韓 瓔 盛 燦

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種以進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是老年期最常見的癡呆類型。研究認(rèn)為，AD是一個(gè)連續(xù)的病理生理學(xué)過程，在臨床癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年，AD患者的大腦內(nèi)即可出現(xiàn)特征性的病理改變，如淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等[1]。目前，由于AD癡呆階段尚無特效的藥物治療手段，因此，研究者逐漸將AD的診斷前移至輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)階段和臨床前期(preclinical AD)階段，以期在疾病早期進(jìn)行診斷和干預(yù)，阻止或延緩疾病進(jìn)展[2,3]。

2014年，Jessen等[4]在主觀認(rèn)知下降概念啟動(dòng)組(subjective cognitive decline initiative, SCD-I)提出了AD臨床前期SCD的概念框架，即患者主觀感覺自身的認(rèn)知水平較前下降，但是客觀的神經(jīng)心理學(xué)檢查沒有達(dá)到MCI或癡呆的程度，并且這種認(rèn)知下降是持續(xù)存在的，與急性事件無關(guān)，并非由焦慮抑郁或其他可引起認(rèn)知功能減退的疾病所導(dǎo)致。SCD被認(rèn)為是AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，SCD具有類似于AD的病理改變，如腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，白質(zhì)纖維損害，海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)等腦區(qū)的灰質(zhì)萎縮[5～7]。縱向研究也發(fā)現(xiàn)，3年內(nèi)SCD進(jìn)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%～62%[8]。以上研究表明，SCD很可能是修飾AD疾病進(jìn)程的重要“時(shí)間窗”和實(shí)現(xiàn)早期AD靶向干預(yù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

目前，國內(nèi)外開展的一系列藥物臨床試驗(yàn)均宣告失敗，越來越多的研究者將目光投向非藥物干預(yù)的領(lǐng)域。首先，由于SCD的臨床癥狀極輕微，因此與藥物干預(yù)比較，在人群中積極開展非藥物干預(yù)的接受度更高。其次，SCD人群的異質(zhì)性很大，在這個(gè)階段給予AD相關(guān)的藥物治療，其療效無法保證，甚至?xí)a(chǎn)生很多不良反應(yīng)。再次，針對(duì)SCD開展非藥物干預(yù)具有一定的理論依據(jù)，基于神經(jīng)可塑性和腦與認(rèn)知的儲(chǔ)備原理，特定的非藥物干預(yù)手段可通過對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變以達(dá)到維持和提高認(rèn)知功能的作用。另外，有關(guān)AD的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)大約1/3 AD患者的發(fā)病可歸因于一些危險(xiǎn)因素，如低教育水平、中年期肥胖、中年高血壓、糖尿病、吸煙等[8]。癡呆的一級(jí)預(yù)防也強(qiáng)調(diào)，通過改善生活方式、降低危險(xiǎn)因素可減少AD和其他類型癡呆的發(fā)生率，這就為AD高風(fēng)險(xiǎn)人群提供了潛在的干預(yù)策略。因此，在AD的臨床前期，尤其是SCD階段開展非藥物干預(yù)，可將治療的時(shí)間窗進(jìn)一步前移，很可能有效阻止或延緩疾病進(jìn)展，具有重要的臨床意義。

一、身心療法與SCD

SCD不僅增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，也與睡眠障礙、焦慮、抑郁等神經(jīng)精神疾病相關(guān)。反之，慢性應(yīng)激狀態(tài)、情緒及睡眠障礙又可進(jìn)一步加速認(rèn)知功能減退和神經(jīng)退行性變[9]。因此，針對(duì)這些神經(jīng)心理危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，不僅能夠提高患者的精神愉悅和幸福感，同時(shí)有助于延緩認(rèn)知功能下降。目前，研究最廣泛的身心療法包括冥想和音樂治療，身心療法主要基于放松的策略。研究發(fā)現(xiàn)，冥想和音樂治療均可降低患者壓力，緩解抑郁、焦慮情緒，提高參與者的幸福感和生活質(zhì)量，從而進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能[10]。

