李戰(zhàn)，吳小濤

（南京濟(jì)群醫(yī)藥科技股份有限公司，江蘇 南京 211112）

專利新藥因?yàn)橥度敫?、風(fēng)險(xiǎn)大、周期長，其價(jià) 格也相對較高；仿制藥因多家競爭使價(jià)格下降，則有利于用藥可及性。這是創(chuàng)新藥與仿制藥之間的矛盾，需要有一個制度來調(diào)和。對于新藥的專利保護(hù)，各國經(jīng)過多年的探索，已經(jīng)形成了一個較為完善、科學(xué)的體系。由于開發(fā)周期長，加上審評過程所耗用的時間，使得上市后的專利保護(hù)期大大縮短，醫(yī)藥市場較為成熟發(fā)達(dá)的國家相繼制訂了專利期調(diào)整以及專利期補(bǔ)償制度，有力地保護(hù)了創(chuàng)新藥；加之仿制藥“獨(dú)占期”等制度安排則鼓勵了首仿藥的積極上市。藥品保護(hù)與反壟斷相互平衡。

我國對于新藥和仿制藥在不同的時期有不同的行政保護(hù)措施，中藥產(chǎn)品則制訂有《中藥品種保護(hù)條例》。新版的《藥品管理法》已于2019 年12 月1 日起正式實(shí)施，按照2020 年7 月1 日起施行的《藥品注冊管理辦法》，藥品的分類界定有了新的定義，我國也于2017 年加入了人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH），從而對藥品研發(fā)、注冊及監(jiān)管等方面的配套法規(guī)與措施有了新的要求。藥品市場的監(jiān)管與準(zhǔn)入需要不斷完善的政策，若能結(jié)合多年來的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及借鑒國外的部分經(jīng)驗(yàn)，對不同類型的創(chuàng)新予以適當(dāng)保護(hù)，同時又鼓勵仿制藥上市參與競爭，可促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展。本文介紹了國外的成熟經(jīng)驗(yàn)，回顧了我國的實(shí)踐與探索，提出了對不同類型的藥品創(chuàng)新活動應(yīng)給予適當(dāng)保護(hù)等建議，旨在為配套措施的不斷完善提供參考。

1 醫(yī)藥市場較成熟的國家的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

1984 年，美國國會通過了《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法案》（Hatch-Waxman Act），該法案的主要內(nèi)容包括：藥品專利保護(hù)期補(bǔ)償制度、藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度、簡略新藥申請（ANDA）、Bolar 例外等內(nèi)容，賦予了專利藥品在專利快到期前的預(yù)警和防控機(jī)制。該制度環(huán)環(huán)相扣，對激勵企業(yè)提高創(chuàng)新積極性發(fā)揮了巨大作用。其實(shí)施后藥企的研發(fā)投入成倍增加，美國新藥研發(fā)成果紛紛涌現(xiàn)，一躍成為醫(yī)藥強(qiáng)國。加拿大、韓國等國家也對藥品專利鏈接制度作了相應(yīng)的安排，雖各有特點(diǎn)，但都含有幾個基本內(nèi)容：試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)機(jī)制、專利期補(bǔ)償機(jī)制和侵權(quán)訴訟機(jī)制。歐盟、日本雖然沒有推行類似于美國的專利鏈接制度，但對藥品的數(shù)據(jù)保護(hù)也進(jìn)行了相應(yīng)的政策安排。印度仿制藥發(fā)達(dá)，對藥物專利的授權(quán)采取嚴(yán)苛態(tài)度，未實(shí)施藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度[1]。

