周召 林啟 邵毅

神經(jīng)性疼痛是一種難以明確定義的疼痛。國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)將這種疼痛定義為由軀體感覺(jué)系統(tǒng)的病灶或疾病引起的一類(lèi)疼痛[1]。同時(shí)神經(jīng)性疼痛也被廣泛認(rèn)為是最難治療的疼痛，且治療結(jié)果往往不滿(mǎn)意[2]。角膜神經(jīng)性疼痛(neuropathic corneal pain,NCP)屬于神經(jīng)性疼痛，能夠由角膜處的原發(fā)性病灶或是神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而引發(fā)，或者由角膜神經(jīng)的慢性疾病和急性損傷引起[3]。NCP的癥狀包括眼部的灼痛、光感痛[4]、感覺(jué)異常、觸痛及痛覺(jué)過(guò)敏[5]。臨床上越來(lái)越多的患者出現(xiàn)模糊的眼部灼燒感、刺痛感，畏光或嚴(yán)重眼痛。而在這些NCP患者身上，裂隙燈檢查不出任何細(xì)小的變化。難以檢查也就無(wú)從下手進(jìn)行治療，所以這些患者的訴求常被醫(yī)生駁回[4]。近年來(lái)由于對(duì)神經(jīng)性疼痛病理生理學(xué)研究的進(jìn)展，針對(duì)患者出現(xiàn)的NCP有了更多的檢測(cè)方法和治療辦法。本文旨在系統(tǒng)地總結(jié)出這些檢測(cè)方法和治療方法，為臨床醫(yī)師提供一些參考。

1 NCP的檢測(cè)

角膜是人體神經(jīng)最密集的組織，且大部分角膜神經(jīng)由痛覺(jué)感受器支配[6]。角膜每平方毫米大約含有7000個(gè)痛覺(jué)感受器，因此角膜對(duì)疼痛高度敏感，其敏感度為皮膚的300～600倍[7]。這些感受器可以根據(jù)接收不同的刺激分為好幾類(lèi)，包括接受機(jī)械刺激、溫度刺激、化學(xué)刺激，但是大部分是多向感受器，可以接受各種刺激[8]。其連接著更高級(jí)的中樞疼痛軀體感覺(jué)通路和丘腦[3]。在正常機(jī)體環(huán)境中，感覺(jué)神經(jīng)元可以敏銳地察覺(jué)到各種各樣的刺激,并產(chǎn)生生理性疼痛反應(yīng)，以此來(lái)防止更加嚴(yán)重的組織受傷。但是，眼表的組織被破壞和炎癥會(huì)導(dǎo)致外周軸突的損傷，以及促炎介質(zhì)的釋放。這就會(huì)導(dǎo)致潛在的外周神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，加劇外周敏感性。長(zhǎng)此以往，就會(huì)造成中樞敏感，中樞神經(jīng)元對(duì)相似程度的疼痛高度敏感，反應(yīng)極為強(qiáng)烈，并且疼痛意識(shí)增強(qiáng)。這種敏感性會(huì)導(dǎo)致很多癥狀，包括觸痛、光感痛，甚至疼痛過(guò)敏，感覺(jué)極其不適。

但是因?yàn)镹CP患者早期表現(xiàn)出來(lái)的癥狀短暫且無(wú)法檢測(cè)出，所以確診很難，檢測(cè)和診斷方法多依賴(lài)臨床經(jīng)驗(yàn)，這包括使用活性染料的裂隙燈檢查、觸覺(jué)測(cè)量計(jì)、丙美卡因挑戰(zhàn)測(cè)試法以及體內(nèi)共焦距顯微鏡檢測(cè)。

1.1 間接檢測(cè)法一些臨床上常用的方法可以用來(lái)檢測(cè)角膜神經(jīng)的功能。裂隙燈檢查是臨床上常用的檢測(cè)手段。裂隙燈是一種應(yīng)用于視網(wǎng)膜鑲嵌的導(dǎo)航激光治療的檢測(cè)儀器，在眼部檢查中十分重要，用以輔助診斷[9]。

