何仁穎,何威,張斌,3

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科,重慶 400037； 2.重慶市人民醫(yī)院皮膚科,重慶 400014；3.重慶市中醫(yī)院/重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科,重慶 400011)

甲狀腺激素是一種重要的基礎(chǔ)性激素，主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成、貯存和分泌。它對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、促進(jìn)機(jī)體新陳代謝、維持體溫、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育等起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺素受體在全身各器官和組織中廣泛分布[1]。在皮膚的主要構(gòu)成細(xì)胞中,甲狀腺素受體的兩種亞型甲狀腺素受體α和甲狀腺素受體β的表達(dá)水平較高，可見甲狀腺素在調(diào)節(jié)表皮功能方面發(fā)揮重要作用。

在皮膚的發(fā)育過程中，甲狀腺激素也發(fā)揮重要的作用[1]。在胚胎時(shí)期，甲狀腺激素的缺乏可導(dǎo)致表皮、真皮、毛囊的發(fā)育和分化障礙。在調(diào)節(jié)皮膚功能方面，甲狀腺激素主要調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、角蛋白相關(guān)基因的表達(dá)、真皮膠原的生成、毛發(fā)生長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等。甲狀腺激素水平升高或降低均可使皮膚結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[2]。甲狀腺功能失調(diào)通常與皮膚疾病關(guān)系密切，在結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等)，大皰病性皮膚病(如天皰瘡、類天皰瘡等)，血管性皮膚病(如過敏性紫癜、變應(yīng)性皮膚血管炎等)，紅斑鱗屑性皮膚病(如銀屑病、多形紅斑、紅皮病等)，皮膚附屬器疾病(如斑禿、痤瘡等)，色素障礙性皮膚病(如白癜風(fēng)、黑變病等)中均存在不同程度的甲狀腺功能失調(diào)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞增殖分化過程中三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)對(duì)靶基因的調(diào)控作用主要通過甲狀腺素受體介導(dǎo)來實(shí)現(xiàn),在細(xì)胞膜、突觸、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中廣泛分布著T3的作用位點(diǎn)[3]?，F(xiàn)對(duì)甲狀腺激素及其調(diào)節(jié)激素在皮膚中的表達(dá)情況、相互作用和可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺激素及促甲狀腺激素在皮膚中的表達(dá)

在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、立毛肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞和構(gòu)成毛囊的多種類型的細(xì)胞中均存在T3的作用位點(diǎn)。甲狀腺激素受體在細(xì)胞內(nèi)的作用與T3水平和甲狀腺激素受體的類型以及結(jié)合狀態(tài)等相關(guān)[4]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)皮膚的發(fā)育和維持皮膚功能方面均發(fā)揮重要作用,主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)、加速創(chuàng)傷愈合、促進(jìn)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及影響角蛋白相關(guān)基因表達(dá)等方面[1]。甲狀腺激素功能失調(diào)會(huì)影響皮膚的結(jié)構(gòu)和功能。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),在構(gòu)成皮膚的細(xì)胞和組織中至少存在促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、TSH受體、TSH釋放激素、甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白以及鈉鉀轉(zhuǎn)運(yùn)體等下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關(guān)基因的表達(dá)。在角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞以及黑素瘤細(xì)胞中均有甲狀腺球蛋白的表達(dá)[5]。另有研究表明,在甲狀腺細(xì)胞中至少存在叉頭框蛋白E1、配對(duì)盒子8和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1三種甲狀腺特異基因的表達(dá)[6]；此外,甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1還表達(dá)于鼠表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和人毛囊中,但具體作用機(jī)制目前尚不清楚[7-8]。

