微生物？

加里：大多數(shù)研究人員已經(jīng)在開始觀察腸道了，但是很可能身體的每個(gè)部分都有獨(dú)特的微生物群落，耳朵、鼻子、肚臍、陰道里的微生物都有非常獨(dú)特而有趣的結(jié)構(gòu)。

杰西卡：繞了一大圈我們?cè)倩氐胶Ｑ笊锷蟻?lái)。海帶和其他大型海藻在某種程度上類似于人類口腔，它們都有一個(gè)固定的表面，富含營(yíng)養(yǎng)，浸沒在流動(dòng)的水中，這些因素促使它們形成了獨(dú)特的細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)。

海帶是生態(tài)系統(tǒng)工程師。它是魚類和其他生物的棲息地，也是碳氮比調(diào)節(jié)的重要場(chǎng)所。我們感興趣的是：細(xì)菌在其中所起的作用，海帶自身的作用有多大？微生物在其中又起到多大作用？分析探秘人類口腔里發(fā)生一切，也許可以讓我們?cè)絹?lái)越接近這些問(wèn)題的答案。