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免疫治療的發(fā)展幾起幾落。從19世紀(jì)末法國著名微生物學(xué)家巴斯德（Pasteur）研制出狂犬疫苗治療狂犬病，到醫(yī)學(xué)科學(xué)家科赫（Koch）的結(jié)核菌素（OT）治療，再到賴特（Wright）的細(xì)菌治療慢性細(xì)菌感染，免疫治療經(jīng)歷了蓬勃發(fā)展。然而，1948年抗生素及藥物出現(xiàn)后，免疫治療進(jìn)入了下降期。但隨著耐藥性問題的出現(xiàn)，并由于慢性感染、腫瘤及自身免疫病治療的需求，免疫治療現(xiàn)在又逐漸重新變成熱點(diǎn)。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)。他們的研究提供了一種治療癌癥的方法——通過刺激免疫系統(tǒng)原有的能力來對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。

免疫治療是當(dāng)今研發(fā)的熱點(diǎn)

免疫治療是當(dāng)今研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，是一個(gè)有創(chuàng)新發(fā)展機(jī)遇的領(lǐng)域。近年來，免疫學(xué)基礎(chǔ)理論及技術(shù)有非常好的發(fā)展，這些為免疫治療提供了良好機(jī)遇；隨著耐藥性的增加，如一些腫瘤治療出現(xiàn)耐藥性，以及慢性感染（持續(xù)性感染）HIV、慢性肝炎等慢性炎癥目前僅靠藥物治療已無法滿足需求，科學(xué)家們正進(jìn)一步考慮如何調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的力量進(jìn)行免疫治療；老齡化已經(jīng)成為我們國家主要的問題，老齡化社會(huì)將產(chǎn)生多種疾病，需要治療方法的多樣化；此外，腫瘤治療的需求日益增加，近年來治療性單抗、免疫細(xì)胞治療技術(shù)的進(jìn)展等，都使得免疫治療重新成為當(dāng)前研發(fā)的熱點(diǎn)。

免疫治療的多元化與多功能化

免疫治療具有多元化、多功能化的特點(diǎn)，它給我們帶來了廣泛的研發(fā)與轉(zhuǎn)化的空間。免疫治療主要有三種：第一種是免疫恢復(fù)，也稱為主動(dòng)免疫，即調(diào)動(dòng)機(jī)體自己的能力進(jìn)行免疫，如治療性疫苗、CAR-T治療和促進(jìn)殺傷細(xì)胞功能等。免疫恢復(fù)主要依靠自身免疫，因此與個(gè)體的自身免疫基礎(chǔ)有很大關(guān)系，基礎(chǔ)免疫的能力決定了能否成功恢復(fù)。第二種是免疫補(bǔ)充，也稱為被動(dòng)免疫，即身體沒有辦法自己產(chǎn)生有效的免疫治療，只能被動(dòng)免疫，如通過細(xì)胞工程、輸入修飾后細(xì)胞和抗體等進(jìn)行補(bǔ)充。第三種是免疫調(diào)控，即激活或抑制免疫應(yīng)答，包括阻斷負(fù)調(diào)控因子與細(xì)胞、多種細(xì)胞因子如IL-2、IL-12，利用micro-RNA調(diào)控等。

細(xì)胞免疫治療是通過對(duì)患者細(xì)胞免疫狀況進(jìn)行評(píng)估后重點(diǎn)設(shè)計(jì)創(chuàng)新的指標(biāo)化技術(shù)。目前CAR-T等免疫療法雖然很熱，但主要限于血液腫瘤，缺乏在免疫治療前，對(duì)病人本身體內(nèi)細(xì)胞免疫水平（CD4、CD8、NKT、記憶T細(xì)胞）的評(píng)估。體液免疫治療聚焦于基于單抗的新型抗體藥，重點(diǎn)在Fc功能區(qū)的改造與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，如抗體結(jié)合基因或核酸治療等技術(shù)。此外，還有一些具有特異性的治療性疫苗。

