郭新園 王蕊 衣峻萱 金順子

吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，國(guó)家衛(wèi)健委放射生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春 130021

放療是惡性腫瘤的3 大治療手段之一，但腫瘤細(xì)胞的放療抵抗是導(dǎo)致腫瘤患者放療失敗和預(yù)后不良的重要因素[1]。環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是一類(lèi)新型的內(nèi)源性共價(jià)閉合環(huán)狀非編碼RNA，無(wú)5'末端帽結(jié)構(gòu)及3'末端多聚A 尾[2]。circRNA 的數(shù)量豐富，具有較高的細(xì)胞和組織特異性。circRNA獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其對(duì)核糖核酸酶不敏感，能夠完整且高度穩(wěn)定地存在于各種組織和體液中。這些特性使circRNA 成為腫瘤診斷、治療和判斷預(yù)后的理想非侵入性生物標(biāo)志物[3]。近年來(lái)，由于高通量測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，circRNA 成為了繼微小RNA（microRNA，miRNA）及長(zhǎng)鏈非編碼RNA 后RNA 家族在腫瘤放療領(lǐng)域又一新的研究熱點(diǎn)。研究表明，一些circRNA可調(diào)控miRNA 的功能并作為miRNA 的海綿，在腫瘤的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用[4]。我們對(duì)circRNA 作為新型的腫瘤標(biāo)志物及其在腫瘤放療中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 常見(jiàn)腫瘤的生物標(biāo)志物circRNA

1.1 circRNA 與食管癌

食管癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。雖然根治性食管癌切除術(shù)聯(lián)合化療已得到廣泛的應(yīng)用，但由于食管癌難以早期診斷且易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其5年總生存率仍然較低。因此，尋找新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)是提高食管癌診治水平的關(guān)鍵。有研究表明，食管鱗狀細(xì)胞癌組織中circ_100876 和circ_0067934 的表達(dá)水平明顯高于相應(yīng)的非癌組織，而circ_0043898 在食管癌組織中的表達(dá)下調(diào)[5-7]。circ_100876 和circ_0067934 的下調(diào)可抑制食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而過(guò)表達(dá)的circ_0043898 也可抑制癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡或死亡，這3 種circRNA 均可作為食管癌診斷和治療的生物標(biāo)志物。Rong 等[8]通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常樣本相比，circ-DLG1（hsa_circ_0007203）在食管鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞、組織和血漿中的表達(dá)量明顯上調(diào)。此外，上調(diào)的circ-DLG1 顯著增加了細(xì)胞的增殖能力。進(jìn)一步構(gòu)建circ-DLG1 與miRNA 相互作用的網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)circ-DLG1 可以作為20 種miRNA 的海綿且具有60個(gè)相應(yīng)的靶mRNA，因此circ-DLG1 可作為一種新型食管鱗狀細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物發(fā)揮作用，但是circ-DLG1 是如何與其靶miRNA 及其相應(yīng)的mRNA相互作用，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展還有待進(jìn)一步的研究。

1.2 circRNA 與胃癌

胃癌是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第4 位，在東亞國(guó)家（如中國(guó)和日本）高發(fā)。胃癌的發(fā)生伴隨著腫瘤細(xì)胞中一系列RNA和蛋白質(zhì)的改變[9]，闡明胃癌發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)，可以確定其潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。Sun等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，hsa_circ_0000520在胃癌組織、血漿和胃癌細(xì)胞系中均顯著下調(diào)（P=0.0374）。hsa_circ_0000520 的表達(dá)與胃癌關(guān)鍵臨床指標(biāo)有很強(qiáng)的相關(guān)性，如癌胚抗原（P=0.033）和TNM 分期（P=0.042）。他們?cè)赾ircinteractome 數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)行了circRNA-miRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)，得出9 個(gè)候選miRNA 及200 個(gè)相應(yīng)的靶mRNA與circ_0000520 發(fā)生相互作用。其中miR-512-5p、miR-663b、miR-1258、miR-1233 和miR-129 參與抑制或促進(jìn)胃癌的形成。Wang 等[11]發(fā)現(xiàn)，circ_0027599在胃癌組織中的表達(dá)明顯下調(diào)。隨后的生物信息學(xué)工具和熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，circ_0027599負(fù)向調(diào)控miR-101，在轉(zhuǎn)染circ_0027599 小干擾RNA 的胃癌細(xì)胞中miR-101 水平上調(diào)，從而證明circ_0027599 為miR-101的海綿。此外，通過(guò)轉(zhuǎn)染miR-101 抑制劑，胃癌細(xì)胞中circ_0027599 的表達(dá)上調(diào)，降低了胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力，這說(shuō)明circ_0027599 可通過(guò)與miR-101 的相互作用參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。此外，也有研究表明，circ_0074362[12]、circ_0003159[13]和circ_0001895[14]在胃癌組織中的表達(dá)明顯下調(diào)，并與一些臨床指標(biāo)，如腫瘤標(biāo)志物和TNM 分期密切相關(guān)。circRNA可作為一種新型穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，在胃癌的臨床診斷和治療中得到應(yīng)用。