隨著新藥研發(fā)周期的不斷延長，難度不斷加大，專利保護(hù)期往往從專利申請日開始計(jì)算，到上市時可能已過去了十多年，新藥上市后僅剩數(shù)年即面臨著“專利懸崖”的現(xiàn)象比比皆是。實(shí)際有效盈利的時間已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足20 年，有調(diào)查表明已普遍不足8 年。新藥從立項(xiàng)至成藥性評價(jià)、藥學(xué)研究、藥理毒理研究等臨床前工作，到提交申報(bào)，平均至少需要3～5年，而從申報(bào)臨床到獲批上市的時間周期則更長，平均耗時8 年以上，加起來超過12 年。例如：奧貝膽酸（obeticholic acid）由Intercept 公司研發(fā)，2016 年美國FDA 有條件加速批準(zhǔn)其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，但該藥更大的價(jià)值在于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并有望用于原發(fā)性膽汁性肝硬化，但此適應(yīng)證的申請，F(xiàn)DA 至今仍未批準(zhǔn)，而其專利到期日是2022 年11 月16 日，離保護(hù)期屆滿僅剩2年。近年我國研發(fā)了一些原創(chuàng)新藥，例如國家重大專項(xiàng)支持的治療濕疹的外用藥苯維莫德，我國早在2019 年5 月29 日批準(zhǔn)，F(xiàn)DA 目前尚未批準(zhǔn)，該藥專利到期日為2022 年1 月17 日，離保護(hù)期屆滿僅剩2 年不到的時間。

因此，國外通行的做法是給予一定的專利補(bǔ)償期或數(shù)據(jù)保護(hù)期，利用“行政保護(hù)”手段，推遲仿制藥上市競爭，以帶給創(chuàng)新藥更多的專利獨(dú)占銷售利潤。例如，美國禮來公司的氟西汀自得到專利期補(bǔ)償以后，其補(bǔ)償期的銷售達(dá)到專利期的4 倍以上。而在我國，過去10 年間上市的上百種新藥中，有高達(dá)80%的品種上市后無法收回研發(fā)成本。相關(guān)保護(hù)舉措的缺乏，致使許多藥企關(guān)注成本低、風(fēng)險(xiǎn)小的仿制藥，長期會影響新藥研發(fā)積極性[2]。

補(bǔ)償期限的計(jì)算大同小異，以美國為例：按臨床周期的一半加上審批時間，補(bǔ)償期最多不超過5 年，且自FDA 批準(zhǔn)時所剩余的專利期加上該補(bǔ)償期不得超過14 年[3]。目前，我國《專利法》已完成第4 次修訂并于2020 年10 月17 日在第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十二次會議上通過，決定將于2021 年6 月1 日起施行。第四十二條也規(guī)定：“國務(wù)院專利行政部門應(yīng)專利權(quán)人的請求給予專利權(quán)期限補(bǔ)償。補(bǔ)償期限不超過五年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專利權(quán)期限不超過十四年?！毖a(bǔ)償辦法已與世界接軌。

美國的藥品專利鏈接制度包含了以下幾部分內(nèi)容：橙皮書、仿制藥專利聲明、侵權(quán)糾紛等待期、首仿藥獨(dú)占期等，為藥品專利糾紛提供了早期解決機(jī)制。

2 我國的專利保護(hù)和行政保護(hù)制度沿革

2.1 藥品專利保護(hù)

我國的藥品專利保護(hù)曾走過艱難的旅程。1984年，我國第一部《專利法》明確規(guī)定，對“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授予專利權(quán)，此規(guī)定是經(jīng)過激烈的立法爭論后的選擇。反對者的主要出發(fā)點(diǎn)是認(rèn)為：從公共福利和公共衛(wèi)生來說，藥品涉及人民的身體健康，不宜為少數(shù)人壟斷。這一觀點(diǎn)在當(dāng)時看不無道理，在缺乏有效治療藥物的仿制時代，研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，絕大多數(shù)藥企確實(shí)無力推動創(chuàng)新藥的開發(fā)。這樣的安排有利于我國仿制藥的迅速發(fā)展，以滿足群眾用藥的基本需求。1992 年修訂的《專利法》首次對藥品給予專利保護(hù)，但也明確了根據(jù)公共利益的需要可以實(shí)施強(qiáng)制許可。以上規(guī)定，無疑是基于當(dāng)時我國經(jīng)濟(jì)和工業(yè)發(fā)展水平的綜合考量。

