李 濤， 陳 瑜, 劉 偉, 張 琦, 黃西平

(1. 自然資源部 天津海水淡化與綜合利用研究所，天津 300192； 2.天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，天津 300384)

溴作為一種活潑的鹵族元素，可以與所有金屬單質(zhì)、部分非金屬單質(zhì)、有機(jī)物及水等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成的溴化物被廣泛應(yīng)用于阻燃劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥、感光材料、電子產(chǎn)品和油田等行業(yè)[1]。溴資源作為一種不可再生的緊缺資源，其分布具有不均勻性。全球溴素市場長期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)。加強(qiáng)對溴資源及其衍生物的研究，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

溴素是常見的溴化試劑，具有強(qiáng)氧化性和腐蝕性，常溫下易揮發(fā)，使用、貯存和運(yùn)輸過程中多有不便。三溴化物試劑，尤其是有機(jī)三溴化銨(OATBs)，近年來受到了廣泛關(guān)注。本課題組曾制備了一系列OATBs，發(fā)現(xiàn)其具有良好的熱穩(wěn)定性和較高的溴素含量[2]。OATBs具有結(jié)晶性，被稱為“固體溴素”，具有運(yùn)輸操作方便、計(jì)量準(zhǔn)確、溫和高效、無毒無害、溴化選擇性高等特點(diǎn)[3-5]。本文按照不同反應(yīng)類型和OATBs在反應(yīng)中的作用機(jī)制進(jìn)行分類，介紹了OATBs在溴化反應(yīng)中的研究進(jìn)展。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

1 OATBs參與的芳基溴化反應(yīng)

鹵代芳基化合物是制備金屬有機(jī)試劑過程中的重要中間體，也是過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)中不可或缺的反應(yīng)底物。芳基化合物的溴代方法較多，但大都涉及有毒有害的溴素或重金屬的使用，且副反應(yīng)較多。OATBs是一類溫和的溴化試劑，可以與芳基化合物發(fā)生選擇性的溴代反應(yīng)[6]。Kajigaeshi課題組[7-8]報(bào)道了以芐基三甲基三溴化銨(BTMAT)為溴化試劑,制備溴化苯酚和溴化苯胺的方法。該方法以取代苯酚或苯胺為底物，CaCO3為縛酸劑，CH2Cl2-CH3OH為溶劑。CH3OH的存在極大促進(jìn)了溴化反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)機(jī)理如Scheme 1所示，BTMAT與CH3OH反應(yīng)生成中間體CH3OBr，該中間體能夠產(chǎn)生活性Br+，從而加速溴化反應(yīng)的進(jìn)行。該方法具有操作簡便、產(chǎn)率良好和條件溫和等優(yōu)勢。

BTMAT還可應(yīng)用于乙酰苯胺1的溴化反應(yīng)(Scheme 2)。一取代、二取代和三取代產(chǎn)物的生成取決于氨基或羥基在苯環(huán)上的定位效應(yīng)[9]。

芳基醚(3)和化學(xué)計(jì)量的BTMAT在CH2Cl2-CH3OH中可以選擇性的定量生成一取代芳基醚，在AcOH-ZnCl2中可以選擇性生成二取代或三取代的芳基醚(Scheme 3)。在AcOH-ZnCl2體系中，溴化反應(yīng)的活性中間體為[PhCH2N(CH3)3]+[ZnCl2Br2]2-Br+絡(luò)合物，該絡(luò)合物的溴化反應(yīng)活性強(qiáng)于CH3OBr，因此可用于二溴代或三溴代芳基醚的合成[10]。

2015年，Saito等[11]首次利用BTMAT實(shí)現(xiàn)了芳基溴化-偶聯(lián)反應(yīng)一鍋法合成芴基π-共軛聚合物(Scheme 4)。該方法避免了二溴代芳基單體的預(yù)制備、純化以及金屬有機(jī)單體的使用，為π-共軛半導(dǎo)體材料的制備提供了新思路。

Scheme 6

四丁基三溴化銨(TBAT)也可用于苯酚的溴代反應(yīng)。通常，苯酚的溴代活性很高，容易生成多溴代苯酚。通過控制TBAT的加量(1 eq.)，可實(shí)現(xiàn)苯酚的單溴代反應(yīng)。然而，利用TBAT無法實(shí)現(xiàn)活性較低苯酚(硝基苯酚)的一溴代反應(yīng)[12]。