1.3 circRNA 與肺癌

肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)，病死率最高的惡性腫瘤之一，其中80% 以上都是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），雖然規(guī)范化的診斷和治療使肺癌的生存率穩(wěn)步上升，但其5 年總體生存率依然低于20%。因此尋找肺癌新型的診斷和治療標(biāo)志物是當(dāng)務(wù)之急[15]。Zong 等[16]通過(guò)qRT-PCR 檢測(cè)57 例肺癌患者肺腺癌組織及癌旁組織中circ_102231 的表達(dá)，結(jié)果顯示，circ_102231的表達(dá)明顯上調(diào)（P＜0.05），且與整體生存率低、TNM晚期（Ⅲ～Ⅳ）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P＜0.05）。生物學(xué)功能研究結(jié)果顯示，抑制circ_102231 的表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞的體外增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，通過(guò)ROC 曲線證實(shí)circ_102231 對(duì)肺癌具有良好的診斷價(jià)值，其靈敏度和特異度分別為81.2%和88.7%。Tian 等[17]發(fā)現(xiàn)，circABCB10 在NSCLC 細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加，生物信息學(xué)和熒光素酶活性報(bào)告分析證明circABCB10 是miR-1252 的海綿，且叉頭盒R2（forkhead box 2，F(xiàn)OXR2）是miR-1252 的靶點(diǎn)。miR-1252 與FOXR2 的3'UTR 相互作用，并抑制FOXR2 的表達(dá)。此外，沉默circ_ABCB10 可抑制FOXR2 的表達(dá)，這提示circABCB10 可通過(guò)海綿作用調(diào)控miR-1252，從而增加FOXR2 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC 的進(jìn)展，所以circ_ABCB10 可能是NSCLC 潛在的治療靶點(diǎn)。研究表明，circ_103809通過(guò)海綿化miR-4302 促進(jìn)zinc finger protein 121的表達(dá)，提高肺癌細(xì)胞MYC 蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲；circ_0012673 通過(guò)miR-22/ErbB3 通路參與肺腺癌細(xì)胞的增殖；circMAN2B2可以作為miR-1275 的海綿，促進(jìn)Forkhead box K1的表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[18]，這說(shuō)明circRNA 作為miRNA 的海綿可以調(diào)節(jié)miRNA下游的分子，從而在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.4 circRNA 與肝細(xì)胞癌（ h epatocellular carcinoma，HCC）

HCC 是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然近年在手術(shù)技術(shù)和肝移植等方面取得了一定的進(jìn)展，但HCC 患者的遠(yuǎn)期生存率仍較低。因此，探索新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)對(duì)優(yōu)化HCC 的治療和預(yù)后至關(guān)重要[19]。Zhu等[20]在已知circ_0067934 的上調(diào)可以促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖[6]的基礎(chǔ)上，利用qRT-PCR技術(shù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)circ_0067934 在HCC組織和細(xì)胞中的表達(dá)也明顯上調(diào)，且circ_0067934的表達(dá)與TNM 分期和HCC 的進(jìn)展呈正相關(guān)。通過(guò)生物信息學(xué)和熒光素酶活性報(bào)告分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了circ_0067934 是miR-1324 的海綿。miR-1324 在HCC 細(xì)胞中靶向結(jié)合Frizzled 5（FZD5）mRNA 的 3'UTR 區(qū)。FZD5 是Wnt 的共受體，可以促進(jìn)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的激活。因此，circ_0067934/ miR-1324/FZD5 / Wnt/β-catenin 軸是一個(gè)有前景的HCC 治療靶點(diǎn)。Weng 等[21]結(jié)合基因芯片和qRT-PCR 技術(shù)，在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞高的HCC 患者中識(shí)別出6 種差異表達(dá)的新型circRNA。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，circ_0064428 的表達(dá)與HCC 患者的生存高度相關(guān)。circ_0064428 的表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞高的HCC 患者中明顯下調(diào)，且與患者的總生存率、腫瘤大小和轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)。此外研究還發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的HCC 預(yù)后標(biāo)志物甲胎蛋白相比，circ_0064428 作為獨(dú)立的HCC 預(yù)后生物標(biāo)志物具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。此外，近年的研究表明，circ_0004018、circ_0003570 和circ_0005075等 circRNA 極其穩(wěn)定并高度保守，表達(dá)模式具有組織特異性[22]，是診斷HCC 的潛在生物標(biāo)志物，但仍需要更多的研究來(lái)闡明這些circRNA 在HCC中的分子生物學(xué)機(jī)制。