使用各種活性染料對(duì)眼表進(jìn)行染色，是診斷眼表疾病的常用手段[10]。活性染料包括熒光素、玫瑰紅和麗絲胺綠。熒光素能夠鑒別角膜上皮出現(xiàn)的問(wèn)題[11]。麗絲胺綠和玫瑰紅都可以使結(jié)膜著色，并且能夠標(biāo)明眼表上皮細(xì)胞中有哪些是已經(jīng)損壞的或者是壞死的。這其中，麗絲胺綠對(duì)細(xì)胞的毒性更小，并且對(duì)患者的刺激性更小。因此在眼表疾病的染色檢測(cè)中，麗絲胺綠較玫瑰紅更為常用[10]。同時(shí)使用裂隙燈檢查和活性染料染色能夠評(píng)估角膜和結(jié)膜上皮的完整性和淚膜的穩(wěn)定性[11]。

其他間接測(cè)試包括淚液分泌功能測(cè)定和酚紅檢測(cè)，以此來(lái)評(píng)價(jià)淚液分泌量和淚腺系統(tǒng)功能的狀態(tài)。淚膜滲透壓和淚膜破裂時(shí)間是評(píng)估和篩查干眼癥的有用指標(biāo)。通常情況下，正常的淚膜滲透壓為302 mOsmol·L-1，雙眼差值十分微小。單眼淚膜滲透壓308 mOsmol·L-1被認(rèn)為是可能患早期干眼病的閾值，眼表疾病越嚴(yán)重，淚膜滲透壓越高。然而，這種方法存在局限性。正常受試者和干眼癥患者之間存在明顯的測(cè)試結(jié)果的重疊，干眼病患者也可能存在正常的淚膜滲透壓，因此不推薦直接測(cè)量淚膜滲透壓來(lái)作為第一診斷標(biāo)準(zhǔn)，可使用一段時(shí)間之內(nèi)的平均淚膜滲透壓或觀(guān)察其趨勢(shì)來(lái)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。淚膜破裂時(shí)間是用來(lái)檢測(cè)淚膜穩(wěn)定性的一種常用手段，是用來(lái)檢測(cè)眼表的重要測(cè)試方法[12]。

1.2 觸覺(jué)測(cè)量計(jì)直接檢測(cè)用各種觸覺(jué)測(cè)量計(jì)。最常用的是Cochet-Bonnet 接觸性角膜測(cè)量?jī)x，能夠評(píng)估角膜的機(jī)械敏感性，以此來(lái)量化Aδ神經(jīng)纖維功能。除此之外還有Belmonte非接觸性角膜測(cè)量?jī)x，能夠檢測(cè)Aδ 和C纖維的多向性功能，并且能夠測(cè)定更加具體的某些類(lèi)型的敏感性，包括對(duì)溫度以及化學(xué)性的角膜敏感性[13]。

1.3 丙美卡因挑戰(zhàn)測(cè)試法弄清楚疼痛的根源是中樞疼痛還是外周疼痛，對(duì)選擇合適的治療方式很重要，雖然有時(shí)患者可能兩種疼痛均有。這種情況下可以使用丙美卡因挑戰(zhàn)測(cè)試法來(lái)鑒別。丙美卡因是一種廣泛用于眼科手術(shù)和驗(yàn)光的局部麻醉劑[14]。具體方法是用50 g·L-1鹽酸丙美卡因外用麻醉劑滴注到眼表。這有助于緩解外周疼痛，但是不能緩解中樞性疼痛。其他的措施，包括使用軟性角膜接觸鏡和保濕護(hù)目鏡等，可能有助于中和淚液蒸發(fā)的成分，并減少周?chē)弁?，但不?huì)減少中樞疼痛。患者在經(jīng)過(guò)上述檢測(cè)之后沒(méi)有任何癥狀上的緩解，很有可能或者說(shuō)至少部分患有NCP。同樣的，那些癥狀有了些許緩解的患者很有可能同時(shí)患有外周和中樞性神經(jīng)性疼痛[4]。

1.4 體內(nèi)共焦距顯微鏡體內(nèi)共焦距顯微鏡(in vivo confocal microscopy,IVCM)是一種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方式，能夠在細(xì)胞水平給角膜成像，顯示角膜形態(tài)學(xué)上的變化，并且可以檢測(cè)角膜神經(jīng)密度，可作為一種評(píng)估因其他疾病引起角膜神經(jīng)病理性變化的有效手段[6]。IVCM能夠呈現(xiàn)出角膜細(xì)胞、神經(jīng)和免疫細(xì)胞在眼部和全身性疾病中的聯(lián)系。IVCM目前已被應(yīng)用在各種需要觀(guān)察神經(jīng)變化的情況中，包括正常眼部神經(jīng)變化、圓錐形角膜、干眼癥、配戴角膜接觸鏡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變、感染性角膜炎及屈光手術(shù)后。此外，IVCM還能夠幫助顯示角膜神經(jīng)的再生性變化和角膜感覺(jué)之間的關(guān)系。