2018年，Tepe課題組[13]利用TBAT實(shí)現(xiàn)了底物控制的?；量┻x擇性溴化反應(yīng)。吡咯的親電取代反應(yīng)發(fā)生的位置取決于C-2位取代基的性質(zhì)。利用常規(guī)溴代方法，當(dāng)C-2位置為吸電子取代基時(shí)，主要生成C-4取代產(chǎn)物(4)；當(dāng)C-2位為供電子取代基時(shí)，主要生成C-5取代產(chǎn)物(5)。以TBAT作溴化試劑，能夠優(yōu)先生成C-5取代的吡咯-2-甲酰胺5(Chart 1)，該方法在天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。

Chart 1

1992年，Imafuku課題組[14]利用苯基三甲基三溴化銨(PTMAT)溴化對羥基苯乙酮(7)和環(huán)庚三烯酚酮(6)，以THF為反應(yīng)溶劑，溴代反應(yīng)發(fā)生在芳基的側(cè)鏈；以CH2Cl2-CH3OH為反應(yīng)溶劑，溴代反應(yīng)發(fā)生在芳基上(Scheme 5)。

在高、低(無)反應(yīng)活性和雜環(huán)芳香體系中使用常規(guī)溴化方法往往效果不佳。Muathen課題組[15]利用1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯三溴化氫(DBUHT)成功實(shí)現(xiàn)了以上芳香體系的溴化反應(yīng)。在HgCl2的催化下，均三甲苯、聯(lián)苯和苊能以中等收率合成2-溴均三甲苯、2-溴聯(lián)苯和5-溴苊。稠環(huán)芳烴(萘、蒽和菲)以乙酸為溶劑，在回流條件下，可以制得相應(yīng)的1-溴和9-溴代產(chǎn)物；其中蒽可以通過控制DBUHT的加入量選擇性的制備9-溴蒽和9，10-二溴蒽。苯、溴苯和硝基苯等非活性的芳香體系在DBUHT-Ag2SO4/H2SO4的溶液中可以生成相應(yīng)的一溴代產(chǎn)物。另外，DBUHT還可以完成吲哚、咪唑和喹啉等芳雜環(huán)體系的溴代反應(yīng)，由于該類化合物易被氧化降解導(dǎo)致溴化產(chǎn)率較低，而利用DBUHT的溴代反應(yīng)產(chǎn)率要高于傳統(tǒng)的溴代方法。通過向產(chǎn)物分離后的反應(yīng)介質(zhì)中加入氫溴酸和NaBrO3，可以實(shí)現(xiàn)DBUHT的循環(huán)利用。DBUHT的結(jié)構(gòu)如Scheme 6所示。

六亞甲基四胺三溴化氫(HMTAHT)作為一種溫和、區(qū)域選擇性的溴化試劑，是首次報(bào)道的具有三環(huán)四個(gè)氮原子結(jié)構(gòu)的三溴化銨。HMTAHT的溴化反應(yīng)活性較DBUHT高，反應(yīng)條件更加溫和，能選擇性溴化芳烴、芳基醚、酚類和芳胺類化合物(8～9)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率超過90%(Scheme 7)[16]。