時過境遷，我國醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)已取得長足發(fā)展，群眾基本用藥需求已基本可以得到滿足。為了適應(yīng)國家實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略和加快知識產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國建設(shè)的需求，我國醫(yī)藥行業(yè)也逐漸由仿制走向創(chuàng)新，新藥研發(fā)能力有了大幅度提升，鼓勵創(chuàng)新、保護(hù)創(chuàng)新型成果，可以使科研人員、機(jī)構(gòu)和組織更有信心，致力于藥品研發(fā)工作。我國的專利鏈接制度也呼之欲出。2017 年10 月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，2019 年11 月又印發(fā)了《關(guān)于強(qiáng)化知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意見》，均明確提及探索建立藥品專利鏈接制度，2020 年1 月中美簽署中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議，第1.11 條、第1.12 條要求推進(jìn)藥品專利鏈接制度的建立，2020 年9 月《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》出臺，我國的專利鏈接制度邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

2.2 對中藥品種的保護(hù)

我國自1992 年起，國務(wù)院頒布了《中藥品種保護(hù)條例》，對中藥實(shí)行行政保護(hù)制度。企業(yè)可以向中藥保護(hù)品種辦公室申請，經(jīng)評審?fù)ㄟ^者獲得《中藥保護(hù)品種證書》，同一品種如果已通過，未申請或未通過的廠家則不能繼續(xù)生產(chǎn)。對不同產(chǎn)品又分為一級和二級保護(hù)，一級保護(hù)品種分別設(shè)30 年、20 年、10 年不等的獨(dú)占保護(hù)期；二級保護(hù)品種為7 年；在保護(hù)期滿前6 個月可根據(jù)申請?jiān)傺娱L7 年。該條例針對已上市中藥產(chǎn)品，并非新藥。中藥行政保護(hù)制度培育了中藥大品種，有力地促進(jìn)了中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

2.3 對國外藥品的行政保護(hù)

基于世界貿(mào)易組織（WTO）框架下的知識產(chǎn)權(quán)談判結(jié)果，《藥品行政保護(hù)條例》于1993 年1 月1日由國務(wù)院頒布施行。這是我國對國外企業(yè)所生產(chǎn)的、符合申報(bào)行政保護(hù)條件的藥品給予的一項(xiàng)特殊保護(hù)措施，自行政保護(hù)證書頒發(fā)之日起計(jì)算，保護(hù)期為七年零六個月。在保護(hù)期內(nèi)，原研外企在中國享有該產(chǎn)品的獨(dú)占權(quán)?；谥忻乐R產(chǎn)權(quán)談判，由于1993 年之前的國外專利已經(jīng)失去辦理進(jìn)入中國手續(xù)的條件，所以該條例僅為對1993 年以前我國《專利法》不予保護(hù)的一種補(bǔ)充措施。1993 年以后的國外藥品發(fā)明可以在我國獲得專利保護(hù)，因此，藥品行政保護(hù)是一種過渡性措施。

申請行政保護(hù)的藥品應(yīng)當(dāng)具備的條件概括來說為：1986 年1 月1 日至1993 年1 月1 日間原研企業(yè)在其所在國獲得的禁止他人制造、使用或者銷售的獨(dú)占權(quán)的，根據(jù)中國專利法的規(guī)定其獨(dú)占權(quán)不受保護(hù)的，并且在其提出行政保護(hù)申請日前尚未在中國銷售的藥品。由于行政保護(hù)的受理、公告和授權(quán)有一個過程，加上國外藥品進(jìn)入中國的注冊申請也需要按流程進(jìn)行行政審批，耗時將近2 年左右的時間窗口期則為國內(nèi)藥廠“搶仿”鋪就了賽道，這即是行業(yè)內(nèi)習(xí)慣稱謂的“搶仿藥”的由來。

