陳大智，修霞，李高峰

北京醫(yī)院放射治療科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 （北京 100005）

保乳手術(shù)因具有術(shù)后恢復(fù)快、美容效果好、生命質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)[1-2]，被越來(lái)越多地應(yīng)用于早期及新輔助化療后腫物明顯消退的局部晚期乳腺癌患者的治療中。多項(xiàng)臨床研究表明，保乳術(shù)后聯(lián)合放射治療的局部控制率和總生存率不亞于改良根治術(shù)[3-5]，且即使擴(kuò)大局部切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍后，全乳放射治療仍有總生存率的獲益[6-7]。除小葉原位癌患者及低危高齡患者（≥70歲、T1N0M0、雌激素受體陽(yáng)性且切緣陰性）無(wú)需在保乳術(shù)后行放射治療外[8]，多數(shù)保乳術(shù)后患者需行術(shù)后放射治療，而在保乳術(shù)后放射治療的實(shí)施過(guò)程中，對(duì)于瘤床區(qū)通常需要增補(bǔ)放射治療劑量以期得到更高的局部控制率。本研究將針對(duì)瘤床區(qū)補(bǔ)量相關(guān)研究進(jìn)行綜合闡述。

1 瘤床區(qū)補(bǔ)量的必要性及副作用

Holland 等[9]研究了314份乳腺癌根治術(shù)標(biāo)本（282份浸潤(rùn)癌，32份導(dǎo)管內(nèi)原位癌），其中264份腫瘤直徑≤4 cm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60%的臨床（影像學(xué)）單發(fā)病灶有衛(wèi)星病灶，90%的浸潤(rùn)性病變位于原發(fā)腫瘤附近3 cm 以內(nèi)。

Huang 等[10]回顧了MD Anderson 醫(yī)院126例保乳術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)的患者的臨床資料，定義3 cm 以內(nèi)且病理特征相同的病例為真性原位復(fù)發(fā)（true local recurrences，TR），而其他則考慮為第二原發(fā)（new primary tumors，NP），發(fā)現(xiàn)其中62%（78例）的患者歸類于TR，TR 患者的總生存期為5.6年，而NP 患者為7.2年，表明保乳手術(shù)局部復(fù)發(fā)多位于原腫瘤范圍3 cm 以內(nèi)。另有多項(xiàng)研究證實(shí)，TR 后患者的生存期較NP患者短[11-12]，從側(cè)面說(shuō)明了瘤床區(qū)補(bǔ)量的重要性。

多項(xiàng)研究表明，瘤床區(qū)補(bǔ)量放射治療可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率[13-15]，其中NCT02295033（EORTC 22881-10882）研究20年隨訪結(jié)果顯示，瘤床區(qū)補(bǔ)量組各個(gè)年齡段的局部控制率均得到了提高[13-15]，總體局部復(fù)發(fā)率下降了近1/3（13%比9%），后續(xù)的結(jié)果分析顯示，年輕且病理包含導(dǎo)管原位癌成分的患者通過(guò)補(bǔ)量受益更明顯（20年瘦素受體15%比31%），而對(duì)于60歲以上，危險(xiǎn)因素較少（腋窩淋巴結(jié)陰性，雌激素受體、孕激素受體陽(yáng)性，T 分期較早）的患者可考慮不對(duì)瘤床區(qū)補(bǔ)量[16]。雖然NCT02295033研究顯著降低了局部復(fù)發(fā)率，但并未提高總生存率，造成這種結(jié)果的原因很復(fù)雜：（1）很多患者復(fù)發(fā)后帶瘤生存；（2）由于研究設(shè)計(jì)及入組時(shí)（1989－1996）多是以點(diǎn)劑量評(píng)估的二維計(jì)劃進(jìn)行放射治療，定位和靶區(qū)勾畫也多應(yīng)用二維手段，導(dǎo)致補(bǔ)量范圍不夠精確。

一項(xiàng)注冊(cè)號(hào)為NCT00470236的針對(duì)導(dǎo)管內(nèi)癌保乳術(shù)后行全乳放射治療是否需要行瘤床區(qū)補(bǔ)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中，目前已完成入組，隨訪2年后進(jìn)行生命質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果顯示，瘤床加量組在手臂及肩關(guān)節(jié)功能及外觀滿意度方面的效果不及對(duì)照組[17]，而總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期等結(jié)果仍待進(jìn)一步隨訪中。