那么，我們國家的免疫治療應(yīng)該重點(diǎn)針對(duì)哪些疾病呢？我認(rèn)為，我們的免疫治療必須要有研究的基礎(chǔ)，有自己的需求和特色，而不是一味跟從國外的研究方向。比如，以前我國被視為肝炎大國，由于預(yù)防性疫苗的出現(xiàn)，我們現(xiàn)在已經(jīng)摘掉了這頂帽子；還有胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤等難以治愈的，或者目前在臨床上尚無有效治療辦法的疾病，都應(yīng)該是我們的研究重點(diǎn)。

我們現(xiàn)在研究的方向包括基于抗體（單抗）殺傷腫瘤細(xì)胞；提高或修飾T細(xì)胞活化及殺傷腫瘤細(xì)胞功能；腫瘤治療性疫苗（治療性疫苗的399種研發(fā)產(chǎn)品中有217種是針對(duì)腫瘤的）；拓寬現(xiàn)有治療性單抗的應(yīng)用，從被動(dòng)免疫轉(zhuǎn)向主動(dòng)免疫等。

一般來說，抗體的結(jié)構(gòu)包括Fab段和Fc段，我們以前研究得更多的是Fab段，其對(duì)特異性的抗原有結(jié)合能力?？贵w和抗原，就像鑰匙和鎖，但是鑰匙如果只有“鑰匙頭”，而沒有“鑰匙把”也很難把鎖打開，這個(gè)“把”就是Fc段。最近Fc段也受到了研究關(guān)注，過去認(rèn)為抗原抗體匹配可以引起反應(yīng)，現(xiàn)在可以把被動(dòng)的抗體變成主動(dòng)治療的疫苗?，F(xiàn)有廣譜中和性抗體利用Fab段和Fc段組成新型免疫治療制品，用于艾滋病病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等的研究。

此外，免疫治療將促進(jìn)學(xué)科之間的交叉，如合成免疫學(xué)包括了化學(xué)、生物和臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，從合成生物學(xué)拓展到合成治療領(lǐng)域，將是一個(gè)重大的進(jìn)展。

免疫治療的個(gè)性化

由于免疫治療的個(gè)性化特點(diǎn)，目前免疫治療最好的療效只有30%左右，既有宿主的基因組因素，也有免疫應(yīng)答的因素。CAR-T免疫療法雖然較熱，但主要限于血液腫瘤，并且須個(gè)體化實(shí)施，難于普遍推廣。此外，PD-1、PDL-1等抗體治療后，少數(shù)患者可能出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴（由于免疫系統(tǒng)被激活到極限程度或失去控制，引起多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生，出現(xiàn)一系列副作用，包括連續(xù)幾天的高燒、低血壓等），有一定的風(fēng)險(xiǎn)。免疫在身體里是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，牽一發(fā)而動(dòng)全身，因此做免疫治療一定要有全面的大局觀。現(xiàn)在我們?nèi)狈Φ木褪窃诿庖咧委熤?，?duì)病人本身體內(nèi)細(xì)胞免疫水平的預(yù)測(cè)、檢測(cè)和評(píng)估以及隨訪，目前該領(lǐng)域還處于初始階段，還需要進(jìn)一步技術(shù)研究的支撐。

根據(jù)特定需要，通過確定基因修飾的受體可以為患者制定個(gè)性化的治療方案。但目前還有很多方面尚在研究及探討階段，聯(lián)合治療也更待摸索。免疫治療不能一哄而上，對(duì)其要有深入的了解、長久的知識(shí)積累和基礎(chǔ)研究的沉淀，才可能有所突破。此外，我們還可以利用已進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)作回顧性研究。例如，乙肝治療性疫苗，當(dāng)我們回顧性分析療效的相關(guān)因素后就可以反過來把它當(dāng)成一種預(yù)測(cè)的方法。在中國，乙型肝炎病毒最多的基因型是B基因型和C基因型，運(yùn)用在這兩種基因型上的藥物是一樣的，但是經(jīng)過免疫治療后，我們發(fā)現(xiàn)B基因型的治療效果明顯更好，表明病毒基因型也可以決定治療效果。這就是我們?cè)谕瓿芍委煹弥Ч蠓催^來對(duì)于B基因型和C基因型做的預(yù)測(cè)。