冥想治療正日益成為AD患者管理策略中一種迅速發(fā)展的、具有應(yīng)用前景的非藥物干預(yù)手段。冥想是指將個(gè)人的注意力有意地集中于當(dāng)下，強(qiáng)調(diào)個(gè)體以接受的、開放的、不加批判的態(tài)度來對(duì)待當(dāng)下的內(nèi)心體驗(yàn)，而不試圖改變它們。一般來說，冥想是一種復(fù)雜的高級(jí)神經(jīng)認(rèn)知活動(dòng)，通過一系列情感和注意力調(diào)節(jié)策略實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦生理及神經(jīng)心理的調(diào)節(jié)，以達(dá)到有效緩解壓力、改善負(fù)性情緒、減輕參與者的孤獨(dú)體驗(yàn)、提升主觀幸福感的目的。此外，一系列研究證實(shí)，冥想對(duì)改善認(rèn)知功能也有積極的效果，尤其是提升注意力和記憶力。冥想包括許多練習(xí)項(xiàng)目，其中KK(Kirtan Kriya)冥想因其簡(jiǎn)單、易掌握的優(yōu)勢(shì)特別適用于老年人。既往研究發(fā)現(xiàn)KK冥想是一種經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的認(rèn)知干預(yù)方式，有助于改善SCD患者的認(rèn)知功能，尤其是記憶力，并且這種認(rèn)知獲益可維持至少6個(gè)月。另外，冥想也可減輕SCD患者的焦慮和抑郁情緒。一項(xiàng)基于正念減壓療法的初步研究發(fā)現(xiàn)，通過冥想干預(yù)后，伴有顯著焦慮情緒的SCD患者可有效緩解擔(dān)憂并提高記憶功能。冥想療法的潛在神經(jīng)機(jī)制可能與特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)。例如，利用結(jié)構(gòu)MRI，Holzel等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過8周的冥想治療后，健康參與者左側(cè)海馬、扣帶回后部、顳頂葉聯(lián)合區(qū)等灰質(zhì)體積顯著增加。而一項(xiàng)基于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single photon emission computed tomography, SPECT)的研究顯示，為期8周的冥想干預(yù)可有效提高SCD患者的認(rèn)知功能以及前額葉、額上回、頂上小葉的腦血流量比率。此外，相關(guān)研究也證實(shí)，專業(yè)冥想者的前額葉、扣帶回、島葉、顳頂聯(lián)合區(qū)的葡萄糖代謝水平也增高[11]。因此，冥想治療之所以能夠提高認(rèn)知功能，一方面主要通過調(diào)節(jié)精神-心理狀態(tài)，如減輕焦慮、抑郁，改善睡眠質(zhì)量等；另一方面通過增加腦的灰質(zhì)體積和葡萄糖代謝水平來提高腦與認(rèn)知的儲(chǔ)備能力。

音樂療法有兩種，分別是接受性音樂治療和主動(dòng)性音樂治療。接受性音樂治療是參與者傾聽治療者的歌聲或特定的唱片音樂；而主動(dòng)性音樂療法包括參與者通過自己唱歌、在小型樂器上演奏或者進(jìn)行音樂即興表演而參與音樂創(chuàng)造[12]。既往許多研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的音樂治療可顯著提高癡呆患者的記憶力，并改善他們的情緒、提升社會(huì)功能。針對(duì)認(rèn)知正常老年人的研究發(fā)現(xiàn)，音樂療法可提高記憶力、執(zhí)行功能，并降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，Innes等[13]研究證實(shí)傾聽音樂對(duì)SCD患者的主觀記憶功能和客觀認(rèn)知表現(xiàn)均有積極效果。同時(shí)，音樂練習(xí)可減輕應(yīng)激、壓力、情緒障礙，提高生活質(zhì)量，在患者群體中具有很好的接受度，適于在人群中推廣應(yīng)用。值得注意的是，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)是音樂療法作用的重要腦網(wǎng)絡(luò)，音樂可能通過刺激網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接從而提高認(rèn)知障礙患者的記憶功能[14]。

二、生活方式與SCD

研究發(fā)現(xiàn)，一些與生活方式有關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、肥胖、缺乏體育運(yùn)動(dòng)、飲食方式、吸煙等，被認(rèn)為與認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)病有關(guān)。Lourida等研究證實(shí)健康的生活方式，如戒煙、規(guī)律的體育運(yùn)動(dòng)、健康飲食和適度飲酒，可降低一般人群甚至較高風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。除了有主觀認(rèn)知減退的主訴，SCD患者也表現(xiàn)出神經(jīng)精神癥狀和生活質(zhì)量下降，如抑郁風(fēng)險(xiǎn)增高、睡眠質(zhì)量減退、營(yíng)養(yǎng)缺乏和壓力管理能力下降等[15]。因此，越來越多的證據(jù)表明，基于生活方式的干預(yù)很可能成為阻止或延緩AD進(jìn)展的有效干預(yù)手段，SCD患者可通過改善生活方式而獲益。