2005年，Patel課題組[3]報(bào)道了一種新型高效的溴化試劑1,2-二吡啶二三溴化乙烷(DPTBE)，該試劑不僅穩(wěn)定安全，而且具有很高的溴含量，發(fā)生一分子溴代反應(yīng)僅需0.5 eq.。該試劑可以與酚類和芳胺發(fā)生無溶劑溴代反應(yīng)，對于溴代產(chǎn)物為固體的情況，將底物與DPTBE混合后在室溫下研磨即可制備相應(yīng)的溴代產(chǎn)物，產(chǎn)率良好。由于DPTBE溶于極性非質(zhì)子溶劑(DMSO、DMF、CH3CN等)，難溶于極性質(zhì)子溶劑(甲醇、乙醇、乙酸等)，不溶于非極性非質(zhì)子溶劑(二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等)；而DPTBE的前驅(qū)體1,2-二吡啶二溴乙烷(DPDBE)在大多數(shù)有機(jī)溶劑中不溶，卻易溶于水；基于以上特性，通過用水將反應(yīng)體系其中的DPDBE洗出，即可得到溴代產(chǎn)物，水相中的DPDBE經(jīng)過再生實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用(Scheme 8)。Hajipour等[17]制備了1-芐基-4-氮雜-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三溴化物(BDABCOT)，并將其應(yīng)用于酚類化合物10的溴代反應(yīng)(Scheme 9)。通常情況下，二硝基苯酚的溴代反應(yīng)非常困難，利用BDABCOT可在室溫條件下直接溴化得到相應(yīng)的溴代產(chǎn)物。該溴化試劑活性高、操作方便、可以實(shí)現(xiàn)定量的循環(huán)利用。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Sain課題組[18]報(bào)道了N-甲基吡咯烷酮三溴化氫(MPHT)參與的芳胺和酚類化合物的高效區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)。單獨(dú)使用MPHT作為溴化試劑，反應(yīng)收率較低；雙氧水的加入不僅可以加速反應(yīng)進(jìn)程而且提高了反應(yīng)的產(chǎn)率。例如對羥基苯乙酮11在MPHT/H2O2的作用下，可以選擇性的在酚羥基的鄰位發(fā)生溴化反應(yīng)(Scheme 10)。芳香醛在該反應(yīng)條件下并不能發(fā)生溴代反應(yīng)，產(chǎn)物僅為相應(yīng)的羧酸，表明該反應(yīng)體系的氧化性要強(qiáng)于溴化作用。

2007年，Borah等[19]制備了四乙基三溴化銨(TEAT)，并將其應(yīng)用于芳基化合物的溴代反應(yīng)。例如在TEAT作用下乙酰苯胺能夠以65%收率轉(zhuǎn)化成對溴乙酰苯胺，而對硝基苯胺的溴代轉(zhuǎn)化率僅為46%。對于不能利用溴素作為溴化試劑的咪唑，利用TEAT在室溫條件下即可制備2,4,5-三溴咪唑，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為45%。

Ostrowska課題組[20]制備了一系列雙環(huán)脒基烷烴三溴化物(BCAAT)，并作為一種新型的溴化試劑應(yīng)用于芳香酰胺(12～14)的化學(xué)和區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)(Scheme 11)。 BCAAT能夠選擇性的在與氨基相連的芳環(huán)上發(fā)生溴代反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)中同時(shí)存在N-芳基酰胺和β-二酮，則優(yōu)先發(fā)生羰基的α-溴代反應(yīng)。

亞乙基二(N-甲基咪唑)雙三溴化物(EBMIDT)被應(yīng)用于苯酚、苯胺以及芳香雜環(huán)化合物的區(qū)域選擇性溴化，其中EBMIDT可以回收再利用。EBMIDT分別與鄰、對氨基吡啶和N-甲基咪唑等雜環(huán)芳烴(15～17)反應(yīng)均只生成相應(yīng)的芳環(huán)二溴代產(chǎn)物(18～20)，氨基在反應(yīng)條件下能夠很好地保留(Scheme 12)[21]。

2012年，Sinha[22]報(bào)道了利用十六烷基三甲基三溴化銨(CTMAT)在熱風(fēng)烘箱中進(jìn)行無溶劑溴化反應(yīng)，熱重分析結(jié)果表明，CTMAT具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性，在265～267 ℃時(shí)才會分解釋放出溴素，該溫度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于反應(yīng)溫度(60～70 ℃)，說明參與溴代反應(yīng)的是CTMAT而不是溴素。由于CTMAT中陽離子部分的空間位阻效應(yīng)，導(dǎo)致其與苯酚和苯胺反應(yīng)主要生成芳基對位溴代產(chǎn)物。同時(shí)，CTMAT還可以與芳香共軛烯酮的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的二溴加成產(chǎn)物。

Scheme 13

Scheme 14

Paul等[23]制備了一種可回收、高溴含量的溴化試劑雙三溴化六甲銨(HMBT)，并將其應(yīng)用于芳香酰胺、苯酚類以及芳香雜環(huán)化合物的無溶劑區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)。研究結(jié)果表明，同等反應(yīng)條件下HMBT較DPTBE和EBMIDT相比具有更高的產(chǎn)率、回收率、反應(yīng)效率以及更好的選擇性。