2 抗炎癥療法

外周神經(jīng)的損傷而導(dǎo)致的炎癥是角膜神經(jīng)痛形成的病理生理學(xué)原因之一。外周神經(jīng)損傷之后，交感和背根神經(jīng)節(jié)可發(fā)生無(wú)菌性炎癥，使得巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)節(jié)，釋放細(xì)胞因子[15]。同時(shí)炎癥導(dǎo)致受損傷的外周神經(jīng)的兩端釋放前炎癥神經(jīng)肽，使正常健康的神經(jīng)釋放細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致外周神經(jīng)敏感。而慢性炎癥則會(huì)減少神經(jīng)突生長(zhǎng)，使鈣離子內(nèi)流增多，導(dǎo)致軸突變性[11]。針對(duì)這個(gè)原理，需要使用抗炎癥療法來(lái)緩解癥狀，減少炎癥環(huán)境，打破慢性炎癥循環(huán)，防止癥狀復(fù)發(fā)。常用的藥物有外用類(lèi)固醇藥物，但因類(lèi)固醇類(lèi)藥物中含有防腐劑苯扎氯胺(benzalko-niumchloride,BAK)，對(duì)于痛覺(jué)過(guò)敏的患者來(lái)說(shuō)是不能忍受的[11]。所以這就需要其他類(lèi)型的藥物，包括非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物和一些抗生素。

2.1 外用類(lèi)固醇藥物針對(duì)炎癥，一般首選外用類(lèi)固醇藥物，尤其用于初期癥狀的緩解。類(lèi)固醇藥物通過(guò)抑制上游磷脂酶A2，從而阻斷炎癥級(jí)聯(lián)的環(huán)氧化酶和脂氧化酶通路，阻斷二十烷的形成。同時(shí)其也能夠抑制促炎介質(zhì)、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，并且減少前列腺素和白三烯的分泌[16]。但是一般的外用類(lèi)固醇類(lèi)藥物如地塞米松和潑尼松龍，會(huì)伴隨很強(qiáng)的不良反應(yīng)，臨床使用會(huì)導(dǎo)致眼壓明顯升高[≥10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)][17]。

因此一般首選類(lèi)固醇藥物為5 g·L-1氯替潑諾懸液或者5 g·L-1氯替潑諾凝膠。研究表明，5 g·L-1氯替潑諾懸液或者氯替潑諾凝膠能降低眼內(nèi)滲透壓，從而減小眼壓升高而導(dǎo)致的青光眼和白內(nèi)障形成的可能性[16]。并且5 g·L-1氯替潑諾凝膠含有的神經(jīng)毒性的防腐劑BAK比其他類(lèi)固醇類(lèi)藥物要低[11]。

對(duì)于NCP患者，推薦使用5 g·L-1氯替潑諾懸液或者凝膠2周，每天4次慢滴；之后2周每天2次；隨后每天1次，用藥持續(xù)6～12周，時(shí)間長(zhǎng)短取決于患者的癥狀恢復(fù)情況[11]。

2.2 非類(lèi)固醇類(lèi)藥物除了類(lèi)固醇類(lèi)藥物，還有一些非類(lèi)固醇藥物可以使用。

外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素A是一種強(qiáng)效抗T細(xì)胞免疫抑制劑[18]，是治療眼部疾病的常用藥物，有降低眼表炎癥的作用，可以有效治療由炎癥引起的葡萄膜炎、角膜愈合、春季角結(jié)膜炎和干眼癥等[19]。相關(guān)研究表明，在治療干眼時(shí)，環(huán)孢霉素A有降低復(fù)發(fā)性角膜糜爛的概率和改善淚膜穩(wěn)定性的作用，并且在周?chē)窠?jīng)損傷中，早期使用環(huán)孢霉素A能延緩軸突變性[4]。但是由于其相對(duì)分子質(zhì)量大，疏水性強(qiáng)，以及眼睛的自我保護(hù)機(jī)制，環(huán)孢霉素A在眼部組織中極難達(dá)到治療水平[19]。臨床試驗(yàn)表明，治療干眼時(shí)，0.5 g·L-1環(huán)孢霉素A最為有效，不僅能夠達(dá)到治療水平，而且不良反應(yīng)最小，沒(méi)有微生物感染或者是其他并發(fā)癥出現(xiàn)[19]。對(duì)于NCP患者，使用外用0.5 g·L-1環(huán)孢霉素A每天2～4次可以緩解癥狀。