縱向研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的體育鍛煉與認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。經(jīng)常參加體育鍛煉的人較久坐不動(dòng)者晚年出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)降低。體育鍛煉具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能與降低淀粉樣蛋白水平、維持神經(jīng)突觸的可塑性、調(diào)節(jié)記憶相關(guān)的信號(hào)分子等有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉可通過減少氧化應(yīng)激和阻止海馬結(jié)構(gòu)受損，防止記憶力減退[16]。目前，體育鍛煉對(duì)SCD的積極作用也得到了證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)SCD患者進(jìn)行為期24周的體育鍛煉，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨訪后，干預(yù)組受試者的認(rèn)知功能表現(xiàn)出中等程度的提高。另一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也揭示了12周的體育運(yùn)動(dòng)聯(lián)合精神療法可顯著提高SCD的整體認(rèn)知功能[17]。

越來越多的研究證實(shí)，健康的飲食模式可延緩或阻止認(rèn)知功能下降。目前，地中海飲食是非藥物干預(yù)的研究熱點(diǎn)。地中海飲食提倡多吃水果、蔬菜、豆類、谷物、魚，較少攝入紅肉和家禽，以橄欖油作為主要的食用油，要求食物的加工程度低[18]。這種健康的飲食模式可能通過降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)間接地減少癡呆的發(fā)生率。許多流行病學(xué)和臨床研究均提示，長(zhǎng)期堅(jiān)持地中海飲食模式可有效降低認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是：(1)地中海飲食可減輕大腦萎縮、降低AD相關(guān)的病理改變，并提高局部腦區(qū)的葡萄糖代謝水平[18～20]。(2)地中海飲食可影響腸道微生物的組成以及菌群代謝產(chǎn)物的成分，而腸道微生物被證實(shí)與AD的發(fā)病相關(guān)[21]。地中海飲食療法對(duì)SCD的有效性也得到相關(guān)研究的證實(shí)。一項(xiàng)大型的觀察性研究共納入51529例年齡范圍在40～75歲的美國男性，結(jié)果指出，長(zhǎng)期堅(jiān)持地中海飲食模式可降低主觀的記憶減退[22]。其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如維生素D、ω-3多不飽和脂肪酸、黃酮類、丁香油酚、蜂王漿等也被認(rèn)為有助于阻止認(rèn)知功能下降。然而，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與SCD的相關(guān)性仍不明確。

其他生活方式相關(guān)的因素，如吸煙、社會(huì)活動(dòng)、飲酒、睡眠質(zhì)量等，也被證實(shí)與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。總之，堅(jiān)持一個(gè)健康的生活方式對(duì)降低AD和其他類型癡呆的發(fā)生率意義重大。

三、認(rèn)知訓(xùn)練與SCD

認(rèn)知訓(xùn)練是指針對(duì)特定認(rèn)知域(如記憶、注意、執(zhí)行功能等)進(jìn)行的一系列重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)化的任務(wù)，目的是通過訓(xùn)練提高認(rèn)知功能、增加認(rèn)知儲(chǔ)備，包括傳統(tǒng)的基于紙筆化的認(rèn)知訓(xùn)練和基于計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知訓(xùn)練，后者可以針對(duì)患者的認(rèn)知水平選擇訓(xùn)練難度，并根據(jù)訓(xùn)練表現(xiàn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)適應(yīng)性的訓(xùn)練效果[23，24]。認(rèn)知訓(xùn)練的理論依據(jù)是神經(jīng)可塑性，通過接受各種外界刺激進(jìn)而調(diào)整大腦的結(jié)構(gòu)和功能[25]。許多研究已證實(shí)，認(rèn)知訓(xùn)練可提升MCI和癡呆患者的認(rèn)知功能[26,27]。

研究也發(fā)現(xiàn)認(rèn)知訓(xùn)練可以提高SCD人群的認(rèn)知功能。例如，14例來自社區(qū)的SCD被試總共接受了10節(jié)的認(rèn)知訓(xùn)練課程(每節(jié)課2小時(shí))，結(jié)果提示這些被試的整體認(rèn)知功能和詞語記憶均得到提高。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過多策略的記憶訓(xùn)練后，SCD患者的詞語延遲回憶、視空間再認(rèn)、流暢性測(cè)試顯著提高，表明認(rèn)知訓(xùn)練可同時(shí)改善特定認(rèn)知域及其他沒有經(jīng)過訓(xùn)練的認(rèn)知域的功能。此外，認(rèn)知訓(xùn)練可以減輕患者的孤獨(dú)感，緩解焦慮、抑郁情緒。更重要的是，部分認(rèn)知訓(xùn)練的效果不是短暫的，可維持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。值得注意的是，教育程度也可影響認(rèn)知訓(xùn)練的效果。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于低教育水平的人，認(rèn)知訓(xùn)練在提高整體認(rèn)知功能方面更為有效。綜上所述，對(duì)于SCD人群，認(rèn)知訓(xùn)練可作為一種有效的非藥物干預(yù)手段。