2018年，Shahvelayati課題組[5]報(bào)道了一種用于溴化苯酚、苯胺及其衍生物的新型可重復(fù)利用的鄰二甲苯雙(三乙基三溴化銨)(OXBTEAT)，與MPHT類似OXBTEAT無法將芳香醛溴化，而是將其氧化為相應(yīng)的羧酸。

常規(guī)的溴素與烯烴加成反應(yīng)在多數(shù)情況下仍然很難控制產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體選擇性，例如：溴素蒸汽與(E)-二苯乙烯發(fā)生加成反應(yīng)生成兩種非對映異構(gòu)體的混合物(meso/rac=62/38)，產(chǎn)率僅20%[24]。與溴素相比利用有機(jī)三溴化銨在極性非質(zhì)子溶劑中與烯烴雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)具有更好的立體選擇性[25]。

Bellucci課題組[25]以溴素和TBAT作為溴化試劑，3-取代環(huán)己烯為底物，從反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和產(chǎn)物的角度考察了不同取代基和不同溶劑體系對于反應(yīng)速率和產(chǎn)物種類的影響。溴素參與的溴化反應(yīng)為三級反應(yīng)，而TBAT參與的溴化反應(yīng)為二級反應(yīng)。前者的加成產(chǎn)物為不同比例的雙直立鍵加成產(chǎn)物(21)和雙平伏鍵加成產(chǎn)物(22)的混合物，后者的加成產(chǎn)物為以雙直立鍵加成產(chǎn)物(21)為主(70%～90%)的混合物。根據(jù)反應(yīng)機(jī)理(Scheme 13)和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，TBAT參與的加成反應(yīng)過程中沒有形成溴鎓離子中間體(23～24)，同時(shí)生成雙直立鍵加成產(chǎn)物21的反應(yīng)速率常數(shù)要大于生成雙平伏鍵加成產(chǎn)物22的反應(yīng)速率常數(shù)，因此較溴素參與的加成反應(yīng)具有更好的立體選擇性。

Lafont課題組[26]首次將TBAT和BTMAT應(yīng)用于糖烯(25)的雙鍵加成反應(yīng)，該方法能夠選擇性的以較高產(chǎn)率生成α-1,2-反式二溴加成產(chǎn)物(26, Scheme 14)，反應(yīng)的立體選擇性不受反應(yīng)溶劑和保護(hù)基的影響。

Scheme 15

Scheme 16

Khan課題組[27]報(bào)道了2’-乙酰氧基查爾酮(27)和TBAT發(fā)生的碳碳雙鍵加成反應(yīng)，該反應(yīng)的加成產(chǎn)物(28～29)再經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)生成相應(yīng)的黃酮類色素(30～31, Scheme 15)。

相比有機(jī)體系在水相體系中，以吡啶三溴化氫(PHT)作為溴化試劑，(E)-二苯乙烯(32)和(E)-查爾酮(33)能夠高立體選擇性的生成相應(yīng)的二溴加成產(chǎn)物(34～35, Scheme 16)。該方法較常規(guī)溴化加成反應(yīng)具有操作簡便、反應(yīng)高效、立體選擇性高和環(huán)境友好等優(yōu)勢[28]。

將吡啶三溴化氫衍生物與二氧化硅鍵合形成二氧化硅溶膠-凝膠溴化試劑(PHT@s.g.)，該試劑可以與不同構(gòu)型的二苯乙烯(36,Z/E)發(fā)生溴化加成反應(yīng)，產(chǎn)物均為meso構(gòu)型。許多二溴代產(chǎn)物可以與強(qiáng)堿發(fā)生消除溴化氫的反應(yīng)，在均相反應(yīng)的條件下，該操作只能在將二溴化產(chǎn)物分離提純后才可進(jìn)行。利用PHT@s.g.和二氧化硅鍵合的胍類強(qiáng)堿TBD@s.g.可以實(shí)現(xiàn)一鍋法雙鍵的溴化加成和溴化氫的消除反應(yīng)(Scheme 17)，這是常規(guī)方法無法實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)閺?qiáng)堿會破壞溴化試劑使其失去反應(yīng)活性[29]。

