張文靜，蔡 艷，高驍君，許紹蘭，3

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.江蘇省南通市中醫(yī)院藥劑科，江蘇南通 226001；3.解放軍第九○五醫(yī)院藥劑科，上海 200052)

氨溴索為臨床常用的黏液溶解藥，是溴己新在人體內(nèi)的活性代謝物，能促進肺表面活性物質(zhì)的分泌及氣道液體分泌，促進痰液中的黏多糖蛋白纖維斷裂，黏液溶解，顯著降低痰黏度，增強支氣管黏膜纖毛運動，促進痰液排出[1-3]。肺膿腫是由多種病因引起的肺組織化膿性病變，通常采用抗感染、體位引流處理，予以化痰藥氨溴索針對性治療非常必要。氨溴索可以溶痰、排痰，患者用藥后1～3 h便可達到血藥濃度峰值，起效快，對病變部位有較好的清潔效果，能夠改善患者的癥狀。目前國內(nèi)上市的氨溴索僅有片劑、口服液和注射液劑型，尚無吸入劑型上市。本文探討1例肺膿腫患者霧化吸入氨溴索注射液的治療過程，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，老年男性，76歲，身高173 cm，體質(zhì)量71 kg，2型糖尿病病史5年，長期口服二甲雙胍、瑞格列奈，血糖控制尚可。此次因“咳嗽、咳膿痰20余天，伴發(fā)熱3 d”入院?；颊哂?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳黃膿痰，量較多，不易咳出，發(fā)熱，自測體溫波動在37.5 ℃～38 ℃之間，偶有胸悶氣急，無胸痛、心悸。入院查體：體溫37.8 ℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)， 雙肺呼吸音稍低， 可聞及少量濕性啰音。 查血常規(guī)：WBC 11.39×109/L，N 0.832。胸部CT提示病灶惡性征象，且有縱膈淋巴結(jié)腫大，考慮肺占位。行支氣管鏡，未見狹窄、出血及新生物，各葉段支氣管腔內(nèi)可見大量黃色黏稠分泌物。腫瘤標記物未見異常，結(jié)合支氣管鏡下表現(xiàn)，考慮肺占位性感染，初步診斷為“肺膿腫”。

2 治療經(jīng)過

入院后，積極給予注射用亞胺培南西司他汀鈉500 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，q8 h，ivgtt抗感染，氨溴索注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，bid，ivgtt止咳化痰，同時予以降溫、降糖等對癥處理。入院第3天，患者仍咳嗽，咳黃膿痰，痰量未見明顯減少，為進一步促進排痰，擬行氨溴索注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，bid，霧化吸入，但在藥師干預(yù)下，臨床醫(yī)師取消氨溴索注射液霧化吸入的醫(yī)囑。后經(jīng)多次胸腔閉式引流術(shù)引流膿液、一次降階梯調(diào)整抗感染藥物、靜脈止咳化痰及其他對癥治療，患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳膿痰明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)未見異常，未出現(xiàn)明顯不可耐受的藥品不良反應(yīng)(ADRs)。住院17 d后，患者病情穩(wěn)定，準予出院，囑繼續(xù)口服出院帶藥，門診隨訪。

3 分析和討論

入院第3天， 患者仍咳嗽， 咳黃膿痰， 痰量未見明顯減少，為進一步促進排痰，臨床擬行氨溴索注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，bid，霧化吸入，使用德國百瑞PARI BOYN型085醫(yī)用型霧化器進行霧化。該患者使用氨溴索存在超說明書用藥情況，且這一現(xiàn)象在臨床普遍存在，以下重點探討氨溴索注射液霧化吸入的合理性。

3.1 氨溴索祛痰治療機制 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索具有以下幾方面作用，對肺膿腫患者有益：(1)與亞胺培南西司他汀鈉等抗菌藥物聯(lián)合治療時，可表現(xiàn)出協(xié)同作用，顯著增加抗菌藥物在肺組織中的濃度，提高抗感染效果；(2)能促進肺泡表面活性物質(zhì)的分泌和合成，有效保證患者肺部的順應(yīng)性，提高肺部的防御功能，對受損的肺組織進行有效修復(fù)，改善患者的肺功能，顯著縮短疾病病程；(3)可有效減少炎性介質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎和抗氧化的效果等[1,4]?；谠摶颊叻文撃[的臨床癥狀和氨溴索的藥理作用，該患者予以氨溴索注射液是有益且可行的。