1.5 circRNA 與宮頸癌

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性的第2 大常見(jiàn)腫瘤，也是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雖有證據(jù)表明感染高危型人乳頭瘤病毒（HR HPV）會(huì)大大增加宮頸癌的發(fā)病率，但宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確。因此，尋找新的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物對(duì)宮頸癌的治療至關(guān)重要[23-24]。Song 等[25]分析了GSE102686 數(shù)據(jù)庫(kù)中差異表達(dá)的circRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)circ_101996在宮頸癌組織中明顯高表達(dá)，并促進(jìn)宮頸癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是宮頸癌的致癌基因。他們通過(guò)熒光素酶活性檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)了circ_101996是miR-8075 的海綿，miR-8075 與xKlp 靶蛋白2（targeting protein for xenopus kinesin-like protein 2，TPX2）結(jié)合抑制了TPX2 的表達(dá)，并且既往研究表明，TPX2 可促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展[26-27]。circ_101996通過(guò)海綿作用調(diào)節(jié)miR-8075 導(dǎo)致TPX2 過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展，這提示circ_101996-miR-8075-TPX2 功能網(wǎng)絡(luò)有助于宮頸癌進(jìn)展機(jī)制的研究。近年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，circ_0067934/miR-545/EIF3C 軸[24]、 circ_0023404/miR-136/TFCP2/YAP 軸[28]和circ_8924-miR-518d-5p/519-5p-CBX8 軸[29]等促進(jìn)了宮頸癌的進(jìn)展，為宮頸癌分子水平的治療提供了一個(gè)全新的視角，并可能成為宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)。

總之，隨著高通量RNA 測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，circRNA 在越來(lái)越多的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，circRNA 的保守性、穩(wěn)定性和組織特異性等特點(diǎn)及其在腫瘤細(xì)胞中的差異性表達(dá)使其在作為腫瘤早期診斷、治療和預(yù)后的生物標(biāo)志物上具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。此外，circRNA 可作為 miRNA 的海綿，通過(guò)與腫瘤相關(guān)的miRNA 或信號(hào)通路的相互作用，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要的調(diào)節(jié)作用。雖然circRNA 的研究尚處于起步階段，但其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與功能預(yù)示著circRNA 可能成為有前景的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物，并為腫瘤個(gè)性化治療提供重要的研究思路和新的治療靶點(diǎn)。

2 circRNA 與腫瘤放療

放療是通過(guò)電離輻射促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA 損傷、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)可調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路[30]，從而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。但腫瘤細(xì)胞的放療抵抗一直是影響放療療效的巨大難題。近年的研究結(jié)果表明，照射后circRNA的表達(dá)出現(xiàn)了不同程度的上調(diào)或下調(diào)，circRNA 在腫瘤細(xì)胞中的差異性表達(dá)與腫瘤的放療抵抗密切相關(guān)，可能成為提高放療療效的分子靶點(diǎn)[31-32]。

O′Leary 等[33]利用基因芯片和二代測(cè)序技術(shù)得出，人內(nèi)皮細(xì)胞外泌體中由含WW 域的氧化還原酶編碼的circRNA KIRKOS-71 和KIRKOS-73 在受到中、低劑量照射后，對(duì)電離輻射產(chǎn)生不同程度的應(yīng)答，并在不同細(xì)胞系中差異性表達(dá)。如在使用0.25 Gy 和2.5 Gy 照射24 h 后的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SHEP 中，circRNA KIRKOS-71 和KIRKOS-73 的表達(dá)均下調(diào)。相比之下，在骨肉瘤細(xì)胞系U2OS 中，低劑量照射24 h 和中等劑量照射4 h 后，二者的表達(dá)均顯著上調(diào)。circRNA KIRKOS-71 和KIRKOS-73作為穩(wěn)定分泌的circRNA 參與細(xì)胞輻照反應(yīng)，可為尋找放療的生物學(xué)標(biāo)志物提供新的思路。

