弓孟春 劉 莉 彭 郁 管 音

(南方醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生與健康管理研究院 (南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 (神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司廣州 510000) 廣州 510000) 北京 100080)

鄧光璞 楊 越 楊之洵 母建康 路正鵬 史文釗

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 廣州 510000) (神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司 北京 100080)

朱 宏

(1南方醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生與健康管理研究院 廣州 510000 2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 廣州 510000)

1 引言

全球范圍內(nèi)人類傳染病暴發(fā)事件正逐步增加[1]。近年來全球共同面對(duì)埃博拉病毒、H1N1流感和寨卡病毒等新發(fā)疫情時(shí)，能否迅速開展設(shè)計(jì)縝密的臨床研究是制定有效醫(yī)療對(duì)策、盡快控制疫情擴(kuò)散和預(yù)防未來暴發(fā)的關(guān)鍵因素[2]。傳染病暴發(fā)期間，疫情防控涉及跨機(jī)構(gòu)、跨地區(qū)協(xié)作，因此如何平衡疫情信息披露、數(shù)據(jù)共享和患者隱私保護(hù)是首先應(yīng)注意的問題。開展臨床研究涉及的患者知情同意應(yīng)充分考慮疫情狀況，結(jié)合實(shí)際降低暴露風(fēng)險(xiǎn)和時(shí)間成本。可信的臨床研究結(jié)果有賴于高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，傳染病數(shù)據(jù)更需要考慮數(shù)據(jù)采集完備性和可操作性，以產(chǎn)生更具意義的研究結(jié)果。統(tǒng)計(jì)方案設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合疫情實(shí)際情況，由于短期內(nèi)大量新發(fā)確診病例的出現(xiàn)會(huì)造成醫(yī)務(wù)人員數(shù)量短缺，導(dǎo)致醫(yī)療數(shù)據(jù)質(zhì)量降低，出現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性、溯源性不足等問題，可利用統(tǒng)計(jì)方法學(xué)進(jìn)行彌補(bǔ)。本文依據(jù)臨床研究開展流程，探討傳染病暴發(fā)期間進(jìn)行臨床研究需關(guān)注的4部分內(nèi)容：隱私、倫理、數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國(guó)際及國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，尋找解決策略并制定預(yù)案，以應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的重大傳染病暴發(fā)流行。

2 跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享及患者隱私保護(hù)

2.1 相關(guān)法規(guī)

隨著我國(guó)信息技術(shù)與醫(yī)療行業(yè)不斷融合，區(qū)域醫(yī)療大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)構(gòu)建、維護(hù)與發(fā)展逐漸成為跨機(jī)構(gòu)建設(shè)重點(diǎn)。數(shù)據(jù)共享是醫(yī)療數(shù)據(jù)發(fā)展內(nèi)在要求，由于醫(yī)療數(shù)據(jù)特殊性，個(gè)人隱私保護(hù)在數(shù)據(jù)共享時(shí)面臨極大挑戰(zhàn)[3]?！缎畔踩夹g(shù)個(gè)人信息安全規(guī)范》對(duì)個(gè)人數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)、傳輸及共享等各個(gè)環(huán)節(jié)提出具體要求。該規(guī)范幾乎將所有與醫(yī)療行為相關(guān)而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都定義為個(gè)人敏感數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)收集個(gè)人敏感信息時(shí)的知情同意，同時(shí)考慮到公眾安全規(guī)定幾項(xiàng)醫(yī)療行業(yè)征得授權(quán)同意的例外情況。這些例外情況必須是與公共安全、公共衛(wèi)生、重大公共利益直接相關(guān)的研究，如果對(duì)外公布研究結(jié)果必須對(duì)個(gè)人隱私數(shù)據(jù)進(jìn)行去標(biāo)識(shí)化處理[4]。數(shù)據(jù)隱私安全是數(shù)據(jù)共享流程中的根本問題。國(guó)內(nèi)《傳染病防治法》、《艾滋病防治條例》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》等均有患者信息保護(hù)相關(guān)條款，是數(shù)據(jù)共享時(shí)傳染病患者隱私保護(hù)的有力支撐[5]。國(guó)際上，美國(guó)《健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPAA)以及歐盟的《通用數(shù)據(jù)保護(hù)條例》(General Data Protection Regulation，GDPR)都體現(xiàn)出發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)個(gè)人隱私保護(hù)的重視[6-7]。