除此之外，他克莫司和阿那白滯素也用于抗炎癥。他克莫司和頭孢霉素A一樣，是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。臨床上，一般使用0.3 g·L-1他克莫司每天3次，持續(xù)3～6個(gè)月。阿那白滯素是人體白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1受體的拮抗劑。IL-1通過(guò)促進(jìn)激活和白細(xì)胞遷移來(lái)參與眼表炎癥的調(diào)節(jié)，是許多眼部免疫病理現(xiàn)象的啟動(dòng)因子，許多眼部炎癥在使用IL-1受體拮抗劑后，癥狀得到緩解[20]。阿那白滯素作為其受體拮抗劑，可有效降低角膜表面的炎癥和上皮病變。臨床上，一般使用25 g·L-1阿那白滯素每天3次[4]。還有一種食品藥品監(jiān)督管理局新認(rèn)證的藥物，新型抗炎藥50 g·L-1立他斯特被認(rèn)為可以用于干眼的治療，對(duì)于NCP患者來(lái)說(shuō)，也是可用的抗炎藥物。

2.3 抗生素抗炎藥物也可以是外用或者口服抗生素，包括阿奇霉素、多四環(huán)素和四環(huán)素。阿奇霉素抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，有報(bào)道稱(chēng)，阿奇霉素能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的合成，例如IL和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[21]。并且阿奇霉素對(duì)眼瞼邊緣疾病和瞼板腺功能障礙有潛在療效，耐受性良好，且在停止用藥后，眼表的藥物水平仍在藥物治療指數(shù)之內(nèi)。很多患者在睡前使用10 g·L-1阿奇霉素，發(fā)現(xiàn)能有效緩解癥狀[11]。多西環(huán)素和四環(huán)素能抑制降解結(jié)締組織的MMP，可以用于治療眼酒糟鼻以及提高淚膜穩(wěn)定性?？诜辔鳝h(huán)素能抑制降解結(jié)締組織的MMP。研究表明，在治療甲氏腺病時(shí)，口服一個(gè)月多西環(huán)素能夠有效降低淚液中炎癥MMP-9的水平[21]。臨床證明，口服100 mg多西環(huán)素，每天1～2次，連續(xù)服用2～3個(gè)月，對(duì)于病情的緩解很有幫助。

2.4 自保留低溫保存羊膜自保留低溫保存羊膜(self-retained cryopreserved amniotic membrane，CAM)被證明在眼表有抗炎和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用。CAM正常情況下耐受性良好，在干眼患者中，可以緩解癥狀和改善表面染色的功效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有NCP患者使用CAM后表示癥狀有所緩解[11]。

3 神經(jīng)再生性療法

神經(jīng)再生性療法的原理是使神經(jīng)元再生，從而達(dá)到修復(fù)受損神經(jīng)，減緩疼痛的目的。其中最常用的手段是使用自體血清滴眼液。

自體血清中含有一系列的前上皮因子和前神經(jīng)因子，例如上皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、類(lèi)胰島素類(lèi)生長(zhǎng)因子等[4]。這些生長(zhǎng)因子有緩解眼部疾病癥狀的作用，例如含有上皮生長(zhǎng)因子的滴眼液可以有效加快角膜傷口的恢復(fù)[22]。臨床研究表明，一例61歲的右眼患絲狀角膜炎的西班牙患者，在使用多種治療方法無(wú)效后，開(kāi)始使用體積分?jǐn)?shù)20%的自體血清滴眼液，每天4次，使用1周后，疼痛得到有效緩解[23]。

自體血清滴眼液是在無(wú)菌條件下從患者的血液中提取自體血清，用生理鹽水稀釋得到[22]。沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定最佳濃度、使用頻率和治療時(shí)間，但一般認(rèn)為，體積分?jǐn)?shù)為20%～100%的自體血清滴眼液可以促進(jìn)上皮愈合，提高神經(jīng)密度，降低神經(jīng)曲張度[4]，從而促進(jìn)神經(jīng)再生。體積分?jǐn)?shù)為100%的自體血清滴眼液還被證明能有效緩解癥狀和視力，改善眼表環(huán)境，有利于患者恢復(fù)[24]。