總之，瘤床區(qū)補(bǔ)量放射治療雖然可以降低1/3局部復(fù)發(fā)率，但前瞻性研究20年隨訪結(jié)果顯示并未提高總生存率，并有研究顯示瘤床區(qū)補(bǔ)量可能降低生命質(zhì)量；未能提高總生存率的原因復(fù)雜，可能與研究入組時(shí)應(yīng)用二維技術(shù)難以精確評(píng)估放射治療劑量和瘤床勾畫范圍不準(zhǔn)確有關(guān)。

2 多種瘤床勾畫方式準(zhǔn)確性的比較

傳統(tǒng)的瘤床勾畫方式通常是依據(jù)乳房瘢痕進(jìn)行外擴(kuò)而成。在二維放射治療時(shí)代進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)根據(jù)瘢痕勾畫瘤床準(zhǔn)確性的研究，此研究納入了316例患者，術(shù)中在瘤床內(nèi)部置入5～6枚金屬標(biāo)記，而后以瘢痕為基礎(chǔ)分別應(yīng)用不同形狀（圓形、橢圓形、矩圓形）及外擴(kuò)距離（0～4 cm）來(lái)模擬常規(guī)放射治療時(shí)的外擴(kuò)方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依據(jù)瘢痕外擴(kuò)勾畫瘤床范圍的精確度很低，即使依據(jù)瘢痕外擴(kuò)4 cm（通常外擴(kuò)2 cm）也只能包括瘤床的76%～90%[18]。隨著CT 定位的廣泛使用，患側(cè)乳腺的術(shù)后改變區(qū)域被愈發(fā)清晰地呈現(xiàn)到放射治療醫(yī)師面前。有學(xué)者應(yīng)用超聲作為參照，將CT定位影像中術(shù)后改變區(qū)域依據(jù)血清腫的清晰度劃分為5個(gè)級(jí)別的可視度，發(fā)現(xiàn)隨術(shù)后時(shí)間的推移瘤床區(qū)的可視度有所下降[19]。后續(xù)有學(xué)者應(yīng)用此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者瘤床勾畫進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有半數(shù)患者瘤床可視度在3分及以下，應(yīng)用術(shù)后血清腫勾畫瘤床即使在可視度很高的情況下仍然建議適當(dāng)擴(kuò)大放射治療邊界，以免遺漏靶區(qū)[20]。另一項(xiàng)研究對(duì)比了應(yīng)用血清腫和6枚鈦夾兩種方式勾畫瘤床范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用血清腫勾畫瘤床后仍有73%需要應(yīng)用鈦夾重新確認(rèn)瘤床范圍，60%的患者因鈦夾位置而改變了勾畫范圍[21]。為了進(jìn)一步提高瘤床勾畫的準(zhǔn)確性，有些醫(yī)師曾嘗試增加瘤床內(nèi)金屬標(biāo)記數(shù)量，然而一項(xiàng)應(yīng)用4D-CT 研究瘤床可視度及金屬數(shù)量對(duì)瘤床范圍勾畫的影響的研究表明，5～6枚金屬夾或大瘤床且瘤床可視度高的患者勾畫變異度最小，大于6枚并不會(huì)改變瘤床勾畫范圍[22]。有回顧性研究表明，相較于瘢痕標(biāo)記法，應(yīng)用CT 血清腫及金屬標(biāo)記綜合勾畫瘤床區(qū)補(bǔ)量范圍可明顯降低局部復(fù)發(fā)率[23]。雖然依據(jù)金屬標(biāo)記能夠更加準(zhǔn)確地勾畫瘤床范圍，但是瘤床內(nèi)金屬標(biāo)記在術(shù)后恢復(fù)中會(huì)因多種原因出現(xiàn)移動(dòng)[24]，可能影響其對(duì)勾畫瘤床區(qū)的指導(dǎo)價(jià)值。有研究對(duì)28例保乳術(shù)中置入金屬標(biāo)記后的患者進(jìn)行平均間隔27 d 的CT 掃描，經(jīng)計(jì)算后得出金屬標(biāo)記平均移動(dòng)只有3 mm，外擴(kuò)5 mm 可以很好地包括瘤床范圍[25]。但也有研究結(jié)果顯示，64.5%的金屬夾移動(dòng)超過(guò)10 mm[26]?？傊?，瘤床金屬標(biāo)記的準(zhǔn)確性問(wèn)題仍待進(jìn)一步討論。亦有一項(xiàng)研究探索了放射治療前行PET/CT 掃描，而放射治療后應(yīng)用形變配準(zhǔn)技術(shù)來(lái)確定瘤床位置，最終得到了較優(yōu)的結(jié)果[27]。

