尤本明，王忠壯 （海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

2020 年初，新型冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染的肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）在湖北武漢爆發(fā)，所致疫情的控制和患者的救治已經(jīng)持續(xù)了兩個(gè)多月，從疫情爆發(fā)之初的混亂，到各地醫(yī)療隊(duì)援漢搶救重癥患者，方艙建設(shè)后對輕癥患者的有效隔離，救治工作逐漸有序進(jìn)行，而后期病理解剖的加入，更是給臨床救治以巨大助力。目前，救治輕癥患者的方艙醫(yī)院陸續(xù)被休艙，抗疫重心轉(zhuǎn)向重癥及危重癥患者?；趪裔t(yī)保政策及筆者的中藥學(xué)專業(yè)實(shí)踐，探討活血化瘀類和蟲草菌發(fā)酵制劑兩類中藥在COVID-19 患者救治及康復(fù)中的作用，以期為國內(nèi)外同類患者的救治提供支持。

1 患者的典型臨床癥狀與病理改變

1.1 臨床表現(xiàn)

以發(fā)熱、干咳、乏力為主，少數(shù)患者有咽痛、腹瀉。病毒攻擊、細(xì)胞因子風(fēng)暴和缺氧導(dǎo)致重癥患者出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，部分患者病情急劇惡化，快速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的代謝性酸中毒、膿毒癥休克和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等而死亡。

1.2 肺及腎的病理改變

隨著病理分析渠道的逐步拓展，華中科技大學(xué)劉良等人實(shí)施遺體解剖、臨床穿刺組織活檢，還有深圳市第三人民醫(yī)院、無錫市人民醫(yī)院的活檢肺移植手術(shù)的危重癥新冠肺炎患者的全肺，都揭示出肺及肺外的病變，以下簡單列出與此文后續(xù)討論相關(guān)的肺部和腎臟的病理改變。

1.2.1 肺臟

呈不同程度實(shí)變。少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物（部分出現(xiàn)機(jī)化）及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分細(xì)胞脫落。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成。

1.2.2 腎臟

腎小球球嚢腔內(nèi)見蛋白性滲出物，腎小管上皮變性、脫落，可見透明管型。間質(zhì)充血，可見微血栓和灶性纖維化。

1.3 細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）經(jīng)刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適宜水平的細(xì)胞因子可抑制病毒復(fù)制和傳播，但過高水平的細(xì)胞因子會加劇細(xì)胞、組織和器官的損傷。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相對于輕癥患者，重癥監(jiān)護(hù)COVID-19 患者血漿中存在更高水平的炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6、IL-17 及TNF-α；COVID-19 患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞比例下降，CD4+及CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，但活化細(xì)胞比例明顯上升，這些免疫細(xì)胞也可能參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)。SARS-CoV-2 感染人體后，迅速激活炎癥性T 細(xì)胞和炎癥性單核巨噬細(xì)胞，通過粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6 等炎性細(xì)胞因子，形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部免疫損傷，并累及免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、心臟、肝臟、腎臟、小腸等。

2 治療

西醫(yī)立足抗病毒和針對肺炎臨床癥狀進(jìn)行對癥或支持治療，中醫(yī)基于辨證抗瘟疫，各有特色。

2.1 西醫(yī)治療

通常采取抗病毒治療[使用α 干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹（上海使用羥氯喹）、阿比多爾等]、對癥治療、新康復(fù)者血清治療、免疫治療（利用免疫抑制劑托珠單抗針對IL-6升高者，還可使用糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍）和其他治療措施（血必凈和腸道微生態(tài)制劑），如呼吸支持、循環(huán)支持、腎功能衰竭和腎功能替代治療、血液凈化治療（針對細(xì)胞因子風(fēng)暴）等。

2.2 中醫(yī)治療

采用辛溫解表之法溫散、透寒邪，通過芳香避穢化濁治療濕邪，同時(shí)調(diào)理脾胃來針對寒濕疫。根據(jù)患者的體質(zhì)、病情、當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c(diǎn)等，辨證施治。