臨床上針對(duì)NCP患者多推薦使用體積分?jǐn)?shù)為20%的自體血清滴眼液每天8次，直到癥狀得到緩解或者消失，并且在后期使用低劑量的滴眼液使癥狀不再?gòu)?fù)發(fā)。一般初期在使用滴眼液3～4周之后，可以觀(guān)察到癥狀有所緩解；后期9～12周癥狀完全消失[11]。 但是，炎癥也可能在外周神經(jīng)退行性病變中起關(guān)鍵作用。因此，在臨床經(jīng)驗(yàn)中，同時(shí)使用抗炎癥藥物如類(lèi)固醇類(lèi)藥物，與自體血清滴眼液合用來(lái)確保角膜神經(jīng)的成功再生[11]。在臨床案例中，有患有急性紫外線(xiàn)角膜炎的患者在使用體積分?jǐn)?shù)為20%的自體血清滴眼液和5 g·L-1氯替潑諾滴眼液12周后，癥狀得到緩解。IVCM檢測(cè)顯示雙眼角膜基底下神經(jīng)密度恢復(fù)如常[25]。這表明二者合用能夠使神經(jīng)再生，并且縮短病程，從而使患者癥狀得到緩解。

4 保護(hù)性角膜接觸鏡

當(dāng)患者無(wú)法忍受局部治療不能有效緩解的疼痛時(shí)，臨床上會(huì)使用保護(hù)性角膜接觸鏡來(lái)快速緩解癥狀。一般不會(huì)選用普通繃帶式角膜接觸鏡，因?yàn)槠淇赡軙?huì)引起復(fù)發(fā)性角膜磨損。故選用質(zhì)地柔軟的繃帶角膜接觸鏡。最有效的維持角膜前傷害性屏障是由充滿(mǎn)液體的鞏膜液體透鏡制成的角膜繃帶，比如眼角生態(tài)系統(tǒng)的假體置換(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem,PROSE)[4]。其被認(rèn)為可以及時(shí)治療疾病中的角膜上皮病變 ，從而減少反復(fù)慢性疼痛的發(fā)作。研究表明，PROSE可以有效治療在激光原位角膜磨鑲術(shù)后引起的眼部擴(kuò)張、角膜第一表面異常、干眼和角膜神經(jīng)痛，并且對(duì)于對(duì)角膜接觸鏡耐受性差的患者同樣適用[26]。不少患者在接受PROSE治療后覺(jué)得疼痛有所減輕。但最近一項(xiàng)研究表明，其并沒(méi)有使神經(jīng)密度提高的功效。但是配戴這種保護(hù)性角膜接觸鏡仍然不失為一種能快速緩解NCP的有效治療手段。

5 系統(tǒng)用藥

由于NCP可能由外周神經(jīng)敏感或者中樞神經(jīng)敏感導(dǎo)致，尤其是中樞神經(jīng)敏感，需要有針對(duì)性地進(jìn)行治療。而針對(duì)性的藥物治療能夠有效緩解由中樞神經(jīng)敏感引起的疼痛。雖然有關(guān)藥物治療NCP的臨床數(shù)據(jù)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)少之又少，但是可以從皰疹后神經(jīng)痛和身體其他部位神經(jīng)痛的治療上得出一些有效的藥物，可劃分為3類(lèi)：一線(xiàn)用藥，包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物(tricyclic antidepressants,TCAs)和抗癲癇藥卡馬西平(carbamazepine,CBZ)；二線(xiàn)用藥，包括低劑量納曲酮(naltrexone,LDN)和曲馬朵；三線(xiàn)用藥，包括5-羥色胺-去甲腎上腺素抑制劑、鈉離子通道阻斷劑及鈣離子通道配體。

5.1 一線(xiàn)用藥一線(xiàn)用藥包括TCA和抗癲癇藥物CBZ，兩種藥物均是長(zhǎng)期作為治療神經(jīng)性疼痛的主要藥物[27]。

TCA是用于有效治療神經(jīng)性疼痛的一線(xiàn)藥物。TCA阻止突觸前膜對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收，并且能阻塞膽堿能通道，組胺能通道和鈉通道[27]。一般推薦使用仲胺類(lèi)TCA作為治療神經(jīng)疼痛的一線(xiàn)藥物，例如去甲替林和去郁敏。一項(xiàng)隨機(jī)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，相比于其他TCA類(lèi)藥物，去甲替林和去郁敏有更少的不良反應(yīng)，藥物相互作用弱，對(duì)細(xì)胞色素P40酶(cytochrome P40 enzyme,CYP40)的抑制作用弱[28]。且在臨床實(shí)踐中，去甲替林的效果較其他藥物效果更好[11]。當(dāng)實(shí)在無(wú)法使用仲胺類(lèi)藥物時(shí)，也可使用叔胺類(lèi)TCA，例如阿米替林和丙咪嗪。在治療早期，TCA的劑量是每晚10～25 mg?？紤]到藥效和耐藥性的問(wèn)題，可以采用滴定的方式，10～25 mg每3～7 d，最多每晚不超過(guò)150 mg。值得注意的是TCA所帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)，如嘴干/眼干、鎮(zhèn)靜作用、尿滯留、便秘、直立性低血壓和視力模糊[29]。因此，需要在使用過(guò)程中控制劑量和給藥方式[11]。對(duì)于NCP的一些難以治療的病例，要能夠同時(shí)使用多種藥物對(duì)患者進(jìn)行治療，因此聯(lián)合用藥是必要的。