總之，相較于依據(jù)瘢痕或CT 影像下血清腫外擴(kuò)確定瘤床位置，在勾畫瘤床時(shí)，當(dāng)前的研究結(jié)果更加推薦依據(jù)金屬標(biāo)記外擴(kuò)進(jìn)行勾畫，以提高勾畫準(zhǔn)確性。

3 瘤床區(qū)補(bǔ)量的物理技術(shù)及優(yōu)缺點(diǎn)

在瘤床區(qū)補(bǔ)量時(shí)，不同中心所應(yīng)用的物理技術(shù)各有不同，有研究對(duì)比了光子、電子及質(zhì)子3種射線類型照射瘤床時(shí)的物理計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)對(duì)于深部的瘤床，光子和質(zhì)子相較于電子線擁有更好的靶區(qū)覆蓋程度，在危及器官受量評(píng)價(jià)中，對(duì)于患側(cè)肺，電子線可達(dá)總劑量的17%，光子約10%，而質(zhì)子則可<2%[28]。在美容效果、靶區(qū)覆蓋臨床效果觀察及生命質(zhì)量評(píng)分中，光子亦優(yōu)于電子線[29-30]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)比電子線、三維適形及調(diào)強(qiáng)3種技術(shù)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用調(diào)強(qiáng)技術(shù)可減少危及器官高劑量受照區(qū)域[31]。另有研究回顧了1970—2008年的3 186例患者的臨床資料，對(duì)比分析應(yīng)用不同類型技術(shù)（常規(guī)、三維適形、調(diào)強(qiáng)或電子線技術(shù)）及不同能量射線（6 MV、10 MV、18 MV）未發(fā)現(xiàn)不同技術(shù)及能量對(duì)放射治療后乳房纖維化有明顯的影響[32]。當(dāng)應(yīng)用常規(guī)放射治療方式行電子線瘤床區(qū)補(bǔ)量時(shí)，劑量覆蓋準(zhǔn)確性通常存在一定的問(wèn)題，一項(xiàng)應(yīng)用實(shí)時(shí)3D 超聲對(duì)比CT 計(jì)劃計(jì)算后的常規(guī)電子線方案往往只能包括三維靶區(qū)的49%，而呼吸運(yùn)動(dòng)等誤差加劇了劑量分布問(wèn)題[33]。有學(xué)者對(duì)比了EORTC 22881-10882研究中3種不同瘤床區(qū)補(bǔ)量技術(shù)（光子、電子線及近距離治療）的療效及副作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種技術(shù)的局部纖維化率和局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異[34]。

總之，在放射治療實(shí)施過(guò)程中更加推薦應(yīng)用X 線或質(zhì)子束進(jìn)行補(bǔ)量，選用調(diào)強(qiáng)或三維適形或常規(guī)放射治療技術(shù)并無(wú)明顯差異。

4 小結(jié)

采用保乳術(shù)治療的乳腺癌患者往往期別偏早總生存期較長(zhǎng)，導(dǎo)致研究周期長(zhǎng)達(dá)10～30年。高級(jí)別臨床證據(jù)入組時(shí)所應(yīng)用的技術(shù)手段多已經(jīng)不能代表當(dāng)前的實(shí)際臨床情況，第一部分著重介紹的NCT02295033（EORTC 22881-10882）研究應(yīng)用的即為二維時(shí)代的技術(shù)手段和勾畫方式，難以準(zhǔn)確地定位瘤床范圍。隨著影像學(xué)技術(shù)及放射治療技術(shù)的進(jìn)步，可以愈發(fā)準(zhǔn)確地定位瘤床范圍并對(duì)其進(jìn)行精確地劑量覆蓋，而未來(lái)基于新技術(shù)的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率及生存率隨訪結(jié)果值得期待。

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