3.2 霧化吸入氨溴索注射液的安全性探討 目前國內(nèi)使用的氨溴索注射液并不是霧化制劑，用注射劑進行霧化吸入，存在潛在的安全性問題。(1)從劑量角度分析：在霧化給藥時依據(jù)靜脈給藥劑量給藥，并非為霧化吸入途徑所制定，其劑量安全性有待商榷。氨溴索注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，bid，霧化吸入，其給藥劑量和給藥療程都缺乏依據(jù)。(2)從制劑角度分析：①氨溴索注射液偏酸性，靜脈注射液pH值為5.1，采用霧化給藥，會刺激呼吸道上皮，如果滲透壓過高，會加劇ADRs的發(fā)生。該患者使用氨溴索注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，bid，霧化吸入給藥，吸入藥物的滲透壓過高且pH值偏低，可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽，甚至氣道痙攣[5-6]。②氨溴索注射劑多由水溶性高的低分子化合物加防腐劑等組成，在肺部的吸收較差，其中含有的防腐劑吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作。中華醫(yī)學(xué)會2010年發(fā)布的《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識》中特別指出，靜脈劑型改霧化吸入，要重視其輔料的潛在危害[7]。③霧化給藥劑型由特殊的處方組成(包括拋射劑、藥物載體等)，注射制劑改霧化吸入，難以達到霧化顆粒要求，無法通過呼吸道清除，可能在肺部沉積，從而增加肺部感染率。雖然該患者使用德國百瑞PARI BOYN型085醫(yī)用型霧化器進行超聲霧化，但其霧化顆粒能否達到霧化要求(霧化顆粒粒徑應(yīng)在0.5～10.0 μm，以3.0～5.0 μm為佳[7])，缺乏判斷依據(jù)。因此，考慮到存在潛在安全性問題，不推薦使用氨溴索注射液霧化吸入。

3.3 從醫(yī)療安全角度分析 氨溴索注射液霧化吸入缺少高質(zhì)量的循證依據(jù)，同時國內(nèi)的專家共識也不推薦使用[7]。目前已有文獻報道氨溴索注射液霧化吸入導(dǎo)致呼吸困難和過敏各1例[8-9]。霧化吸入氨溴索注射液屬于超說明書用藥，患者需要簽署知情同意書，會增加治療困難，同時也會增加發(fā)生醫(yī)療糾紛的風(fēng)險。

3.4 祛痰藥可替代治療方案 國外已有氨溴索霧化劑型上市，但尚未見霧化吸入氨溴索注射液治療呼吸系統(tǒng)感染的報道。國內(nèi)雖沒有氨溴索的霧化劑型，但有藥理作用類似的霧化劑型——吸入用乙酰半胱氨酸溶液作為氨溴索注射劑霧化吸入的替代，據(jù)其說明書，推薦0.3 g/次，1～2次/d，持續(xù)用藥5～10 d。該藥有良好的安全性， 醫(yī)師可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和治療效果對用藥劑量和頻次進行調(diào)整。

基于以上分析，霧化吸入劑型具有特定的pH值、滲透壓、輔料及霧化顆粒等要求，使用氨溴索注射液進行霧化吸入為超說明書用藥[10]，存在用藥安全風(fēng)險和醫(yī)療糾紛風(fēng)險，藥師提出停止霧化吸入氨溴索注射液的建議，若確實需要霧化吸入，可選擇同類的祛痰藥即吸入用乙酰半胱氨酸溶液。醫(yī)師接受了藥師的建議，將氨溴索注射液霧化吸入給藥的醫(yī)囑取消。氨溴索注射液霧化吸入給藥普遍存在于臨床，本文通過分析肺膿腫患者霧化吸入氨溴索注射液祛痰的合理性，以提醒醫(yī)務(wù)工作者對這一超說明書用藥方法的重視。