TSH是一種由垂體促甲狀腺細(xì)胞合成和分泌的異三聚體糖蛋白，主要通過與TSH受體相結(jié)合對(duì)甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。TSH受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一,主要有Gs、Gq、Gαs、Gαq四種亞型,不同亞型作用也不同。其中通過激活腺苷酸環(huán)化酶,Gs可促進(jìn)環(huán)腺苷酸的合成增加；通過激活磷脂酶C,Gq可使蛋白激酶C活性增加。TSH水平可調(diào)控TSH受體基因的表達(dá),TSH水平升高可以促進(jìn)TSH受體信使RNA的表達(dá),反之，TSH受體信使RNA表達(dá)降低。研究發(fā)現(xiàn),TSH受體在人頭皮皮膚間質(zhì)中有表達(dá),而在人毛囊中TSH受體和甲狀腺球蛋白的表達(dá)僅局限于間質(zhì)細(xì)胞的毛囊皮脂腺單位,在毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均不表達(dá)[7]。在人類非頭皮皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中存在功能性TSH受體蛋白表達(dá)。其中表皮的上層是TSH受體的主要分布部位,提示在角質(zhì)形成細(xì)胞的分化過程中TSH/TSH受體軸可能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用[9]。TSH可能通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的聚集作用達(dá)到刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的目的,但在成纖維細(xì)胞中則沒有此變化,提示TSH對(duì)成纖維細(xì)胞的作用可能通過其他途徑來實(shí)現(xiàn)[5]。

2 甲狀腺激素對(duì)皮膚增殖的影響

2.1對(duì)成纖維細(xì)胞的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素對(duì)皮膚增殖的影響是通過與甲狀腺素受體α和甲狀腺素受體β的相互作用介導(dǎo)的[5-6]。甲狀腺激素對(duì)皮膚的作用與其作用方式密切相關(guān)。在SKH-1小鼠和CD小鼠中,當(dāng)T3局部外用于小鼠皮膚時(shí)會(huì)導(dǎo)致局部表皮、真皮明顯變厚,毛發(fā)生長(zhǎng)明顯；而T3通過腹腔注射作用于小鼠時(shí)會(huì)導(dǎo)致表皮明顯變薄,毛發(fā)明顯減少。這可能與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中激活了其他相關(guān)的抑制因子或甲狀腺激素在此過程中被降解相關(guān)。在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),向單獨(dú)培養(yǎng)的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中加入T3可刺激細(xì)胞的增殖；而向共同培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中加入T3，角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖受到抑制[4]。提示,成纖維細(xì)胞可能在甲狀腺激素的刺激下產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等細(xì)胞因子來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[7]。由此推測(cè),在不同途徑使用甲狀腺激素時(shí),真皮成纖維細(xì)胞對(duì)皮膚產(chǎn)生的作用不同。

2.2對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響 在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中加入脫碘酶抑制劑可使細(xì)胞的增殖受到抑制。如果加用T3其抑制狀態(tài)則可明顯減輕,但加用甲狀腺素(thyroxine,T4)則抑制狀態(tài)改善不明顯。由此可見,脫碘酶抑制劑對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的抑制作用可能是通過抑制T4轉(zhuǎn)化為T3來實(shí)現(xiàn),表明T3直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)引起細(xì)胞的增殖[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),局部外用甲狀腺激素類似物3,3,5-三碘甲狀腺乙酸后,角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白 D1的表達(dá)增加,促進(jìn)表皮細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期,從而刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖,使小鼠皮膚明顯增厚。另一方面,在使用3,3,5-三碘甲狀腺乙酸處理體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞或小鼠皮膚后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞分化標(biāo)志物酪蛋白激酶1的表達(dá)明顯降低,提示甲狀腺激素可以抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的分化[9]。因此,在調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖過程中，甲狀腺相關(guān)激素發(fā)揮重要作用。

3 甲狀腺激素對(duì)真皮的影響

隨著年齡的增長(zhǎng),真皮的中膠原含量減少,這與成纖維細(xì)胞數(shù)量的減少和真皮成纖維細(xì)胞中甲狀腺激素受體α和β的表達(dá)降低密切相關(guān)[9-11]。由此可見,甲狀腺相關(guān)激素及其受體在調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表達(dá)和膠原生成的過程中發(fā)揮重要作用。

臨床上,患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素軟膏會(huì)引起皮膚萎縮。持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素軟膏外用治療3～4 d后,真皮中前膠原產(chǎn)量降為原有的20%,停用激素后數(shù)周可恢復(fù)。前膠原是膠原的前體,是皮膚中的主要結(jié)構(gòu)蛋白。前膠原含量的減少可能是外用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚萎縮的重要原因。有研究發(fā)現(xiàn),局部外用3,3,5-三碘甲狀腺乙酸可以顯著提高組織中前膠原含量,進(jìn)而減少皮膚萎縮的發(fā)生[9]。此外,在外周組織中,T3的主要來源是在脫碘酶作用甲狀腺激素脫碘所得。如果脫碘酶的活性受到抑制,局部可能會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的皮膚表現(xiàn)。地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素,同時(shí)也是一種很強(qiáng)的脫碘酶活性抑制劑,激素對(duì)脫碘酶的抑制會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮的發(fā)生[10]。這也是長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致皮膚萎縮的原因之一。因此,在理論上,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲狀腺激素使用可減少皮膚萎縮等不良反應(yīng),但其可行性仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和觀察。