2.2 安全策略

數(shù)據(jù)隱私安全問題離不開信息技術(shù)支持，可通過建立醫(yī)療領(lǐng)域數(shù)字身份驗(yàn)證、數(shù)據(jù)限制訪問信息系統(tǒng)、升級(jí)加密手段等加強(qiáng)對(duì)隱私數(shù)據(jù)保護(hù)。當(dāng)前廣泛應(yīng)用的技術(shù)有：標(biāo)準(zhǔn)加密方法、數(shù)據(jù)失真技術(shù)、基于密碼學(xué)可逆置換算法。另外數(shù)據(jù)共享使用涉及風(fēng)險(xiǎn)再識(shí)別問題，在量化隱私再識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)方面可使用g-distinct分析法，該方法的有效性已經(jīng)在有關(guān)文獻(xiàn)[8]中被驗(yàn)證。當(dāng)前新型冠狀病毒肺炎傳播面廣、潛伏期長(zhǎng)，是涉及公共安全的嚴(yán)重事件，根據(jù)《信息安全技術(shù)個(gè)人信息安全規(guī)范》，在保護(hù)患者的同時(shí)有必要對(duì)社會(huì)共享其部分信息[6-7]?；颊甙l(fā)病前后接觸史、活動(dòng)軌跡、就醫(yī)情況等是工作人員尋找傳染源、傳播途徑的關(guān)鍵，有助于保護(hù)更大范圍人群。因此疫情期間保護(hù)患者隱私同時(shí)公布其部分信息是不可避免的。但是在此過程中要明確劃分個(gè)人權(quán)責(zé)，兼顧社會(huì)利益，同時(shí)實(shí)現(xiàn)個(gè)人隱私保護(hù)與公共衛(wèi)生安全的最優(yōu)權(quán)衡。

3 倫理審查與知情同意

3.1 公共衛(wèi)生緊急情況下的倫理審查共識(shí)

在應(yīng)對(duì)疫情過程中，通過臨床研究尋找并驗(yàn)證特定醫(yī)學(xué)防控措施(Medical Counter Measures, MCM，包括診斷技術(shù)、治療藥物及疫苗)的有效性及安全性極為重要。在新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后短時(shí)間內(nèi)多國(guó)科學(xué)家發(fā)表針對(duì)新型冠狀病毒感染引起的肺炎病原學(xué)、病例報(bào)道及流行病學(xué)研究[9-11]。各研究所采取的倫理審查辦法各有不同，包括豁免審查和機(jī)構(gòu)審查(Institutional Review Board, IRB)等。已有機(jī)構(gòu)開始申報(bào)某些藥物的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，如Remedisivir[12]。這些研究的倫理審查是保證受試者權(quán)益、確保研究順利進(jìn)行、最大化其疫情防控作用的關(guān)鍵舉措。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)在既往甲型流感病毒、埃博拉病毒流行期間曾對(duì)公共衛(wèi)生緊急情況下開展臨床研究所采用的倫理審查方法組織了多國(guó)專家研討，給出相應(yīng)指導(dǎo)意見[13]。公共衛(wèi)生緊急情況下臨床研究應(yīng)遵循的倫理準(zhǔn)則與一般生物醫(yī)學(xué)研究大致相同，不同之處在于：對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)、獲益及信任的評(píng)估存在差異，必須被納入倫理審查過程；研究執(zhí)行機(jī)構(gòu)可靠性和透明性需被高度重視；需要考慮緊急情況下完成標(biāo)準(zhǔn)倫理審查時(shí)間不足。盡管存在一些差異，在各類公共衛(wèi)生緊急情況中，國(guó)際及國(guó)內(nèi)倫理學(xué)指南所規(guī)定的準(zhǔn)則和價(jià)值觀必須得到體現(xiàn)和遵守。如果需要完成完整的倫理委員會(huì)審查流程，應(yīng)考慮建立審查快速通道，但不應(yīng)縮小審查范圍或降低標(biāo)準(zhǔn)?？焖偻ǖ擂k法包括：調(diào)整倫理委員會(huì)成員面對(duì)面會(huì)議與線上交流時(shí)間比例；使用疾病暴發(fā)前研究方案庫(kù)中的方案或其中某些部分，提交后進(jìn)行預(yù)審；成立緊急狀態(tài)下特別倫理審查委員會(huì)，可以是國(guó)家級(jí)或地區(qū)級(jí)；無法實(shí)施其他措施情況下，更多依賴事后審查；同時(shí)設(shè)置相應(yīng)措施以核查違規(guī)及不達(dá)標(biāo)的倫理實(shí)踐。