對醫(yī)學(xué)觀察期臨床表現(xiàn)為“乏力伴胃腸不適”者，給予藿香正氣制劑；“乏力伴發(fā)熱”者服用金花清感顆粒、連花清瘟制劑、疏風(fēng)解毒制劑、防風(fēng)通圣丸。

臨床治療期各型都可使用清肺排毒湯。輕型分為寒濕郁肺證、濕熱蘊(yùn)肺證，各推薦一個(gè)處方；普通型分為濕毒郁肺證、寒濕阻肺證，也各推薦一個(gè)處方；重型分為疫毒閉肺證、氣營兩燔證，亦各推薦一個(gè)處方，還推薦了中藥注射液喜炎平、血必凈、熱毒寧、痰熱清、醒腦靜，可聯(lián)合湯劑使用；危重型，內(nèi)閉外脫證推薦人參、黑順片、山茱萸煎液送服蘇合香丸或安宮牛黃丸，并推薦了中藥注射液血必凈、熱毒寧、痰熱清、醒腦靜、參附、參麥、生脈等，可與湯劑聯(lián)用。

恢復(fù)期分為肺脾氣虛證和氣陰兩虛癥，各推薦一個(gè)處方。

本次抗疫戰(zhàn)爭中，中醫(yī)藥參與救治取得了很好的效果，得到黨中央、中紀(jì)委、國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局的肯定，并多次發(fā)文推廣。專業(yè)方面，自2020 年1 月22 日《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案（試行第二版）》開始提倡中醫(yī)辨證施治；1 月29 日，鐘南山院士呼吁：“中醫(yī)一開始就要介入，別到最后不行了才找中醫(yī)”；2 月11 日，中紀(jì)委官網(wǎng)罕見跨界發(fā)聲，力挺中醫(yī)。清肺排毒湯、透解祛瘟顆粒、藿香正氣制劑、連花清瘟制劑、血必凈注射液等一批中藥成為明星藥品，中醫(yī)藥在輕癥患者中抑制病情惡化，促進(jìn)核酸轉(zhuǎn)陰；在重癥、危重癥患者中抑制病情加重、挽救生命、減少死亡、促使病情向輕癥轉(zhuǎn)歸，對不同程度患者都取得不俗療效。

3 用藥思考

COVID-19 患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、生化指標(biāo)變化及病理改變都表明，人體免疫系統(tǒng)與病毒作戰(zhàn)后的炎性滲出對呼吸膜及氣道的阻礙是呼吸抑制的主要原因；而免疫反應(yīng)過度帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴則是對肺、腎、心臟、血管、肝等產(chǎn)生損害使得病情突然加重，以致多臟器衰竭的主要原因。因此，及時(shí)清除炎性滲出；干預(yù)免疫過激反應(yīng)，成為臨床治療的關(guān)注重點(diǎn)。如何利用中藥達(dá)成上述兩點(diǎn)就成為筆者關(guān)注之處，故推薦在COVID-19 患者的早期救治、整個(gè)救治過程及康復(fù)中，使用活血化瘀類和蟲草菌發(fā)酵制劑兩類中藥。

3.1 活血化瘀藥物的應(yīng)用

正常情況下，氧氣從肺泡向血液彌散，依次經(jīng)過肺泡內(nèi)表面的液膜、肺泡上皮細(xì)胞（單層）膜、肺泡與肺毛細(xì)血管之間的間質(zhì)、毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞膜等4 層膜（呼吸膜）。從前述病理改變中可以看出，支氣管被黏液和出血滲出物覆蓋；肺泡內(nèi)、肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)、肺泡間隔、毛細(xì)血管內(nèi)都有炎性滲出，細(xì)胞壞死、脫落，出血，炎性細(xì)胞間質(zhì)浸潤，肺間質(zhì)纖維化，說明氣道不通暢，呼吸膜換氣也深受影響。利用活血化瘀藥物早期干預(yù)，應(yīng)盡早、盡快將炎性滲出物清除，保持呼吸膜及氣道暢通，避免出現(xiàn)這些晚期病理后果，顯得非常重要。