CBZ是一種抗癲癇藥物，其能夠降低神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性，且對(duì)γ-氨基丁酸受體亞基有增強(qiáng)作用，因此能夠緩解三叉神經(jīng)痛。治療神經(jīng)性疼痛時(shí)，CBZ常用初始劑量是100～200 mg，每天2次。每天增加100 mg，直到疼痛有所緩解或者出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。維持劑量是每天300～800 mg，分2～3次給藥[30]。對(duì)于NCP患者，用于緩解疼痛的劑量一般較低，但是有效劑量的范圍是800～1600 mg，每天分2～4次服用。如果癥狀得到緩解，那么恢復(fù)到最小有效劑量[11]。常見(jiàn)不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、頭暈、惡心、嘔吐、復(fù)視、記憶問(wèn)題、共濟(jì)失調(diào)、肝酶升高和低鈉血癥，嚴(yán)重時(shí)可致白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、過(guò)敏性皮疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝毒性和史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevenson-johnson syndrome，SJS)，因此用藥時(shí)需嚴(yán)格控制劑量，監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)[30]。

5.2 二線(xiàn)用藥二線(xiàn)藥物包括低劑量的LDN和曲馬朵。低劑量的LDN是一種鴉片拮抗劑，屬于μ型鴉片類(lèi)受體和κ型鴉片類(lèi)受體拮抗劑。LDN也是4號(hào)鐸受體(toll-like receptor 4,TLR4)拮抗劑。TLR4能檢測(cè)內(nèi)毒素，并且能檢測(cè)宿主細(xì)胞的應(yīng)激和損傷，這會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞DNA等一系列物質(zhì)的釋放。在神經(jīng)性疼痛中，有研究認(rèn)為神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致了這些物質(zhì)的釋放，這刺激了脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的TLR4，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化[31]。LDN能夠降低促炎細(xì)胞因子的分泌量，并且抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)[31]。LDN被證明對(duì)纖維肌痛、復(fù)雜局部性疼痛綜合征、腰背痛和糖尿病神經(jīng)痛均有一定的療效。并且在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)病性大鼠身上，超低劑量的LDN能夠增強(qiáng)普瑞巴林或加巴噴丁的止痛效果[32]。LDN的不良反應(yīng)包括頭痛、心動(dòng)過(guò)速和多夢(mèng)。對(duì)于NCP患者，推薦睡前服用1.5 mg，每2周逐漸增加1.5 mg，到最后的睡前最大劑量4.5 mg[11]。

曲馬朵是一種類(lèi)鴉片類(lèi)藥物，是一種型鴉片受體激動(dòng)劑。除此之外，曲馬朵還有一些其他的鎮(zhèn)痛作用，比如阻止5-羥色胺和去甲腎上腺素的回收。因此，曲馬朵可以有效緩解疼痛。不過(guò)曲馬朵存在一定不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、一定的鎮(zhèn)靜作用和一定的依賴(lài)性。而且有研究發(fā)現(xiàn)，曲馬朵對(duì)神經(jīng)性疼痛的緩解作用很小。臨床試驗(yàn)過(guò)程中，只有少部分患者在服用曲馬朵之后取得了很好的效果[33]。因此曲馬朵通常作為二線(xiàn)藥物，很少在一線(xiàn)藥物失效時(shí)使用。對(duì)于NCP患者，推薦服用曲馬朵每天1～2次，每次50 mg，之后使用劑量逐漸遞增，直到每天服用的最大劑量400 mg[11]。