3.2 疫情期間患者知情同意獲取

在傳染病緊急暴發(fā)期間，如何平衡臨床研究開展效率和公眾權(quán)益保障是面臨的主要知情挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)需要制定和提交詳細(xì)研究方案，獲取入組患者知情同意，響應(yīng)倫理審查委員會(huì)意見，在疫情期間將極大阻礙臨床試驗(yàn)的迅速開展。疫情期間相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)反應(yīng)能力會(huì)降低，阻礙臨床試驗(yàn)開展的靈活性。因此在許多公共衛(wèi)生實(shí)踐中，為應(yīng)對(duì)疫情所進(jìn)行的患者信息和標(biāo)本收集工作可以在沒有知情同意時(shí)開展，但不允許用作其他疾病和將來的研究。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(The US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)有相應(yīng)條例允許在緊急情況下進(jìn)行研究無需知情同意[14]，但該規(guī)則適用于研究參與者無法授予知情同意的臨床狀況，如重大創(chuàng)傷、心臟驟停等，而不是針對(duì)傳染病緊急響應(yīng)所進(jìn)行的臨床研究。對(duì)于因?yàn)橐咔楸桓綦x或者需要危重護(hù)理的患者而言，知情同意的獲取需要考慮以下幾點(diǎn)：需盡量減少研究人員與受試者接觸時(shí)間，知情同意內(nèi)容簡(jiǎn)單易懂；現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行知情同意簽署的人員培訓(xùn)困難，要確保核心內(nèi)容表達(dá)清楚；傳遞紙質(zhì)材料可能導(dǎo)致病原傳播，可考慮電子分發(fā)和簽署；患者可能危重或被隔離，考慮家屬代為簽署。在最小暴露風(fēng)險(xiǎn)和患者負(fù)擔(dān)情況下，讓臨床研究入組患者明確風(fēng)險(xiǎn)和義務(wù)，以保障研究順利開展。

4 數(shù)據(jù)采集方法和基礎(chǔ)設(shè)施

4.1 概述

暴發(fā)性傳染性疾病流行往往涉及多種類型人群，包括城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)、流動(dòng)人口、特殊聚集人群(如游輪、定點(diǎn)隔離人群、監(jiān)獄等)。通過移動(dòng)設(shè)備采集一般人群健康情況信息、利用信息化技術(shù)采集各醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)、借助專業(yè)人員(臨床研究執(zhí)行人員、基層行政人員等)采集特殊人群信息等，都是可行的數(shù)據(jù)采集方式。中心化云平臺(tái)架構(gòu)是疫情緊急情況下合理高效的選擇，適于在多個(gè)醫(yī)院進(jìn)行數(shù)據(jù)共享、整合多種平臺(tái)的開發(fā)環(huán)境，保障多個(gè)地區(qū)病例上報(bào)和協(xié)作分析。云架構(gòu)可以隨著疫情進(jìn)展對(duì)硬件資源進(jìn)行彈性配置，以隨時(shí)響應(yīng)不同數(shù)據(jù)體量、流量、用戶數(shù)量及功能需求。例如在一些疫情防控信息綜合平臺(tái)中[15]，云平臺(tái)架構(gòu)能夠支撐微信平臺(tái)健康人群監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集及分析、院內(nèi)數(shù)據(jù)整合及分析、抗體實(shí)驗(yàn)室病例上報(bào)、危重癥患者預(yù)警及臨床研究等工作。

4.2 資料完整性

4.2.1 方法 在疫情流行期間資料收集面臨諸多挑戰(zhàn)，體現(xiàn)為不規(guī)范、不及時(shí)或不完整。其中重要資料或數(shù)據(jù)缺失對(duì)于臨床研究影響最大，提高數(shù)據(jù)完整性的方法如下：一是全面收集可獲取的信息。從健康人群使用的系統(tǒng)、院內(nèi)臨床信息系統(tǒng)、公共衛(wèi)生體系信息系統(tǒng)、第3方檢測(cè)平臺(tái)系統(tǒng)、媒體輿情監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等多個(gè)渠道獲取資料，通過個(gè)人主索引進(jìn)行互相關(guān)聯(lián)，建立盡可能全面的個(gè)人信息系統(tǒng)。二是對(duì)于院內(nèi)臨床信息系統(tǒng)中未記錄的重要臨床信息，尋找可能記錄的電子格式，包括醫(yī)生及護(hù)士臨時(shí)記錄的電子文檔、各設(shè)備系統(tǒng)內(nèi)部記錄數(shù)據(jù)及軟件后臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)可讀取數(shù)據(jù)。三是借助人工對(duì)重點(diǎn)人群定向采集信息。例如對(duì)疫情地返鄉(xiāng)人員、隔離點(diǎn)醫(yī)學(xué)觀察人員、發(fā)熱門診就診人員等，可通過疫情期間基層防控體系收集信息，提高個(gè)人信息上報(bào)系統(tǒng)使用率，確保及時(shí)、有效地采集新發(fā)癥狀、體溫、不良情緒等信息。