1993 年至2015 年期間，正值我國改革開放，民營企業(yè)迅猛發(fā)展，我國藥品行政管理與審批部門受理和審批了大量已在國外上市但尚未進(jìn)口中國的藥品的注冊申請。這些產(chǎn)品徹底扭轉(zhuǎn)了我國臨床缺醫(yī)少藥的狀況。經(jīng)過治理，藥廠的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）水平也有了長足的進(jìn)步，使得中國藥企走上了快車道。但是，由于當(dāng)時時間緊、數(shù)據(jù)管理不甚規(guī)范、研究工作不夠充分等問題客觀存在，也使得仿制藥質(zhì)量參差不齊，與原研藥存在一定的差異，這為后來的數(shù)據(jù)核查、“722 事件”、“仿制藥一致性評價(jià)”埋下了伏筆。如今，1993年以前的《專利合作條約》（Patent Cooperation Treaty，PCT）專利早已過了保護(hù)時限，行政保護(hù)也就失去了意義，《藥品行政保護(hù)條例》也已于2020 年3 月27 日廢止。

2.4 “保護(hù)期”與“監(jiān)測期”

我國舊版的《藥品管理法》及《注冊管理辦法》對在我國境內(nèi)申報(bào)的1 ～ 5 類新藥有過“保護(hù)期”的設(shè)計(jì)。2007 年版的《注冊管理辦法》對新藥設(shè)有不超過5 年的“監(jiān)測期”。進(jìn)入監(jiān)測期的新藥，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）不再批準(zhǔn)其他企業(yè)的生產(chǎn)和進(jìn)口申請，已受理但尚未批準(zhǔn)臨床的退回?！氨O(jiān)測期”在法理上的設(shè)計(jì)是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考察處于監(jiān)測期內(nèi)新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并須逐年報(bào)告。監(jiān)測期滿后方可受理仿制或進(jìn)口申請。“監(jiān)測期”的規(guī)定，抑制了同一個品種的大量重復(fù)申報(bào)，在一定程度上對先申報(bào)者起到了行政保護(hù)作用，對防止惡性競爭、避免資源浪費(fèi)起到了積極的作用。

時隔13 年，新修訂《藥品注冊管理辦法》重新界定藥品注冊分類，最大的變化是將5 個類別的新藥劃歸為2 種：新藥和改良型新藥。而原來的3 類新藥，即境外上市、境內(nèi)未上市者，現(xiàn)劃歸為新3類仿制藥。這種首次在中國上市的藥品是否歸為“仿制藥”，業(yè)界頗有爭議，國際上許多國家是將其歸為新藥管理的，例如在美國，即使該產(chǎn)品在歐洲、日本等美國之外國家或地區(qū)已獲批準(zhǔn)，進(jìn)入FDA 仍須走IND 審評程序。按此劃分原則，即便是首仿藥，也沒有行政保護(hù)期或監(jiān)測期的設(shè)計(jì)。

3 對藥物創(chuàng)新保護(hù)的探討與建議

3.1 新藥與改良型新藥應(yīng)有適度專利補(bǔ)償或數(shù)據(jù)保護(hù)

對于批準(zhǔn)上市時其專利保護(hù)期已近屆滿的產(chǎn)品，我國已按國際通行的做法，給予新藥不超過5年的專利補(bǔ)償期。補(bǔ)償期加上市時的專利期不超過14 年。這里沒有明確指出是否包括改良型新藥，建議改良型新藥也參照執(zhí)行。

改良型新藥的定義為具有“臨床優(yōu)勢”，筆者認(rèn)為，“臨床優(yōu)勢”不應(yīng)僅限于治療指標(biāo)，對于依從性的改善、用量的降低、用途的擴(kuò)展、安全性的提高等，均應(yīng)可以接受。針對改良型新藥，可以享受專利保護(hù)，而對于無法形成專利的，可研討制訂規(guī)則，給予一定限度的數(shù)據(jù)保護(hù)期。

3.2 “首仿藥”的數(shù)據(jù)保護(hù)探討

我國對“首仿藥”并沒有明確的法律定義。在美國，首個向FDA 遞交ANDA 并成功挑戰(zhàn)專利的產(chǎn)品可獲得180 d 的市場“獨(dú)占期”，且在180 d 內(nèi)FDA 不再批準(zhǔn)相同的申請。因?yàn)槊绹乃幤妨魍ㄐ袠I(yè)發(fā)達(dá)，180 d 足以完成全面鋪貨，并迅速形成銷售渠道。因此，該法規(guī)對首仿藥的“獨(dú)占期”規(guī)定可以促使仿制藥企業(yè)在較短周期內(nèi)收回投入，為鼓勵專利到期后，盡快解決用藥可及性提供了支持[4]。