Yu 等[31]對(duì)circRNA 在宮頸癌HeLa 細(xì)胞系中的輻射抵抗作用進(jìn)行分析，采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)HeLa 細(xì)胞中16 893 種circRNA 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，照射組中差異表達(dá)的circRNA 共153 種，其中76 種上調(diào)、77 種下調(diào)。京都基因與基因組百科全書(shū)（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析顯示，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號(hào)通路是circRNA 最豐富的通路，有19 個(gè)相關(guān)基因。此外，在MAPK 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白信號(hào)通路中均發(fā)現(xiàn)6 種基因：RPS6KA5、RPS6KA6、CRKL、RAP1A、FASLG 和MAPK8。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，MAPK8 蛋白是與其他10種蛋白相關(guān)的中心蛋白，對(duì)MAPK8 編碼基因的研究結(jié)果表明，其在T 細(xì)胞增殖、凋亡和分化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能是宮頸癌放療抵抗的關(guān)鍵蛋白。以上研究結(jié)果提示circRNA 在宮頸癌的放療中存在差異性表達(dá)，并且在放療抵抗中起重要作用。但circRNA 引起HeLa細(xì)胞輻射抗性的分子生物學(xué)機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

Shuai 等[34]對(duì)不同亞型的circHIPK3（circ_100783、circ_0000285 和circ_100782）在鼻咽癌患者中的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)， 利用qRT-PCR 技術(shù)檢測(cè)到circ_000285在鼻咽癌患者組織和血清中的表達(dá)顯著上調(diào)，且放療抵抗患者circ_000285 的表達(dá)水平較放療敏感患者升高3 倍，Kaplan Meier 生存曲線顯示，circ_000285高表達(dá)患者的總生存率明顯低于circ_000285 低表達(dá)患者，這提示circ_000285 可作為鼻咽癌診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)放療療效的生物學(xué)標(biāo)志物。

Su 等[32]對(duì)放療抵抗食管癌患者的細(xì)胞樣本進(jìn)行基因芯片分析，在檢測(cè)到的3752 個(gè)候選circRNA中，與親本細(xì)胞系KYSE-150 相比，人耐輻射食管癌細(xì)胞系KYSE-150R 中有57 種circRNA 的表達(dá)上調(diào)、17 種下調(diào)。其中circ_100385、circ_104983和circ_001059 呈顯著性高表達(dá)，同時(shí)circ_101877、circ_102913 和 circ_000695 的表達(dá)水平則明顯下降，這提示circRNA 表達(dá)水平的改變參與了食管癌放療抵抗的調(diào)控。他們?cè)赾ircRNA/miRNA 共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，circ_001059 和circ_000167 是兩個(gè)最重要的節(jié)點(diǎn)，它們作為miRNA 海綿，可能參與放療抵抗的形成。此外，在KEGG 通路富集分析中，與上調(diào)circRNA 相關(guān)的磷脂酰肌醇信號(hào)通路已被證實(shí)為腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射反應(yīng)的核心媒介，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt 通路通過(guò)加速DNA 雙鏈斷裂的修復(fù)導(dǎo)致放療抵抗[35]。同時(shí)，與下調(diào)circRNA相關(guān)的Wnt 信號(hào)通路也在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[36]和前列腺癌[37]的放療抵抗中發(fā)揮重要作用。但這些通路是否參與食管癌的放療抵抗仍需進(jìn)一步研究。此研究為circRNA 在放療抵抗中的分子機(jī)制的研究提供了新的思路。