4.2.2 疾病預(yù)防控制中心相應(yīng)措施 全球各國(guó)都有以各級(jí)疾病預(yù)防控制中心(簡(jiǎn)稱疾控中心)為數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)構(gòu)建的疫情監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，在各地衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)信息化水平不一致情況下，保障病例上報(bào)數(shù)據(jù)完整性，對(duì)疫情披露和防控決策十分重要。在上報(bào)過程中應(yīng)采取一些質(zhì)控手段保障數(shù)據(jù)完備性和可溯源，包括：明確數(shù)據(jù)整合日期(與發(fā)病日期、上報(bào)日期等區(qū)分)，在疫情快速發(fā)展時(shí)間窗內(nèi)尤為重要；明確報(bào)告時(shí)間，疾控中心應(yīng)向各地衛(wèi)生機(jī)構(gòu)明確上報(bào)時(shí)間點(diǎn)，防止重復(fù)上報(bào)；明確數(shù)據(jù)來源和上報(bào)形式，上報(bào)數(shù)據(jù)是手工謄錄還是經(jīng)由醫(yī)院信息系統(tǒng)、檢驗(yàn)信息系統(tǒng)自動(dòng)生成，需向各地衛(wèi)生機(jī)構(gòu)明確，統(tǒng)一上報(bào)格式對(duì)于后續(xù)數(shù)據(jù)整理和分析尤為重要；明晰監(jiān)測(cè)病例定義，需要監(jiān)測(cè)的病例是疑似、確診或者產(chǎn)生結(jié)局(包括轉(zhuǎn)院、治愈、死亡)；定義上報(bào)管轄權(quán)，對(duì)于一些交界地帶的衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)需要明確指定上報(bào)的疾控中心，以免產(chǎn)生重復(fù)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)完備性還可能受到其他因素影響，如可用診斷工具、有效控制措施、公眾對(duì)特定傳染病的認(rèn)識(shí)以及地方公共衛(wèi)生官員可用資源等。

4.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

4.3.1 概述 數(shù)據(jù)完備性保障措施保證疫情數(shù)據(jù)傳輸過程中的真實(shí)度，而標(biāo)準(zhǔn)化則是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理保障可操作性。臨床癥候群總結(jié)可能較快完成，但命名及術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)制定在時(shí)效性上往往滯后，使疾病診斷、疾病分型、病原微生物檢測(cè)、臨床藥物研發(fā)等數(shù)據(jù)支撐的相關(guān)臨床研究不夠敏捷，因此需要完善數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)以提高信息可操作性。具有統(tǒng)一臨床術(shù)語(yǔ)體系后，應(yīng)確定對(duì)關(guān)鍵臨床字段標(biāo)準(zhǔn)化處理策略，這需要結(jié)合地方一線衛(wèi)生從業(yè)人員習(xí)慣，將同一概念不同叫法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)新確定的病原微生物及由其引發(fā)的臨床癥候群進(jìn)行定名及編碼等標(biāo)準(zhǔn)化工作，對(duì)于公共衛(wèi)生政策制定及執(zhí)行、信息共享及臨床研究具有極其重要的意義，要兼顧因地制宜與國(guó)際協(xié)同，也要考慮語(yǔ)言使用習(xí)慣及文化差異等，以科學(xué)的方法和扎實(shí)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