在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中，不論西醫(yī)，還是中醫(yī)治療COVID-19 患者的方案里都提到血必凈注射液，尤其是中醫(yī)在重癥、危重癥（內(nèi)閉外脫證）中都提及使用該藥品。它由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸五味活血化瘀類中藥組方，清熱涼血，化瘀解毒。用于溫?zé)犷惣膊?，癥見發(fā)熱、喘促、心悸、煩躁等瘀毒互結(jié)證：適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征；也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損。它在COVID-19 患者的治療中，實(shí)際上主要發(fā)揮化瘀解毒作用，通過活血化瘀，打掃人體免疫系統(tǒng)與病毒作戰(zhàn)的戰(zhàn)場：通過清理被免疫細(xì)胞吞噬和分解的病毒殘?jiān)?、抗原抗體復(fù)合物、炎性滲出物，既可避免過激的全身炎癥反應(yīng)，又可保持呼吸膜氣體交換的暢通，病情不至于發(fā)展到細(xì)胞因子風(fēng)暴和呼吸抑制階段而出現(xiàn)溺水樣被活活憋死的慘劇，這也是經(jīng)中醫(yī)治療后，可以保持病情穩(wěn)定，較少向重癥及危重癥發(fā)展，避免癥狀急劇惡化的主要原因之一。

因此，在COVID-19 患者的治療中，活血化瘀中藥的使用非常有意義，安全性較高的三七制劑、三七總皂苷制劑血栓通和血塞通、丹參制劑、西紅花等中藥在患者的救治和后期的康復(fù)中都有應(yīng)用價(jià)值。

3.2 冬蟲夏草及蟲草菌發(fā)酵制劑的應(yīng)用

3.2.1 冬蟲夏草

冬蟲夏草為線蟲草科冬蟲夏草菌Ophiocordyceps sinensis (Berk.) G.H.Sung，J.M.Sung，Hywel-Jones& Spatafora 侵染蝙蝠蛾科Hepialidae 幼蟲而形成的幼蟲尸體與真菌子座的復(fù)合體。2015 年版《中國藥典》對其記載[2]：甘，平。歸肺、腎經(jīng)。補(bǔ)腎益肺，止血化痰。用于腎虛精虧，陽痿遺精，腰膝酸痛，久咳虛喘，勞嗽咯血。其臨床應(yīng)用集中于中醫(yī)所說的肺腎疾病，筆者推薦在COVID-19 患者的治療和恢復(fù)期復(fù)健中使用，青海省及省內(nèi)玉樹州雜多和囊謙縣、果洛甘德、黃南州等地都為武漢疫情捐贈了冬蟲夏草，但因?yàn)槠鋬r(jià)格較高而小眾，利潤空間大而造假手段多樣，現(xiàn)在有經(jīng)濟(jì)性更好的蟲草菌發(fā)酵制劑可以替代，故在此不予深入討論。

很多人服用冬蟲夏草是為了提高免疫力，但是很少有人了解，冬蟲夏草還能抑制免疫力！芬戈莫德系1994 年日本學(xué)者自冬蟲夏草中提取，并經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后制成的免疫抑制劑，作用于淋巴細(xì)胞。用于器官移植、自身免疫疾病，不會引起廣泛的免疫抑制。已被FDA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者，減少復(fù)發(fā)，延遲殘疾進(jìn)展，還被用于心臟衰竭和心律失常[3]。目前，器官移植后，臨床上將冬蟲夏草與免疫抑制劑同用，可協(xié)同抗排異。

3.2.2 蟲草菌發(fā)酵制劑

這個(gè)稱呼來源于2017 年國家醫(yī)保藥品目錄中成藥部分第360 號，包括百令片（膠囊）等6 種。2019 年國家醫(yī)保目錄：ZA09FA 補(bǔ)氣養(yǎng)血?jiǎng)?96 百令片（膠囊），397 金水寶片（膠囊）▲（標(biāo)有“▲”的藥品僅限參保人員門診使用和定點(diǎn)藥店購藥時(shí)醫(yī)?；鸱接柚Ц叮?。在這兩版醫(yī)保目錄中，都屬于醫(yī)保乙類，醫(yī)保適應(yīng)證限器官移植抗排異、腎功能衰竭及肺纖維化。