此外，circRNA 的差異性表達(dá)與放療后的不良反應(yīng)密切相關(guān)。如由于食管上皮細(xì)胞對(duì)電離輻射極為敏感[38]，頸部、胸部或縱隔區(qū)域腫瘤患者在接受放療的過(guò)程中容易發(fā)生放射性食管損傷。Luo 等[39]對(duì)circRNA 在大鼠輻射誘導(dǎo)食管損傷模型中的生物學(xué)功能進(jìn)行KEGG 通路富集分析，結(jié)果表明，在照射過(guò)程中，circRNA 的差異性表達(dá)與鞘脂代謝密切相關(guān)，鞘脂代謝可能是輻射誘導(dǎo)食管損傷的重要環(huán)節(jié)，這提示鞘脂代謝可作為一種藥物靶點(diǎn)，可用于減輕放療后食管損傷的不良反應(yīng)，提高放療的療效。又如腸道上皮細(xì)胞的輻射耐受性低，腹部或盆腔腫瘤放療后可產(chǎn)生高輻射毒性，從而導(dǎo)致輻射誘導(dǎo)的腸道損傷。Lu 等[40]發(fā)現(xiàn)輻照后小鼠空腸細(xì)胞中90 個(gè)circRNA 發(fā)生差異性表達(dá)，其中42 個(gè)上調(diào)、48 個(gè)下調(diào)。通過(guò)基因本體生物過(guò)程富集和KEGG 通路富集分析，結(jié)果表明，14 個(gè)上調(diào)的circRNA 的靶向mRNA 也上調(diào)， 22 個(gè)下調(diào)的circRNA的靶向mRNA 也下調(diào)，且發(fā)現(xiàn)一個(gè)circRNA 可以與多個(gè)miRNA 相互作用，一個(gè)miRNA 又可以抑制多個(gè)mRNA。由于目前還沒(méi)有公認(rèn)的預(yù)防和（或）治療放射性腸損傷的方法，circRNA-miRNAmRNA 網(wǎng)絡(luò)為circRNA 在輻射誘導(dǎo)的腸道損傷和修復(fù)中的研究提供了新思路。但尋找可應(yīng)用于減輕放療對(duì)腸道損傷的特定circRNA仍需進(jìn)一步的深入研究。

3 circRNA 在腫瘤放療中的前景展望

在當(dāng)代腫瘤治療的三大手段中，由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物易產(chǎn)生耐藥性、手術(shù)治療的局限性以及許多患者在確診時(shí)已為腫瘤晚期，失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，放療在腫瘤綜合治療中的地位越來(lái)越突顯。但放療抵抗是目前影響腫瘤患者放療療效的關(guān)鍵問(wèn)題。盡管同步放化療以及使用放療增敏劑等方法在不斷地創(chuàng)新與完善，但其特異度與靈敏度低，無(wú)法克服放療后不良反應(yīng)等問(wèn)題一直難以攻克，所以尋找新型克服放療抵抗的分子靶點(diǎn)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

隨著RNA 測(cè)序和基因芯片等技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的研究表明circRNA 與許多疾?。ㄓ绕涫悄[瘤）存在著較為密切的關(guān)系。circRNA 的特殊結(jié)構(gòu)賦予了其高度保守、特異性和穩(wěn)定性高的特性，在血清中的高表達(dá)更是讓circRNA 適用于臨床檢測(cè)。circRNA 在受到照射后腫瘤細(xì)胞中的差異性表達(dá)是其能夠成為放療生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)，并且其與腫瘤的大小、分期、發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等具有相關(guān)性，因此有望成為評(píng)估放療療效和預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道，circRNA 可作為miRNA的海綿影響miRNA 作為翻譯抑制因子的轉(zhuǎn)錄后作用[41]。又因?yàn)椴煌膍iRNA 對(duì)放療有不同程度的促進(jìn)或抑制，所以我們大膽猜測(cè)可以通過(guò)circRNA靶向海綿化與腫瘤放療抵抗相關(guān)的miRNA 并調(diào)控其下游信號(hào)通路，或抑制靶向海綿化與提高腫瘤放療敏感性相關(guān)miRNA 的circRNA，從而達(dá)到提高放療療效的目的。總而言之，靶向調(diào)控circRNAmiRNA 網(wǎng)絡(luò)可能為增強(qiáng)腫瘤放療敏感性提供新的思路，從而針對(duì)不同腫瘤和不同個(gè)體進(jìn)行更加有效的個(gè)性化治療。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，circRNA 作為新型提高放療敏感性的腫瘤標(biāo)志物具有良好的前景和應(yīng)用價(jià)值，但對(duì)于circRNA 在放療抵抗中發(fā)揮的分子生物學(xué)機(jī)制以及和放療抵抗相關(guān)的特定circRNA-miRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與其下游信號(hào)通路還需要更多的研究進(jìn)行突破。相信隨著研究手段的不斷進(jìn)步，會(huì)有越來(lái)越多的circRNA 作為放療敏感性的開(kāi)關(guān)分子在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立展開(kāi)，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明郭新園負(fù)責(zé)綜述的選題、文獻(xiàn)的搜集與整理、綜述的撰寫(xiě)；王蕊負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索與綜述的修改；衣峻萱負(fù)責(zé)綜述的修改與校對(duì)；金順子負(fù)責(zé)綜述的思路確定和指導(dǎo)。