5.3 三線(xiàn)用藥三線(xiàn)用藥包括5-羥色胺-去甲腎上腺素抑制劑、鈉離子通道阻斷劑和鈣離子通道配體。

加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經(jīng)性疼痛的常用藥物，也可用于治療NCP。加巴噴丁最開(kāi)始用于抗癲癇，現(xiàn)在可廣泛用于治療糖尿病神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)痛。研究證明，在成年患者中，每天服用1800～3600 mg的加巴噴丁可有效緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和糖尿病神經(jīng)痛[34]。并且加巴噴丁在聯(lián)合用藥時(shí)效果更好。一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)痛的研究發(fā)現(xiàn)，在7項(xiàng)隨即調(diào)查中，其中2組顯示加巴噴丁在和嗎啡或者去甲替林同時(shí)使用時(shí)，療效高于單獨(dú)用藥[34]。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、口干和便秘。對(duì)于NCP患者，加巴噴丁的劑量可以從第1天600 mg、第2天1200 mg、第3天1800 mg遞增[11]。

普瑞巴林可用來(lái)治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病周?chē)窠?jīng)性疼痛[36]和纖維肌痛[37]。其能夠通過(guò)結(jié)合電壓依賴(lài)性鈣通道來(lái)改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子電流，調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改變神經(jīng)興奮性[37]。對(duì)于NCP患者，可在開(kāi)始時(shí)睡前服用75 mg的普瑞巴林緩解疼痛，每周逐漸增加到最大每天600 mg[11]。

度洛西汀和文拉法辛均可用于抗抑郁，并且均有中樞鎮(zhèn)痛的作用。度洛西汀可以治療由于治療癌癥而引起的神經(jīng)痛，例如化學(xué)治療后引起的周?chē)窠?jīng)痛[38]。一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)性疼痛藥物治療的分析包括9項(xiàng)使用度洛西汀的研究，其中7項(xiàng)研究在劑量為每天20～120 mg時(shí)顯示陽(yáng)性結(jié)果，并最終得出“強(qiáng)烈推薦使用”的結(jié)論[11]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、口干、頭痛、性欲減退、眩暈、嗜睡或者失眠，食欲減退、多汗、腹痛[39]、眼脹[40]。度洛西汀嚴(yán)禁用于肝腎功能?chē)?yán)重受損的患者。

文法拉辛也可用于治療神經(jīng)性疼痛。一項(xiàng)研究表明，患有神經(jīng)性疼痛的患者通過(guò)每天服用75～225 mg 的文法拉辛，癥狀得到緩解。常見(jiàn)不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈和輕微的胃腸不適。由于缺乏足夠的證據(jù)來(lái)證明文法拉新對(duì)神經(jīng)性疼痛的療效，文法拉辛不作為治療NCP等神經(jīng)性疼痛的一線(xiàn)藥物[41]。

苯妥英是一種弱鈉離子通道阻斷劑，可作為有效的口服局部麻醉藥和抗心律失常藥物，也可作為抗癲癇藥物[42]。一般作為二線(xiàn)或者三線(xiàn)藥物來(lái)治療神經(jīng)性疼痛。有研究表明，外用苯妥英能有效緩解神經(jīng)性疼痛，療效較利多卡因好，且不良反應(yīng)小[42]。一般使用的口服劑量是每天225～675 mg。常見(jiàn)不良反應(yīng)多，包括惡心、頭痛、睡眠障礙和疲勞。因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)強(qiáng)烈，對(duì)于NCP患者一般不推薦使用[11]。

6 輔助療法

如果上述療法都用過(guò)，卻還是無(wú)法有效緩解NCP癥狀，可以使用以下幾種療法作為輔助來(lái)緩解疼痛，包括針灸治療、經(jīng)顱磁刺激或抗頻器治療和神經(jīng)調(diào)節(jié)。患者也可以在生活習(xí)慣上做相應(yīng)調(diào)整來(lái)緩解疼痛，包括做鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。

針灸被認(rèn)為有緩解神經(jīng)性疼痛的作用，其作用機(jī)制尚不清楚。研究表明，不同的針灸方法對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用不相同，但最終都可以導(dǎo)致腺苷的釋放，腺苷能夠介導(dǎo)疼痛纖維的局部抑制，減緩疼痛。還有證據(jù)顯示，針灸能夠?qū)ξ挥谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的邊緣區(qū)域產(chǎn)生鈍化作用，從而達(dá)到麻醉、減緩疼痛的效果[43]。有些NCP患者在使用一個(gè)療程的針灸后覺(jué)得疼痛有所緩解，如果疼痛減輕，建議每周2次治療[11]。