百令片（膠囊）的原料藥是冬蟲夏草的真菌（冬蟲夏草蟲體斷面白色的菌絲部分）經(jīng)低溫長時(shí)間液體深層發(fā)酵所得菌絲體的干燥品。中國科學(xué)院微生物研究所的學(xué)者于2004 年揭示，冬蟲夏草真菌與百令制劑的菌種中國被毛孢Cs-C-Q80 的基因序列差別約為2%，是同一菌種[4]。2010 年10 月1 日實(shí)施的2010 年版《中國藥典》做了更正，百令制劑的原料改名為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉（Cs-C-Q80，中華被毛孢）。同年10 月12 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（修訂）頒布件》（批件號ZGB2010-4），將百令片（膠囊）的原料發(fā)酵蟲草菌粉更名為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉。這就將百令片（膠囊）與其他蟲草菌發(fā)酵制劑的原料在藥典和國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上做出了明確區(qū)分，金水寶制劑的原料是發(fā)酵蟲草菌粉（蝙蝠蛾擬青霉Cs-4）。

由于百令片（膠囊）原料是單一真菌成份，質(zhì)量可控，沒有冬蟲夏草的細(xì)菌、霉菌、蟲卵等病原體及重金屬超標(biāo)之虞，藥品分類管理屬于乙類OTC藥品，也沒有造假的隱憂，安全、有效、經(jīng)濟(jì)，臨床主要用于呼吸科[5-8]的慢阻肺、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺結(jié)核、肺氣腫、矽肺；腎內(nèi)科[9-12]的腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜腎炎、IGA 腎病、糖尿病腎病、慢性腎功能不全、腎衰竭、高血壓腎損害、腎移植所致的腎功能損壞、腎病綜合征等；器官移植科[13-14]將其與免疫抑制劑配伍，用于器官移植抗排異反應(yīng)，日劑量6～12 g，平均8 g。

百令片（膠囊）的3 個(gè)醫(yī)保適應(yīng)證限定為：肺纖維化、腎衰竭和器官移植抗排異。這恰好覆蓋了免疫反應(yīng)過度帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴及其對肺和腎的損害，非常適合所有COVID-19 患者。盡早服用該藥，能夠通過調(diào)節(jié)人體免疫力，避免或減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的病情急劇惡化，且能抗肺纖維化、抗腎衰竭，加速患者的康復(fù)。

百令片（膠囊）等6 種蟲草菌發(fā)酵制劑在菌種、原料藥菌粉的生產(chǎn)、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型選擇、臨床應(yīng)用的適應(yīng)證等方面還是有很大區(qū)別的，目前得到臨床認(rèn)可的主要是百令片（膠囊）及金水寶制劑。

4 結(jié)論

綜上，肺泡內(nèi)炎性滲出液及透明膜形成，肺泡細(xì)胞和肺內(nèi)氣管及毛細(xì)血管上皮細(xì)胞損傷，肺纖維化都影響呼吸膜氣體交換，導(dǎo)致呼吸抑制；細(xì)胞因子所致炎癥風(fēng)暴是病情急劇惡化及致死的主要原因，心臟、血管、肝臟、腎損害是多臟器衰竭的原因，中藥活血化瘀類藥物在保證呼吸膜和氣道暢通方面能夠發(fā)揮作用；而以百令片（膠囊）為代表的蟲草菌發(fā)酵制劑，其醫(yī)保限定的3 個(gè)適應(yīng)證：肺纖維化、腎功能衰竭、器官移植抗排異正好能覆蓋COVID-19的主要病理改變，希望臨床救治中給予重視，盡早使用這兩類藥物，既可避免病情突然急劇惡化，也有助于患者病情的早日轉(zhuǎn)歸。在這次疫情防治中，中醫(yī)藥的作用更加深入人心，必將促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的良性發(fā)展，更好地造福百姓。