近期，《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》則對挑戰(zhàn)專利成功的首仿藥設(shè)計(jì)了1 年的“獨(dú)占期”。該期限雖然在時限上比美國久，但是，我國產(chǎn)品從批準(zhǔn)到上市，并順利走進(jìn)醫(yī)院，手續(xù)繁多，周期更長，1 年的時間顯然不夠拉開距離，對首仿挑戰(zhàn)者的鼓勵不足。

首仿藥作為首次在我國申請上市的產(chǎn)品，有可能存在種族敏感性等方面的差異，需要研究在中國人體內(nèi)的代謝、毒理、用法用量甚至用途方面的改變，在沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持下，申辦者有可能還會被要求進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究等工作，根據(jù)研究結(jié)果，對于用途的擴(kuò)大或變更者，現(xiàn)在已明確為改良型新藥，對于新規(guī)格帶來的用法用量上的與參比制劑不同的情形，因?yàn)榕c仿制藥的定義并不等同，在批準(zhǔn)生產(chǎn)時，也應(yīng)當(dāng)歸為“改良型新藥”管理。

這些研究工作需要花費(fèi)大量的時間和經(jīng)費(fèi)，占用臨床資源，在評價(jià)的技術(shù)要求上也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在國內(nèi)已有上市的4 類仿制藥。從法理角度說，首仿申辦者花了很大代價(jià)獲得的研究結(jié)果，在產(chǎn)品獲批后，其他仿制藥廠則可以按4 類仿制藥注冊申報(bào)，可豁免臨床直接引用這些數(shù)據(jù)信息，有悖于公平。故建議對該類型的首仿藥或改良型新藥予以合理的數(shù)據(jù)保護(hù)期，否則會大大挫傷首仿藥申辦者的開發(fā)積極性，從而影響用藥可及性。因此，首次在中國上市的藥品是否按仿制藥管理，還需要不斷探索。

3.3 數(shù)據(jù)保護(hù)的期限設(shè)計(jì)建議

2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾發(fā)文《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》，對創(chuàng)新藥，給予6 年數(shù)據(jù)保護(hù)期，其中屬于罕見病、兒童用藥者給予10 年數(shù)據(jù)保護(hù)期；改良型新藥的罕見病用藥、兒童專用藥，給予3 年數(shù)據(jù)保護(hù)期。2018 年4 月25 日，原CFDA 又公開征求《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》意見，其中第3 條指出，藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)是指國家藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法定程序，對申請人基于自行取得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得上市許可的下列藥品，給予一定數(shù)據(jù)保護(hù)期限的制度：1）創(chuàng)新藥；2）創(chuàng)新治療用生物制品；3）罕見病治療藥品；4）兒童專用藥；5）專利挑戰(zhàn)成功的藥品。然而，其中并未包括改良型新藥和首仿藥。

筆者建議，應(yīng)建立相關(guān)制度，對改良型新藥及首仿藥的臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)予以一定程度上的行政保護(hù)。結(jié)合我國多年的實(shí)踐和市場現(xiàn)狀，從產(chǎn)品批準(zhǔn)到產(chǎn)品上市，以及招標(biāo)周期等綜合因素考量，可以參考原先的“監(jiān)測期”和“中藥保護(hù)品種”的保護(hù)年限實(shí)踐，根據(jù)創(chuàng)新程度和投入情況按不同類型，建議分別設(shè)計(jì)為3 ～ 7 年。

4 利用數(shù)據(jù)保護(hù)工具促進(jìn)已上市國產(chǎn)藥質(zhì)量 提升

我國是仿制藥大國，歷史遺留有約17 萬個批準(zhǔn)文號。通過合理、有效、適度的數(shù)據(jù)保護(hù)制度安排，引導(dǎo)已獲批產(chǎn)品不斷改進(jìn)和優(yōu)化處方工藝，促進(jìn)質(zhì)量提升，可以更加科學(xué)地促進(jìn)公平競爭，維護(hù)良性的市場氛圍。