4 甲狀腺激素及TSH對(duì)毛囊的影響

4.1對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的影響 大多數(shù)甲狀腺功能減退癥患者的表皮變薄,頭發(fā)明顯脫落，提示甲狀腺激素水平的變化不僅影響表皮增殖,還影響毛發(fā)的生長(zhǎng)。毛囊是哺乳動(dòng)物體內(nèi)對(duì)激素(甲狀腺激素、垂體激素及性激素等)最敏感的組織之一[12]。甲狀腺功能異常及血清TSH水平變化可導(dǎo)致頭發(fā)結(jié)構(gòu)和功能改變，如休止期率升高,頭發(fā)直徑的改變,頭發(fā)變得干燥、脆弱、粗糙,毛球細(xì)胞增殖減少以及脫發(fā)的產(chǎn)生[13-14]。

既往研究發(fā)現(xiàn),人毛囊生長(zhǎng)期的過早終止是大多數(shù)臨床脫發(fā)疾病的重要基礎(chǔ)[15-16]。人類頭皮毛囊中存在甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1和甲狀腺球蛋白兩種TSH受體主要作用靶基因的轉(zhuǎn)錄。在體外培養(yǎng)中,人毛囊和真皮乳頭成纖維細(xì)胞在TSH的刺激作用下促使環(huán)腺苷酸水平升高,細(xì)胞色素C氧化酶1、α平滑肌肌動(dòng)蛋白、角蛋白5和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等不同基因表達(dá)改變。但由于TSH受體在人類頭皮毛囊的間充質(zhì)中表達(dá),TSH的刺激不會(huì)改變毛發(fā)的生長(zhǎng)參數(shù)，即毛干生長(zhǎng),毛發(fā)基質(zhì)增殖/凋亡和毛囊色素形成[14]。

研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性使用甲狀腺激素小鼠的毛發(fā)量在生長(zhǎng)期和休止期均減少,毛發(fā)再生時(shí)間縮短,但毛發(fā)的長(zhǎng)度無明顯變化[2]。也有研究表明,甲狀腺激素可以顯著延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期和延遲凋亡驅(qū)動(dòng)的人毛囊退化(即退行期)的發(fā)生,還能加速毛發(fā)從休止期進(jìn)入生長(zhǎng)期,從而加速毛發(fā)生長(zhǎng)[17]。但如果甲狀腺激素水平顯著升高,又會(huì)抑制毛發(fā)生長(zhǎng),其具體的機(jī)制目前仍不十分清楚。

4.2在調(diào)節(jié)毛囊生長(zhǎng)周期中的作用 T3和T4不僅在調(diào)節(jié)毛囊上皮細(xì)胞增殖和凋亡過程中發(fā)揮重要作用,在角蛋白的表達(dá)和毛囊色素的形成等方面也有調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素還可以延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期,刺激毛囊間角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖,毛發(fā)色素增多[2]。進(jìn)一步研究表明,T4可能通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期[18]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2是生長(zhǎng)期結(jié)束的關(guān)鍵因子,是調(diào)節(jié)人類毛囊和毛發(fā)生長(zhǎng)周期的主要因素。甲狀腺激素還可以通過下調(diào)毛囊內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2的表達(dá)調(diào)節(jié)毛發(fā)間角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和凋亡[18]。此外,T3/T4均可引起細(xì)胞角蛋白6升高,細(xì)胞角蛋白14降低,使毛囊內(nèi)色素合成增加[18]。臨床上有部分患者體外使用T3后毛發(fā)顏色加深,其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。值得注意的是,TSH釋放激素、TSH、T4和T3均會(huì)增加細(xì)胞色素C氧化酶1的線粒體編碼亞基1、呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和Porin的亞基等相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)。T3/T4和TSH可刺激人毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞中ATP產(chǎn)生,并增加人毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞中活性氧類清除劑(過氧化氫酶、超氧化物歧化酶2)等轉(zhuǎn)錄,減少活性氧類的產(chǎn)生,改變?yōu)V泡內(nèi)線粒體能量代謝[19-20]。另有研究表明,合成的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑KB2115可以預(yù)防休止期脫發(fā),減少毛發(fā)進(jìn)入退行期,使毛發(fā)基質(zhì)中Ki67+(即增殖)細(xì)胞百分比顯著增加,而頭發(fā)基質(zhì)細(xì)胞凋亡百分比保持不變，KB2115還可以使毛球黑色素含量增加；另外,KB2115可顯著增加卵泡內(nèi)原位酪氨酸酶的活性和黑素限速酶的生成[12,21]。KB2115的這種色素效應(yīng)可延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)初期相關(guān)的濾泡內(nèi)黑素生成[12,21]。KB2115還可顯著降低毛囊外根鞘中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2和濾泡內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1的表達(dá)[22-23]。