建立與發(fā)展完整的免疫治療產(chǎn)業(yè)鏈

免疫治療的產(chǎn)值在2017年已經(jīng)達(dá)到了1 070億美元，到2025年預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到1 800億美元，這個(gè)產(chǎn)業(yè)在未來會(huì)有長足發(fā)展。我國應(yīng)該建立一個(gè)完整的有發(fā)展前景的免疫治療產(chǎn)業(yè)鏈。要形成這樣一個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈，首先應(yīng)該有穩(wěn)定的基礎(chǔ)研究基地，上海做免疫學(xué)研究的科研人員很多，也發(fā)表了很多好的論文，但是在基礎(chǔ)研究與免疫治療相結(jié)合這方面還有所欠缺。其次還需要既有判斷經(jīng)驗(yàn)，又有前瞻性眼光的專家團(tuán)隊(duì)篩選項(xiàng)目；需要有資質(zhì)的孵化單位，有生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及較豐厚資金的單位轉(zhuǎn)化出產(chǎn)品；需要對(duì)免疫治療有創(chuàng)新性的審批及監(jiān)管機(jī)制。

今后免疫治療可能會(huì)有什么樣的新研究方向呢？我認(rèn)為，一是可以用糖生物學(xué)設(shè)計(jì)免疫治療，國內(nèi)研制的抗老年癡呆藥其實(shí)就是來源于糖，今后關(guān)于免疫的設(shè)計(jì)也應(yīng)該是包含糖在內(nèi)的；二是抗體結(jié)構(gòu)生物學(xué)Fc段作用的研究，因?yàn)槠淇梢则?qū)動(dòng)很多其他的免疫調(diào)控，所以有時(shí)單抗也有一定的效果，并不僅是Fab在和抗原結(jié)合，F(xiàn)c在驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答中也起重要作用；三是對(duì)合成免疫學(xué)需要開展一些創(chuàng)新的研究；四是加強(qiáng)對(duì)新型免疫激活與免疫抑制制品的研究；五是對(duì)介導(dǎo)免疫制劑的新途徑——納米技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行研究；最后是基于腸道菌群的免疫治療研究，腸道菌群的修飾對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和免疫的影響是非常大的。

未來展望與思考

上海未來發(fā)展免疫治療，可以從以下幾個(gè)方面努力：首先，整合上海市企業(yè)、科研院所等免疫治療研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物和優(yōu)勢(shì)資源，研究新技術(shù)，解決共性瓶頸問題，培養(yǎng)實(shí)用型人才，加快具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的免疫治療的研發(fā)、國內(nèi)外轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，為上海成為國內(nèi)，乃至國際免疫治療研發(fā)高地與技術(shù)轉(zhuǎn)化中心奠定基礎(chǔ)；其次，加強(qiáng)免疫治療與生物治療相關(guān)的原創(chuàng)性研究，重點(diǎn)突破基于抗體與基于細(xì)胞的免疫治療、生物類似物、基因治療等創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)和瓶頸技術(shù)；第三，研制一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重大產(chǎn)品，加快我國疫苗等生物制品與生物治療成果快速向臨床轉(zhuǎn)化；第四，加強(qiáng)能力建設(shè)和人才團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)，建立“產(chǎn)、學(xué)、研、用、商”結(jié)合完整的技術(shù)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈，全面促進(jìn)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。

目前，免疫的轉(zhuǎn)化是我們的弱點(diǎn)，還沒有形成像藥物研發(fā)這樣一套完整的系統(tǒng)，希望未來上海能夠在這方面向前跨越一大步，同時(shí)把免疫治療的科技創(chuàng)新鏈建設(shè)得更完整，免疫治療必將有大好前景！