4.1 地標(biāo)升部標(biāo)產(chǎn)品

我國曾經(jīng)有大量的地方標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，后來統(tǒng)一升級為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的情形。這些由省級衛(wèi)生行政主管部門負(fù)責(zé)批準(zhǔn)的藥品文號，由于歷史原因，受當(dāng)時的評審理念和條件、研究技術(shù)水平等所限，其評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行的各項(xiàng)藥品注冊審評技術(shù)指南的要求存在一定的差距，導(dǎo)致有一些產(chǎn)品在安全性、有效性方面可能存在著一定的隱患。國家應(yīng)積極推進(jìn)“國產(chǎn)藥質(zhì)量提升工程”，同時注重藥物警戒，加大對這些藥物的上市后再評價(jià)工作。FDA 就很關(guān)注已上市藥品長期應(yīng)用中的不良反應(yīng)，不斷評估藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，遇到較大安全隱患時及時警告、限制，甚至禁止其上市。而對于這些藥品生產(chǎn)企業(yè)，如果出于質(zhì)量提升、安全性改善、生產(chǎn)成本及環(huán)保等方面的改進(jìn)等目的，則應(yīng)予以積極肯定，對于這些“微創(chuàng)新”，也應(yīng)有一定程度的保護(hù)與鼓勵措施。

4.2 國產(chǎn)特有品種

我國曾批準(zhǔn)過一些國內(nèi)特有制劑，如某些改劑型產(chǎn)品、中西藥復(fù)方、某些天然產(chǎn)物中提取的單體或有效部位制劑、中成藥制劑、中藥注射劑等，且相關(guān)產(chǎn)品往往存在獨(dú)家或很少家數(shù)上市的情況。近年來，由于技術(shù)審評要求的不斷提高，仿制難度增加，缺乏后來的競爭者，這些既有產(chǎn)品一直保持著價(jià)格上的優(yōu)勢。如果繼續(xù)嚴(yán)格地限制仿制藥申請，則有可能客觀上讓已上市產(chǎn)品長期獨(dú)享市場，客觀上形成一種行政保護(hù)。因此，如果能在不降低技術(shù)評價(jià)要求的前提下，積極鼓勵和引導(dǎo)企業(yè)主動進(jìn)行質(zhì)量提升和仿制藥申請，則可以使競爭更加完全、公平與正向，讓患者更加獲益。

4.3 無參比制劑的仿制藥

由于某些商業(yè)原因，國外已無法購得“參比制劑”，但國產(chǎn)已有上市者，因?yàn)闆]有仿制申報(bào)渠道，使得早年已批準(zhǔn)的國產(chǎn)藥，藥企數(shù)量很少甚至獨(dú)家的情形也不少見，雖然國家剛公布了《無參比制劑的仿制藥目錄》，但該目錄中的藥品僅僅是冰山一角。例如某注射液，國產(chǎn)目前仍僅有1 家獲批準(zhǔn)，而國外原研已退市，無法得到參比制劑，企業(yè)無法進(jìn)行一致性評價(jià)，仿制藥也無申報(bào)窗口。美國FDA 對非處方藥（OTC）無須指定參比制劑，例如米諾地爾凝膠，F(xiàn)DA 并不指定參比，企業(yè)可以按照指引直接備案生產(chǎn)。對于這類無參比制劑的產(chǎn)品，建議定期推出《鼓勵仿制藥品目錄》，以促進(jìn)更加充分、公平的競爭，減少壟斷。對于無參比制劑的仿制藥申報(bào)，如果有需要補(bǔ)充臨床及臨床前研究的情形，仿制藥申辦者所提交的研究數(shù)據(jù)亦應(yīng)受到一定程度的保護(hù)。