由于α-溴代羰基化合物常用于天然和非天然產(chǎn)物的合成，OATBs作為一類溫和、高效的溴化試劑，在羰基化合物的溴代領(lǐng)域受到了關(guān)注。

Giordano[30]發(fā)現(xiàn)，利用OATBs與溴素對縮酮(37)進(jìn)行溴代反應(yīng)生成的產(chǎn)物具有相反的非對映選擇性(Scheme 18)。研究結(jié)果表明，OATBs參與的37的α-溴代反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性取決于所選的溶劑體系(CH2Cl2, de=6; CH3CN, de=70; THF, de=88)，與OATBs種類無關(guān)；而溴素參與37的α-溴代反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性與溶劑體系無關(guān)。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Bose等[31]利用TBAT和CTMAT作為溴化試劑，制備了一系列α-溴代烯酮(41, Scheme 19)。產(chǎn)物的生成過程為：烯酮(40)先與OTABs作用,發(fā)生雙鍵的溴化加成反應(yīng)，隨后在堿的作用下發(fā)生溴化氫的消除反應(yīng)得到41。

PTMAT首次應(yīng)用于3-乙酰苯并吡喃-4-酮衍生物(42)中乙?；摩?溴代反應(yīng)，收率高達(dá)72%～83%(Scheme 20)。使用溴素作為溴化試劑的常規(guī)方法產(chǎn)率僅為30%～42%[32]。

Bekaert等[33]利用MPHT選擇性的溴化四氫萘酮衍生物(43)，以高產(chǎn)率制備了相應(yīng)的α，α-二溴代四氫萘酮(44)。延長反應(yīng)時(shí)間可以實(shí)現(xiàn)一鍋法制備相應(yīng)的2-溴-1-萘酚(45)，而無需堿的參與(Scheme 21)。反應(yīng)機(jī)理為：MPHT首先作為溴化試劑與酮反應(yīng)生成α，α-二溴代產(chǎn)物，隨后釋放的NMP促進(jìn)了HBr的熱消除反應(yīng)。

近年來，研究人員相繼報(bào)道了EBMIDT, 1,4-二(3-甲基咪唑-1-基)丁烷雙三溴化物(BMIBT)和10-(亞乙基)菲咯啉雙三溴化物(EPBT)應(yīng)用于1,3-二羰基化合物(46)的α-單溴代反應(yīng)(Scheme 22)，反應(yīng)具有良好的化學(xué)選擇性[34-36]。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

2016年，Badali課題組[37]報(bào)道了一系列有機(jī)銨三溴化氫，并將其應(yīng)用于苯乙酮衍生物和乙酰咔唑衍生物(47)的溫和、高產(chǎn)率α-溴代反應(yīng)。該方法具有較高的化學(xué)和區(qū)域選擇性，產(chǎn)物僅為單溴代產(chǎn)物(48, Scheme 23)。

2019年，Zheng課題組[38]研發(fā)了一種新型的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂(Amberlite 717)負(fù)載的三溴化銨試劑(PVBMAT)，利用上述試劑完成了苯乙酮衍生物(49)、環(huán)己酮和3-戊酮的α-溴代和α-溴乙縮醛化反應(yīng)。研究結(jié)果表明，PVBMAT是一種廉價(jià)、高效、穩(wěn)定和可重復(fù)利用的溴化試劑，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。但上述方法還不能完成2-乙?；拎さ摩?溴乙縮醛化反應(yīng)。

綜上可見，OATBs由于其易于制備純化、操作簡便、穩(wěn)定性強(qiáng)、種類豐富并且結(jié)構(gòu)多種多樣等特點(diǎn)，在合成化學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。經(jīng)過長期探索與研究，OATBs參與的溴化反應(yīng)類型日臻完善。然而，在OATBs參與的反應(yīng)中也存在著一些亟待解決的問題。在更加綠色的反應(yīng)條件中，通過OATBs來實(shí)現(xiàn)高反應(yīng)活性和選擇性的溴化反應(yīng)仍然是未來的主要挑戰(zhàn)。