四、功能性食品與SCD

功能性食品，一般定義為具有特定營(yíng)養(yǎng)保健功能的食品，可提高人體健康狀態(tài)，降低某些疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。許多功能性食品，如多酚類、黃酮類化合物等，具有抗Aβ聚集、抗衰老、抗氧化應(yīng)激和抗炎的作用[28]。一些研究表明，攝取含黃酮類豐富的食物可通過抑制AD病理以達(dá)到有效提高癡呆患者認(rèn)知功能的作用。

自然界中的多胺類物質(zhì)，特別是亞精胺和精胺，也被證實(shí)與記憶力下降有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，海馬等腦區(qū)的多胺類水平降低的程度與記憶力下降是平行的。此外，隨著年齡增長(zhǎng)，多胺類水平也發(fā)生相應(yīng)變化，這種含量變化集中在與記憶相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)，如海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、鼻周皮質(zhì)、前額葉等，提示多胺類系統(tǒng)的功能異常可能引起認(rèn)知功能障礙，適當(dāng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)性的多胺類物質(zhì)可能會(huì)阻止年齡或疾病相關(guān)的記憶力減退?；趧?dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)衰老的果蠅喂養(yǎng)亞精胺能夠抑制年齡相關(guān)的記憶力減退。對(duì)于健康的中年男性，食用富含多胺類的物質(zhì)可提高血液中亞精胺的含量。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，接受亞精胺治療的SCD患者記憶力得到提高，并且具有很好的耐受性[29]。多胺類改善認(rèn)知功能的潛在機(jī)制可能與神經(jīng)元的內(nèi)在調(diào)節(jié)、心臟保護(hù)以及抗炎作用有關(guān)。

此外，功能性食品也與腸道微生態(tài)系統(tǒng)具有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，功能性食品能夠影響腸道微生物的組成、促進(jìn)有益菌群的生長(zhǎng)以及調(diào)節(jié)腸道黏膜的免疫系統(tǒng)，而腸道微生物的重塑，可進(jìn)一步影響認(rèn)知功能。

五、展 望

既往研究證實(shí)，腸道菌群失調(diào)與AD的病理改變，如淀粉樣蛋白沉積等密切相關(guān)。AD患者的腸道微生物的多樣性發(fā)生顯著變化，如厚壁桿菌、雙歧桿菌水平下降，擬桿菌含量升高等。因此，補(bǔ)充特定的益生菌很可能是改善AD患者認(rèn)知功能的有效干預(yù)方式[30]。一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)AD患者進(jìn)行為期12周的乳酸菌聯(lián)合雙歧桿菌的干預(yù)后，反映整體認(rèn)知功能的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)得分顯著提高，提示補(bǔ)充特定的益生菌具有改善認(rèn)知功能的潛力[31]。然而，目前尚無針對(duì)SCD人群腸道微生物的研究，未來可進(jìn)一步探索AD超早期人群腸道微生態(tài)的改變并明確補(bǔ)充益生菌對(duì)這部分人群的干預(yù)療效。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)光刺激也可作為一種認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)器。光照能夠通過視覺和非視覺的途徑來調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。在非視覺路徑中，光照首先通過皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和邊緣系統(tǒng)，然后實(shí)現(xiàn)對(duì)皮質(zhì)功能的調(diào)節(jié)。光照密度也可調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)的可塑性，進(jìn)一步影響認(rèn)知功能。基于小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露在非侵入性的40Hz閃光下可減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積[32]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)，聽覺刺激也有助于淀粉樣蛋白的清除。Hampton[33]強(qiáng)調(diào)通過聯(lián)合視覺和聽覺刺激可能具有更佳的改善認(rèn)知功能效果。因此，在未來的研究中，可嘗試?yán)霉庹蘸吐曇魧?shí)現(xiàn)對(duì)SCD人群的干預(yù)。

目前，絕大多數(shù)研究集中于探索單一干預(yù)模式的療效，由于AD是一種病因復(fù)雜的、發(fā)病機(jī)制尚不明確的疾病，且臨床前期SCD人群具有較高的異質(zhì)性，因此，提倡針對(duì)多種危險(xiǎn)因素的多領(lǐng)域干預(yù)具有十分重大的意義。此外，當(dāng)前研究多是對(duì)某種非藥物干預(yù)的短期效應(yīng)評(píng)價(jià)，而忽略了對(duì)其遠(yuǎn)期干預(yù)療效的評(píng)估。因此，今后研究應(yīng)重視多種干預(yù)模式的聯(lián)合應(yīng)用，并積極開展縱向研究以評(píng)估干預(yù)的長(zhǎng)期效應(yīng)。