4.4 中藥保護(hù)品種

按照《中藥保護(hù)條例》，對中藥的保護(hù)也是行政保護(hù)的一種形式，目前雖然已有不少二級保護(hù)品種過期，但仍有數(shù)百種處于“被保護(hù)”狀態(tài)，2018年《中藥保護(hù)條例》重新修訂后，規(guī)定對緊缺的中藥保護(hù)品種可以仿制，但仿制企業(yè)須付給受保護(hù)者使用費(fèi)，加大了仿制難度。中藥保護(hù)培養(yǎng)了許多獨(dú)家品種、中藥大品種，保護(hù)了企業(yè)利益，促進(jìn)了中醫(yī)藥的市場份額占比，有一定的積極作用。但隨著醫(yī)保資金壓力加大，鼓勵競爭則顯得更加迫切。

對于處方存在爭議的中藥是否有必要繼續(xù)保護(hù)值得思考。例如含有超過ICH 規(guī)定限度的砷、汞等元素雜質(zhì)，含有潛在致癌毒性的馬兜鈴酸、烏頭堿等基因毒性雜質(zhì)或其他有毒雜質(zhì)，有可能存在一定的安全隱患，有人認(rèn)為中藥按傳統(tǒng)方法，“炮制”可以減毒；也有人認(rèn)為其毒性作用的影響程度與范圍、毒性代謝動力學(xué)的過程、長期大面積應(yīng)用后的毒性表現(xiàn)與后果等方面的科學(xué)數(shù)據(jù)仍很缺乏，需要引起重視。

2018 年某公司的纈沙坦原料中因檢出含有極微量的基因毒性雜質(zhì)N，N-二甲基亞硝胺（NDMA），其相關(guān)制劑被責(zé)令從歐州、美國和中國市場召回。2020 年4 月1 日，F(xiàn)DA 也因多個品牌的雷尼替丁中檢出含有低濃度的NDMA，要求召回所有正在銷售的有問題的雷尼替丁。有毒雜質(zhì)的管理在國際上受到高度重視。ICH 對于藥品的元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等均有十分明確的規(guī)定，這是各成員國公認(rèn)的限度指標(biāo)。我國化學(xué)藥品已基本參照這一要求評價(jià)，新申報(bào)的中藥新藥的評審也會按這個限度要求。筆者認(rèn)為，我國既已加入ICH，已批準(zhǔn)上市的中成藥要想走出國門，毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等是一個必須跨越的門檻，擬保護(hù)產(chǎn)品應(yīng)積極尋找替代成分，控制限度，爭取達(dá)到ICH 的相關(guān)要求，從而讓民族瑰寶造福人類。

5 結(jié)語與展望

藥品事關(guān)群眾生命健康，既要保護(hù)創(chuàng)新，不斷開發(fā)出有臨床價(jià)值的新藥去挽救生命，呵護(hù)健康，又要鼓勵仿制藥上市并通過競爭來打破壟斷，解決可及性。數(shù)據(jù)保護(hù)與專利補(bǔ)償?shù)刃袠I(yè)政策的制訂，要考慮公共健康權(quán)與私有知識產(chǎn)權(quán)之間的平衡，也是發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家之間的博弈，更是一門決定行業(yè)可否良性發(fā)展的監(jiān)管藝術(shù)。

我國的醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已逐漸從仿制為主，跨越仿創(chuàng)結(jié)合，逐漸步入創(chuàng)新引領(lǐng)的階段。行業(yè)政策也應(yīng)相應(yīng)地與時俱進(jìn)，從不保護(hù)新藥的時代，轉(zhuǎn)入鼓勵創(chuàng)新的時代。相信通過數(shù)據(jù)保護(hù)制度與專利補(bǔ)償機(jī)制的制度設(shè)計(jì)，以及專利鏈接制度等的不斷建設(shè)和完善，可以大大激發(fā)我國研發(fā)人員和機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新熱情，提供符合我國國情的首仿藥與專利即將到期藥物的早期知識產(chǎn)權(quán)糾紛解決機(jī)制，同時引導(dǎo)已上市國產(chǎn)藥物的質(zhì)量不斷提升，為患者提供更加質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的藥品。