4.3.2 臨床癥候群命名 中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2020年2月7日發(fā)布的暫定命名中，中文為新型冠狀病毒肺炎，簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，英文為Novel Coronavirus Pneumonia (NCP)。這準(zhǔn)確反映了目前中文語(yǔ)境下對(duì)于這一癥候群的最常用描述，有利于我國(guó)社會(huì)各行各業(yè)、各年齡段及不同教育水平人群使用，對(duì)于疫情防控指揮、政策宣導(dǎo)貫徹、全民積極應(yīng)對(duì)等各方面具有重大意義。世界衛(wèi)生組織公布其對(duì)于此臨床癥候群的命名為"Coronavirus Disease 2019"，縮寫為"COVID-19"，中文譯法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(學(xué)界推薦為“2019冠狀病毒病”或“2019冠狀病毒疾病”)。該命名依據(jù)各國(guó)際組織間的既有共識(shí)，遵循世界衛(wèi)生組織協(xié)調(diào)下全球公共衛(wèi)生工作中對(duì)于疾病相關(guān)命名的常用做法，避免與地理位置、某種動(dòng)物、個(gè)人或者群體相關(guān)聯(lián)，防止名稱使用不準(zhǔn)確或是對(duì)相關(guān)事物“污名化”[16]。該命名規(guī)避對(duì)于肺炎的特定指向，這與目前已發(fā)表的臨床研究中對(duì)于該臨床癥候群的描述是一致的。該疾病存在多個(gè)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，肺外臨床癥狀及嚴(yán)重程度在多項(xiàng)研究中均得到證實(shí)。

4.3.3 臨床癥候群編碼 全球范圍內(nèi)最早對(duì)新型冠狀病毒引起的臨床癥候群進(jìn)行命名和編碼的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)本體系統(tǒng)是SNOMED CT，這也是全球使用最廣泛的臨床術(shù)語(yǔ)本體系統(tǒng)。在疫情暴發(fā)期間，SNOMED CT迅速引入由2019-nCoV(病毒臨時(shí)命名)感染所導(dǎo)致疾病的臨時(shí)命名和編碼，即840539006|Disease caused by 2019 novel coronavirus (disorder)|，在2020年2月13日將病毒臨時(shí)命名2019-nCoV更新為國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)命名“SARS-CoV-2”，同時(shí)“Disease caused by 2019 novel coronavirus”更新為“COVID-19”，與世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一命名匹配[17]。SNOMED CT在全球近50個(gè)國(guó)家用于臨床診療及公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)分析處理，其命名邏輯體現(xiàn)了對(duì)該疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)和各個(gè)國(guó)家在整理分析數(shù)據(jù)方面的技術(shù)要求，同時(shí)術(shù)語(yǔ)體系快速迭代也反映出衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在抗擊疫情時(shí)的全球協(xié)作。國(guó)際疾病分類編碼 (International Classification of Diseases, ICD)是由世界衛(wèi)生組織負(fù)責(zé)定期維護(hù)發(fā)布的全球通用疾病診斷編碼系統(tǒng)，為全球各國(guó)廣泛采用。面對(duì)全球范圍內(nèi)暴發(fā)性的致病因素未明疾病，ICD提供U00-U49作為可選的代碼字段。在疫情等公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)下，快速使用特定編碼可保證在電子系統(tǒng)可用情況下，對(duì)疾病及疾病亞型進(jìn)行正確編碼。2003年WHO緊急公布U04.9作為SARS相關(guān)疾病的分類編碼，2016年發(fā)布U06作為寨卡病毒感染相關(guān)疾病的編碼，作為新型冠狀病毒感染所致的急性呼吸系統(tǒng)疾病，WHO統(tǒng)一發(fā)布其ICD編碼：U07.1。這為準(zhǔn)確、有效整理患者臨床資料、高效分析臨床診療情況和尋找疾病診治規(guī)律、及時(shí)準(zhǔn)確整理及研判疾病流行趨勢(shì)等提供重要技術(shù)手段。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)考量

5.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量

當(dāng)缺失數(shù)據(jù)較少時(shí)(如<5%)，可考慮直接刪除有缺失數(shù)據(jù)病例后進(jìn)行分析。當(dāng)缺失數(shù)據(jù)較多時(shí)，可利用多重插補(bǔ)法(Multiple Imputation)來減少數(shù)據(jù)不完整對(duì)最終結(jié)果的影響。根據(jù)國(guó)外學(xué)者傳染病研究經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)某變量的數(shù)據(jù)缺失比例<25%時(shí)可用多重插補(bǔ)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，若缺失比例>25%則不應(yīng)在后續(xù)研究和模型擬合時(shí)考慮該變量[18-19]。多重插補(bǔ)方法基本原理是基于回歸、決策樹、貝葉斯估計(jì)等模型，通過已觀測(cè)到的值對(duì)缺失值進(jìn)行預(yù)測(cè)。主流醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件(如SAS、R和STATA)都有成熟模塊和函數(shù)來實(shí)現(xiàn)多重插補(bǔ)法，具體步驟可分為3步：通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立插補(bǔ)函數(shù)，估計(jì)待插補(bǔ)的值，加上不同偏差，生成多組候選的插補(bǔ)值，與現(xiàn)有數(shù)據(jù)共同組成多個(gè)完整數(shù)據(jù)集；利用每個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行研究計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析；評(píng)價(jià)各個(gè)數(shù)據(jù)集結(jié)果，根據(jù)模型評(píng)分選擇最佳補(bǔ)插值。