經(jīng)顱磁刺激是一種不對(duì)人體造成任何侵入性損傷的刺激皮質(zhì)神經(jīng)元的手段。這種方法利用磁共振成像強(qiáng)度的磁脈沖來(lái)造成神經(jīng)元的復(fù)極化或者超極化。有研究表明，高頻重復(fù)頻率經(jīng)顱磁刺激對(duì)治療神經(jīng)性疼痛是有效的，特別是中風(fēng)后神經(jīng)性疼痛[44]。

除此之外還可以使用抗頻器治療法。抗頻器治療也屬于不對(duì)人體造成任何侵入性傷害的手段。抗頻器治療的原理并不十分清楚，可能的工作原理是干擾疼痛信號(hào)的傳遞，以非侵入性的方式在疼痛區(qū)域周?chē)ㄟ^(guò)皮膚神經(jīng)將其替換為合成的“無(wú)痛”信息[45]。抗頻器療法常被用于控制慢性神經(jīng)痛。有研究報(bào)道了抗頻器療法可以緩解癌性神經(jīng)性病理性疼痛，相比于使用周?chē)窠?jīng)阻滯類(lèi)藥物，抗頻器療法所帶來(lái)的不良反應(yīng)更小，并發(fā)癥更少，且?guī)?lái)更少的技術(shù)性問(wèn)題[45]。

相比于經(jīng)顱磁刺激和使用抗頻器，神經(jīng)調(diào)節(jié)則屬于一種侵入性的治療方法。這種方法通過(guò)直接植入設(shè)備或者直接對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)用藥來(lái)刺激神經(jīng)元，從而達(dá)到治療的目的。這些可植入或不可植入的設(shè)備通過(guò)電、化學(xué)刺激或者其他藥物來(lái)可逆地改變大腦和神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，以改善神經(jīng)功能。近期的少數(shù)臨床案例報(bào)道了神經(jīng)調(diào)節(jié)可用于術(shù)后神經(jīng)痛[11]。

輔助治療是一個(gè)方面，同時(shí)，患者也可以通過(guò)改變生活習(xí)慣來(lái)緩解病情。研究表明，鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)可以多方面的緩解神經(jīng)性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，游泳可以通過(guò)抑制疼痛通路來(lái)緩解疼痛知覺(jué)，緩解觸痛和過(guò)敏性疼痛的癥狀。游泳還能增加大腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌來(lái)促進(jìn)神經(jīng)重塑和神經(jīng)恢復(fù)。并且其還能夠降低神經(jīng)機(jī)械過(guò)敏的概率[46]。還有些研究表明，在神經(jīng)受傷后，運(yùn)動(dòng)所引起的抗炎癥作用能夠削弱神經(jīng)免疫信號(hào)。因此，對(duì)于NCP，推薦每天做鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)30～45 min，一周至少3～5次?；蛘呙恐?次，每次至少30 min[11]。

飲食營(yíng)養(yǎng)上可以做兩方面的調(diào)節(jié)。一是增加攝入的Ω-3脂肪酸的比例。Ω-3脂肪酸大量存在于亞麻籽油、魚(yú)油、核桃和大豆類(lèi)食物中。主要成分在人體內(nèi)能夠形成抗炎癥中介分子，起抗炎作用[47]。其也被證明在NCP患者可以調(diào)節(jié)炎癥，促進(jìn)恢復(fù)。因此，推薦NCP患者每天食用1000 mg的魚(yú)油或亞麻籽油。二是堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食。麩質(zhì)敏感或谷蛋白敏感被認(rèn)為和大量特發(fā)性軸索神經(jīng)性疾病的病因有關(guān)。而且谷蛋白能引起和誘發(fā)神經(jīng)性病變，神經(jīng)性疼痛在谷蛋白引起的神經(jīng)性疾病中極為常見(jiàn)[48]。因此，推薦NCP患者先檢測(cè)是否自身對(duì)谷蛋白或麩質(zhì)敏感，如果存在過(guò)敏現(xiàn)象，堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)或無(wú)谷蛋白飲食[11]。

7 小結(jié)

盡管NCP的發(fā)病機(jī)制難以明確，但是臨床上針對(duì)NCP的檢測(cè)方法和治療方法仍具有一定的可行性。然而這些檢測(cè)方法和治療方法很大程度上依賴(lài)其他疾病的診斷方法和治療方法，如干眼。沒(méi)有形成專(zhuān)門(mén)針對(duì)NCP的檢測(cè)和治療體系。因此，在NCP的檢測(cè)和治療上，還需要更多有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)和臨床依據(jù)。