由于KB2115不顯著改變細(xì)胞色素C氧化酶1免疫反應(yīng)性,對(duì)能量代謝的影響有限,對(duì)線粒體編碼細(xì)胞色素的表達(dá)影響較小。與T4相比,KB2115對(duì)人毛囊中線粒體生物學(xué)相關(guān)基因(過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α和β)和線粒體肌酸激酶1A的上調(diào)作用影響更小。因此,KB2115比T4對(duì)人類毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞線粒體活性參數(shù)的影響明顯減少,全身不良反應(yīng)也減少[24-28]。因此,KB2115可能成為治療脫發(fā)性疾病有前景的藥物。

5 甲狀腺激素對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)的影響

創(chuàng)傷修復(fù)包括炎癥反應(yīng)、組織增生、肉芽形成、再上皮化和結(jié)締組織重構(gòu)等多個(gè)階段,是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程。其中角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和上皮化是創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵。在創(chuàng)傷的修復(fù)、愈合過程中甲狀腺激素是重要的參與者[29]。甲狀腺功能減退小鼠創(chuàng)傷愈合能力降低,愈合時(shí)間明顯長(zhǎng)于正常小鼠,使用T3后可加速創(chuàng)面的愈合,使其愈合時(shí)間明顯縮短[29]。這一現(xiàn)象可能的機(jī)制是在T3刺激下,損傷部位增殖相關(guān)的細(xì)胞角蛋白6、細(xì)胞角蛋白16、細(xì)胞角蛋白17的表達(dá)水平明顯升高；但在甲狀腺功能減退的小鼠中,細(xì)胞角蛋白6的表達(dá)明顯降低,如果外用高于生理劑量的甲狀腺激素可明顯上調(diào)細(xì)胞角蛋白6表達(dá),促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)[29]。在甲狀腺素受體α/甲狀腺素受體β缺陷小鼠中則表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少,再上皮化延遲和傷口愈合障礙等[30]。人毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞是T3的作用靶點(diǎn),使用T3刺激毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞,可上調(diào)其增殖,促進(jìn)其遷移從而加速創(chuàng)面的修復(fù)。因此,甲狀腺激素在傷口的修復(fù)、愈合過程中起重要的調(diào)節(jié)作用[29]。在促進(jìn)損傷修復(fù)方面,外用甲狀腺激素類的藥物可能成為一種新的治療選擇。

6 展 望

甲狀腺激素及其相關(guān)激素與皮膚疾病關(guān)系密切,在許多皮膚疾病患者中,甲狀腺功能存在異常。甲狀腺激素及其相關(guān)激素不僅在維持皮膚的正常結(jié)構(gòu)、生理功能和新陳代謝等方面起重要作用，在調(diào)節(jié)表皮增殖、促進(jìn)真皮膠原合成、加速創(chuàng)傷愈合、調(diào)節(jié)毛囊功能和促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)過程中也發(fā)揮重要作用，但目前其具體機(jī)制尚不明確。后續(xù)研究中深入地闡明兩者之間的相關(guān)機(jī)制,將對(duì)尋找療效更好、不良反應(yīng)更小的治療藥物提供新思路,為臨床治療提供更多選擇。