5.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

5.2.1 選擇偏倚和誤差控制 相比于簡(jiǎn)單隨機(jī)，序列改變區(qū)組隨機(jī)化(Permuted Block Randomization)可以更好地對(duì)入組患者進(jìn)行隨機(jī)分組。在區(qū)組時(shí)可分為大小兩組，并對(duì)大組和小組設(shè)置不同的藥物分配比例，避免負(fù)責(zé)發(fā)放藥物的臨床醫(yī)生猜出藥物種類，進(jìn)而有針對(duì)性地將某種藥物交給病情更嚴(yán)重的患者[20]，減小選擇偏倚。在暴發(fā)性傳染病流行期間，高死亡率、間歇性暴發(fā)，最快速度找到有效治療方式的迫切需求等因素都支持略寬松的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)。因此在針對(duì)埃博拉的研究中，美國(guó)學(xué)者以雙側(cè)Boschloo 確切檢驗(yàn)(α=0.05)為標(biāo)準(zhǔn)來分析主要結(jié)局變量[21]。相比于傳統(tǒng)的將雙側(cè)一類錯(cuò)誤概率嚴(yán)格設(shè)定為0.05的做法，利用Boschloo確切檢驗(yàn)需要的樣本量更小，更容易實(shí)現(xiàn)。

5.2.2 階段性監(jiān)測(cè) 在疾病暴發(fā)前期與療效有關(guān)的數(shù)據(jù)幾乎為零，因此必須對(duì)研究進(jìn)行階段性監(jiān)測(cè)來不斷評(píng)價(jià)和預(yù)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以便在發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組有確鑿的危害或療效時(shí)迅速停止試驗(yàn)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院在埃博拉暴發(fā)期間的研究經(jīng)驗(yàn)[22-23]，兩組比較的階段性監(jiān)測(cè)中，如果A組比B組療效更好的貝葉斯后驗(yàn)概率達(dá)到99.9%及以上，即可認(rèn)為A組更優(yōu)而終止試驗(yàn)。在多種藥物比較時(shí)也可在階段性監(jiān)測(cè)中排除明確無效的藥物組。若對(duì)照組的死亡人數(shù)超過臨界值，則中止該藥使用，不再將新患者分配至該組，將優(yōu)于其的實(shí)驗(yàn)組視為新對(duì)照組。通過這種方式可以在實(shí)驗(yàn)正式結(jié)束之前停止藥效差的藥物使用，既保證RCT的正常進(jìn)行，又最大化入組患者利益。

6 結(jié)語(yǔ)

截至2020年3月22日在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記的新型冠狀病毒相關(guān)臨床試驗(yàn)多達(dá)509項(xiàng)，而其中以治療為目的臨床試驗(yàn)共有222項(xiàng)[24]。本文分4部分探討傳染病暴發(fā)流行期間臨床研究數(shù)據(jù)治理所面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)措施。隱私保護(hù)方面，跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享時(shí)要保證患者人口學(xué)信息安全。倫理方面，特殊時(shí)期的“簡(jiǎn)化協(xié)議”或快速審查小組來加快批準(zhǔn)傳染病相關(guān)臨床研究。標(biāo)準(zhǔn)化方面，在臨床數(shù)據(jù)收集、處理和分析過程中要保障數(shù)據(jù)完備性，統(tǒng)一癥狀命名，對(duì)關(guān)鍵字段標(biāo)準(zhǔn)化保證數(shù)據(jù)有效分析。統(tǒng)計(jì)方面，方法學(xué)的考量需要盡早納入，以保證結(jié)果真實(shí)、可信。這些隱私、倫理、標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)計(jì)方面的方法學(xué)總結(jié)可在類似傳染病流行再次出現(xiàn)時(shí)為及時(shí)、有效開展臨床研究數(shù)據(jù)治理提供參考。